Тайверб таблетки покрытые пленочной оболочкой по 250 мг флакон 70 шт

Действующее вещество: лапатиниба;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит лапатиниба 250 мг в форме лапатиниба дитосилату моногидрата;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гипромеллоза, титана диоксид (E171), макрогол 400, полисорбат 80, железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: покрытые пленочной оболочкой овальные двояковыпуклые желтые таблетки, плоские с одной стороны и с маркировкой GS XJG с другой стороны.

Инсектициды и репелленты средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Лапатиниба. Код АТX L01X Е07.

Фармакодинамика

Лапатиниба - новый препарат из группы ингибиторов тирозинкиназы со специфическим механизмом действия. Это сильный, селективный обратный ингибитор внеклеточного домена рецепторов эпидермального фактора роста человека обоих типов: типа 1 (EGFR или ErbB1) и типа 2 (HER2 или ErbB2) с медленным отделением от этих рецепторов (период наполовинаразьеденен больше или составляет 300 мин). Лапатиниба тормозит рост опухолевых клеток, управляемых ErbB in vitro, и в разных моделях на животных.

Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергались воздействию трастузумаба. In vitro лапатиниба сохранял значительную активность на линиях опухолевых клеток молочной железы в средах, содержащих трастузумаб. Лапатиниба сохранил значительную активность против клеток линии HER2-амплифицированного рака молочной железы, выделенных для длительного роста в среде, содержащей трастузумаб, in vitro и продемонстрировал совокупный эффект в комбинации с трастузумабом в этих клеточных линиях.

Гормонорецепторчутливи клетки рака молочной железы (эстроген- или прогестерон- рецептор чувствительный) с коэкспрессией ErbB2 имеют тенденцию становиться резистентными к стандартной эндокринной терапии. В гормоно чувствительных клетках рака молочной железы с первично низкой экспрессией ErbB2 или ErbB1 усиливается влияние этих рецепторов, тогда как опухоль становится резистентной к эндокринной терапии.

ErbB2 или ErbB1 ингибиторы тирозинкиназы могут улучшать клиническую эффективность при одновременном применении с эндокринной терапией.

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального применения лапатиниба всасывается полностью и вариабельно. Концентрации в сыворотке появляются после медианного латентного периода 0,25 часов (диапазон от 0 до 1,5 часа). Максимальная концентрация в плазме (Cmax) лапатиниба достигается через 4 ч после применения. Ежедневный прием дозы 1250 мг дает геометрические значения Cmax в равновесном состоянии (коэффициент вариабельности) составляют 2,43 (76%) мкг/мл, а значение AUC - 36,2 (79%) мкг · ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба возрастает при приеме вместе с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза, максимальная концентрация примерно в 2,5 и 3 раза при применении с пищей с низким содержанием жиров (5% жира [500 калорий]) или с высоким содержанием жира (50% жира [1000 калорий]) соответственно, по сравнению с применением натощак.

Распределение. Лапатиниба имеет высокую степень связывания (более 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниба является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein - белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Также лапатиниба сдерживал эффект этих переносчиков. Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно.

Метаболизм. Лапатиниба подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени - с помощью 2С19 и CYP2С8, с образованием различных окисленных метаболитов, количество одного из которых не превышает 14% дозы выводится с фекалиями, или 10% концентрации лапатиниба в плазме крови.

Лапатиниба в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2С8, in vitro. Лапатиниба незначительно ингибирует такие микросомальные ферменты печени CYP1A2, CYP2С9, 2С19 и CYP2D6.

Вывод. Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Выводится через кишечник (в среднем 27% в неизмененном виде), менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Специальные группы пациентов.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n = 8) и тяжелых (n = 4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой у 8 здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56% и 85% у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниба для лечения больных с нарушением функции печени следует с осторожностью в связи с повышенной экспозицией препарата. Для лечения больных с уже существующей печеночной недостаточностью следует уменьшать дозу препарата. Больным, у которых печеночная недостаточность развилась во время лечения Тайверб ™, применение препарата следует прекратить и не возобновлять затем (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика лапатиниба у больных с почечной недостаточностью или при проведении гемодиализа не изучалась. Однако маловероятно, что почечная недостаточность влияет на фармакокинетику лапатиниба, исходя из того, что менее 2% принятой дозы (в неизмененном виде лапатиниба и его метаболитов) выводится почками.

Лечение взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2):

• В составе комбинированной терапии с капецитабином для пациенток с распространенным или метастатическим раком, который прогрессирует на предыдущей терапии трастузумабом в комбинации с антрациклинами и таксанов в связи с метастатической болезнью;
• в составе комбинированной терапии с трастузумабом у пациенток с метастатическим, гормон-отрицательным раком, прогрессирует после трастузумаб-содержащей химиотерапии;
• в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузе с метастатическим, гормон-положительным раком, которым не назначена химиотерапия; пациентки в регистрационном исследовании не были предварительно леченные трастузумабом или ингибиторами ароматазы; нет данных относительно эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы в указанной группы пациенток.

Гиперчувствительность к компонентам препарата. В случае применения капецитабина в комбинации с препаратом следует учитывать противопоказания капецитабина.

Лапатиниба метаболизируется с помощью CYP3A (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому ингибиторы или индукторы этих ферментов могут влиять на фармакокинетику лапатиниба.

При совместном применении с сильным CYP3A4 ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг в сутки) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения Тайверб ™ с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При совместном применении Тайверб ™ с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного и возможными побочными реакциями.

При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72%. Следует избегать совместного применения Тайверб ™ с известными индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепином, фенитоином или травой зверобоя).

Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут менять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразолом) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста от 40 до 60 лет.

Лапатиниба ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение Тайверба с препаратом для перорального применения мидазоламом примерно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем введения существенного клинического увеличение AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или хинидин (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Лапатиниба ингибирует in vitro CYP2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP2С8, в частности с репаглинидом (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение препарата Тайверб ™ с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибирования лапатиниба CYP2С8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Тайверб ™ в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью.

Совместное применение препарата Тайверб ™ с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или Cmax любой из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота доцетаксел-индуцированной нейтропении.

Совместное применение препарата Тайверб ™ иринотекана (при применении в качестве составной части режима FOLFIRI)примерно на 40% увеличивает AUC SN-38 активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен, но, предполагается, что он связан с ингибированием одного или нескольких транспортных белков под влиянием лапатиниба. Тайверб ™ в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно контролировать побочные реакции и взвесить необходимость уменьшения дозы иринотекана.

Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы и индукторы этих белков могут менять экспозицию и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниба ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение препарата Тайверб ™ с пероральным дигоксином примерно на 80% увеличивает АUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб ™ с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для транспортных белков Pgp.

Лапатиниба ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось, но нельзя исключить, что лапатиниба может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастатина) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов или метаболитов капецитабина.

Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при совместном применении с пищей, в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи, биодоступность лапатиниба примерно в 2-3 раза выше, если препарат принимается через 1 час после приема пищи по сравнению с таковой при приеме препарата с 1 часа до первого приема пищи в день (см. Разделы «Способ применения и дозы »и« Фармакокинетика »).

Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения во время лечения Тайверб ™.

Данные указывают на то, комбинация Тайверб ™ с химиотерапией менее эффективна, чем комбинация трастузумаба с химиотерапией. Тайверб не предназначен для адъювантной лечения.

Кардиотоксичность.

При применении Тайверб ™ сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. Раздел «Побочные реакции»). Применять Тайверб ™ для лечения больных, у которых существуют нарушения функции левого желудочка, следует с осторожностью (включая одновременное применение с потенциально гепатотоксическими лекарственными средствами). Перед началом лечения Тайверб ™ следует определить уровень фракции выброса левого желудочка у всех больных для того, чтобы его начальный уровень у каждого больного был в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса следует продолжать во время лечения Тайверб ™ для того, чтобы избежать его уменьшения ниже допустимых норм (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях уменьшение фракции выброса левого желудочка может быть тяжелым и вызвать сердечную недостаточность. Были сообщения о летальных случаях, хотя их причина остается невыясненной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, наблюдались в примерно 1% пациентов, получавших лапатиниба. Симптоматические уменьшение фракции выброса левого желудочка наблюдались в примерно 0,3% пациентов, получавших лапатиниба. Однако, в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом больным с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, была выше (7%), чем при монотерапии лапатиниба (2%). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичными тем, которые наблюдались ранее при применении лапатиниба.

Зависящее от концентрации удлинение интервала QTc было продемонстрировано в специализированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями.

Таким образом, применять Тайверб ™ пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия, врожденное удлинение интервала QT или совместное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT) вызывают увеличение экспозиции лапатиниба, например, мощных ингибиторов CYP3A4, следует с осторожностью. Гипокалиемии, гипокальциемии или гипомагниемии следует скорректировать перед лечением Тайверб ™. До начала лечения и через 1-2 недели после начала лечения Тайверб ™ нужно провести электрокардиографию с измерением интервала QT. По клиническим показаниям, например, после начала совместного применения препаратов, которые могут повлиять на интервал QT или взаимодействовать с лапатиниба, следует выполнить ЭКГ.

Интерстициальные заболевания легких и пневмониты.

Применение препарата Тайверб ™ ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. Раздел «Побочные реакции»). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов легочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка) (см. Раздел «Способ применения и дозы») и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы 3 степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака). Легочная токсичность может достигать тяжкого уровня и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными.

Гепатотоксичность.

По данным клинических исследований (<1% пациентов) и послерегистрационного применения наблюдались явления гепатотоксичности (АЛТ или АСТ в три раза выше верхней границы нормальных показателей или общий билирубин - в полтора раза выше верхней границы нормы). Явления гепатотоксичности могут быть тяжелыми, сообщалось о летальных случаях, но связь их с приемом Тайверб ™ точно не установлен. Возникать гепатотоксичность может от нескольких дней после начала лечения до нескольких месяцев. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, ежемесячно во время лечения и соответственно клинического состояния. Если изменения функции печени являются тяжелыми, лечение Тайверб ™ следует прекратить и не возобновлять (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которые являются носителями HLA аллели DQA1 * 02:01 и DRB1 * 07:01, имеют повышенный риск лапатинибасоцииованной гепатотоксичности. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии препаратом Тайверб ™ (1194 пациента) общий риск тяжелого печеночного поражения (АЛТ в 5 раз выше нормы, 3 степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) был 2,8% через 1 год лечения. Общая частота у носителей аллелей DQA1 * 02: 01 и DRB1 * 07: 01 составляла 10,3%, а у пациентов, не имевших этих аллелей - 0,5%. Носительство HLA-аллелей является общим явлением (15-25%) среди европейцев, азиатов, афроамериканцев и латиноамериканцев, но ниже (1%) у японцев.

С осторожностью следует применять препарат для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

В случае применения Тайверб ™ для лечения больных с уже существующей тяжелой печеночной недостаточностью следует уменьшать дозу препарата. При развитии явлений гепатотоксичности при лечении Тайверб ™ применение препарата следует прекратить и не возобновлять (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Тайверб ™ с осторожностью применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея.

При применении Тайверб ™ сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. Раздел «Побочные реакции»). Диарея может быть потенциально жизненно опасной, если сопровождается обезвоживанием, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано во время лечения Тайверб ™, почти у половины больных с диареей она возникает впервые в течение 6 дней. Это обычно длится 4-5 дней. Диарея ассоциированная с приемом препарата Тайверб ™ обычно невысокой степени тяжести. Тяжелая диарея 3 и 4 степени по классификации побочных реакций Национального института рака возникала в <10% и <1% пациентов соответственно. В начале лечения характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спазмирующая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда) нужно выявить, чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно докладывать о любых изменениях в характере стула кишечнике. В потенциально тяжелых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Важное значение имеет быстрое лечение диареи с использованием противодиарейных препаратов. При тяжелом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкости, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея продолжается более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения 3 и 4 степени), прекращение или отмена применения препарата (см. Раздел « способ применения и дозы »).

Кожные реакции.

Имеются сообщения о кожные реакции при применении лапатиниба. В случае подозрения на мультиформную эритема или реакции, которые являются угрожающими для жизни, такие как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующее кожная сыпь часто с пузырьками или нарушениями слизистой оболочки) лечение лапатиниба следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы »).

Одновременное применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4.

Одновременное применение Тайверб ™ с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба соответственно (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения Тайверб ™ следует избегать применения грейпфрутового сока (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения Тайверб ™ с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP3A4 и/или CYP2С8 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины детородного возраста

Женщин детородного возраста следует предупредить о необходимости использовать соответствующие меры контрацепции и избегать беременности во время лечения Тайверб ™.

Беременность

Данные о применении препарата Тайверб ™ у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для людей неизвестен.

Во время беременности препарат Тайверб ™ следует принимать только по необходимости.

Кормление грудью

Безопасность применения препарата Тайверб ™ во время кормления грудью не установлена. Неизвестно, выводится препарат Тайверб ™ в грудное молоко. У крыс наблюдалась задержка роста крысят, когда они подвергались воздействию лапатиниба через грудное молоко. Женщины, которые получают Тайверб, должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные по применению препарата Тайверб ™ у женщин детородного возраста отсутствуют.

Клинических исследований по изучению такого влияния не проводилось. Фармакологические свойства препарата позволяют предположить отсутствие вредного влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при решении вопроса о возможности пациента выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций.

Курс лечения назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Статус гиперэкспрессии HER2 (ErbB2) должен быть установлен при наличии IHC3 + или IHC2 + с амплификации генов или амплификации генов отдельно. Статус HER2 должен быть определен с помощью точных и валидированных методов.

Тайверб ™ следует принимать за 1 час до или через 1 час после еды (см. Раздел «Фармакокинетика»). Рекомендованную суточную дозу Тайверб ™ не следует делить. Для уменьшения вариабельности каждого отдельного пациента применение препарата Тайверб ™ следует стандартизировать относительно потребления еды, например следует всегда принимать препарат за час до еды.

Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующий прием препарата следует продолжить согласно графику применения (см. Раздел «Передозировка»).

При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов.

Тайверб ™ в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза Тайверб ™ составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза капецитабина - 2000 мг/м²/сут в 2 приема (каждые 12 часов) каждый день с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды.

Тайверб ™ в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза Тайверб ™, составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза трастузумаба - 4 мг/кг массы тела как нагрузочная доза, затем 2 мг/кг массы тела в 1 раз в неделю.

Тайверб ™ в комбинации с ингибитором ароматазы.

Рекомендуемая доза Тайверб ™ составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

При применении препарата Тайверб ™ с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по применению этого препарата.

Прекращение приема или уменьшения дозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (см. Раздел «Особенности применения»)

Лечение препаратом Тайверб ™ следует прекратить в случае появления симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка до 3 степени и более (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса упала ниже уровня допустимой нормы. Возобновить лечение препаратом Тайверб ™, можно не раньше чем через 2 недели в уменьшенной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином, 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы) не ранее чем через 2 недели и только тогда, когда уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и больной не имеет симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка. Основываясь на имеющихся данных, большинство случаев снижение фракции выброса левого желудочка случается в пределах первых 12 недель лечения, данные о долговременных последствиях ограничены.

Интерстициальные заболевания легких/пневмониты (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Лечение препаратом Тайверб ™ следует прекратить в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких/пневмонита 3 степени и более (по классификации побочных реакций национального института рака).

Диарея (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Лечение Тайвербом следует прервать в случае появления диареи 3 степени или диареи 1 или 2 степени (по классификации побочных реакций Национального института рака) с признаками осложнения (от умеренных до тяжелых спазмов кишечника, тошноты или рвоты больших или соответствующих 2 степени тяжести (по классификации побочных реакций Национального института рака), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытая кровотечение или дегидратация). Возобновить лечение препаратом Тайверб ™, можно в уменьшенной дозе (с 1000 мг/сутки до 750 мг/сут, с 1250 мг/сутки до 1000 мг/сутки или 1500 мг/сутки до 1250 мг/сут), когда диарея уменьшится до степени 1 или меньше. Лечение препаратом Тайверб ™, следует прекратить навсегда, если у больного диарея 4 степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении или перерыв в применении препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений у больного будет больше или соответствовать 2 степени по классификации побочных реакций Национального института рака. Лечение может быть восстановлен из стандартной дозы 1250 мг/сут при применении с капецитабином, 1000 мг при применении с трастузумабом или 1500 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений уменьшится до 1 степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических проявлений доза Тайверб ™, может быть уменьшена до 1000 мг/сут при применении с капецитабином, до 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы.

Почечная недостаточность

Изменять дозу Тайверб ™ пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата этой группе пациентов. Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени ассоциируется с 56% и 85% увеличением системного влияния лапатиниба соответственно. Применять Тайверб ™ больным с нарушением функции печени следует осторожно через возросшее влияние препарата (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика, специальные группы пациентов»).

Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата Тайверб ™, следует уменьшать. Считается, что уменьшение дозы с 1250 мг до 750 мг/сутки или 1500 мг/сутки до 1000 мг/сут у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может скорректировать системную экспозицию (AUC) до нормальных величин. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы для больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика, специальные группы пациентов»).

Больные пожилого возраста

Различий в эффективности, переносимости и безопасности применения препарата в комбинации с летрозолом в зависимости от возраста обнаружено не было. Данных о применении препарата в комбинации с капецитабином и трастузумабом для лечения больных старше 65 лет недостаточно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Тайверб ™ детям до 18 лет не установлены, поэтому не рекомендуется его применять в педиатрической практике.

Специфического антидота ингибирования EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза применялась в исследованиях, составляла 1800 мг.

Симптомы

При лечении пациентов препаратом Тайверб ™ были сообщения о случаях передозировки бессимптомного или такого, что сопровождалось появлением симптомов. У пациентов, принимавших до 5000 мг лапатиниба, симптомы включали известные побочные действия, ассоциированные с применением препарата Тайверб ™ (см. Раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспалением слизистых оболочек. В одном случае у пациента, принял 9000 мг Тайверб ™, также была отмечена синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ).

Лечение

Почечная экскреция не является существенным путем выведения препарата Тайверб ™, препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации препарата Тайверб ™ . Применяется симптоматическая терапия согласно клиническим состоянием или в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Безопасность применения препарата Тайверб ™, изучалась как при монотерапии, так и при одновременном применении с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения различных типов рака более чем в 20000 пациентов, включая 198 пациентов, которые получали лапатиниба в комбинации с капецитабином, 149 пациентов, получавших лапатиниба в комбинации с трастузумабом, и 654 пациентов, получавших лапатиниба в комбинации с летрозолом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Наиболее распространенными побочными эффектами (> 25%) при лечении лапатиниба были явления со стороны желудочно-кишечного тракта (такие, как диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При применении лапатиниба в комбинации с капецитабином также часто наблюдалась ладонно-подошвенная эритродизестезия [ППЭ] (> 25%). Частота ППЭ была подобна той в группах лапатиниба плюс капецитабин и капецитабина в виде монотерапии. Диарея была наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая приводила к прекращению лечения, при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином или с летрозолом.

Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (³ 1/10) часто (³ 1/100, <1/10); нечасто (³ 1/1000, <1/100) редко (³ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Монотерапия препаратом Тайверб ™

Метаболические нарушения: часто - анорексия.

Сердечно-сосудистая система: часто - снижение фракции выброса левого желудочка (см. Разделы «Способ применения и дозы», Прекращение приема или уменьшения дозы, и «Особенности применения»); частота неизвестна - желудочковые аритмии/Torsades de Pointes, удлинение интервала QT на ЭКГ **.

Дыхательная система: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка нечасто - интерстициальные заболевания легких/пневмонит;

Пищеварительная система: очень часто - диарея, может вызывать дегидратацию (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»), тошнота, рвота, диспепсия, стоматит, запор, боль в желудке; часто - запор.

Большинство случаев диареи были 1 или 2 степени тяжести.

Гепатобилиарной системы: нечасто - гипербилирубинемия, гепатотоксичность.

Кожа и подкожные ткани: очень часто - сыпь (включая акнеформный дерматит), сухость кожи, ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция, зуд (см. Разделы «Способ применения и дозы», Прекращение приема или уменьшения дозы»);часто - поражение ногтей, включая паронихии; частота неизвестна - серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) **

Иммунная система: редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксии (см. раздел «Противопоказания»).

Общие нарушения: очень часто - слабость.

** нежелательные реакции, которые были получены из спонтанных сообщений а литературных источников

ТайВерб™В комбинации с капецитабином.

Нижеприведенные дополнительные побочные реакции наблюдались при комбинированном применении Тайверб ™ с капецитабином с частотой более 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.

Пищеварительная система: часто - диспепсия, стоматит, запор, боль в желудке.

Кожа и подкожные ткани: дуж часто - сухость кожи, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - воспаление слизистой оболочки (мукозит).

Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто - боль в спине и конечностях.

Нервная система: часто - головная боль.

Психические нарушения: очень часто - бессонница.

Тайверб в комбинации с трастузумабом

Дополнительных побочных реакций при применении препарата Тайверб ™ с трастузумабом не отмечалось. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности, но эти явления по характеру и тяжести были аналогичными тем, которые наблюдались в программе клинического исследования лапатиниба (см. Раздел «Особенности применения»).

Тайверб в сочетании с летрозолом

Нижеприведенные дополнительные побочные реакции наблюдались при комбинированном применении Тайверб ™ с летрозолом с частотой более 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.

Нервная система: очень часто - головная боль.

Пищеварительная система: часто - запор.

Сосудистые нарушения: очень часто - приливы.

Дыхательная система: очень часто - носовые кровотечения, кашель, одышка.

Кожа и подкожные ткани: очень часто - алопеция, сухость кожи, зуд.

Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто - боль в спине и конечностях, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось в примерно 1% больных и в более 70% было асимптомно. Состояние улучшилось или восстанавливался в более чем 70% случаев после прекращения лечения Тайверб ™. Симптоматическое уменьшение фракции выброса наблюдалось в 0,3% пациентов. Симптомы включали одышка, сердечную недостаточность, сердцебиение.

Удлинение интервала QT (максимальное среднее ΔΔQTcF 8,75 с; 90% -ный ДИ 4,08, 13,42), зависящее от концентрации препарата, было отмечено в специальном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (см. Раздел «Особенности применения» ).

2 года.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Блистеры по 10 таблеток, 7 блистеров, помещенных в картонную упаковку или блистеры по 12 таблеток, 7 блистеров, помещенных в картонную упаковку. Или по 70 таблеток во флаконе, помещенном в картонную упаковку, или по 84 таблетки во флаконе, помещенном в картонную упаковку.

За рецепту.

1. Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, осуществляющего коммерческую деятельность как Глаксо Веллком Оперейшнс Великобритания/Glaxo Operations UK Limited trading as Glaxo Wellcome.
2. Глаксо Веллком С. А., Испания/Glaxo Wellcome SA, Spain.

Адрес

1. Прайори Стрит, Веа, SG12 0DJ, Великобритания/Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.
2. Авда. Экстремадура, 3, Пол. И все. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания/Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.