Тайверб

Состав

действующее вещество: лапатиниба;

1 таблетка содержит лапатиниба 250 мг в форме лапатиниба дитосилату моногидрата;

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, повидон КЗ0, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 400, полисорбат 80, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (блистеры по 10 таблеток, 7 блистеров, помещенных в картонную упаковку или блистеры по 12 таблеток, 7 блистеров, помещенных в картонную упаковку. Или по 70 таблеток во флаконе, помещенном в картонную упаковку, или по 84 таблетки во флаконе, помещенном в картонную упаковку).

Основные физико-химические свойства

Покрытые пленочной оболочкой овальные двояковыпуклые желтые таблетки, плоские с одной стороны и с маркировкой GS XJG с другой стороны.

Фармакодинамика

Лапатиниба - новый препарат из группы ингибиторов тирозинкиназы со специфическим механизмом действия. Это сильный, селективный обратный ингибитор внеклеточного домена рецепторов эпидермального фактора роста человека обоих типов: типа 1 (EGFR или ErbB1) и типа 2 (HER2 или ErbB2) с медленным отделением от этих рецепторов (период напиврозьеднання больше или составляет 300 мин). Такая диссоциация оказалась медленнее, чем в других ингибиторов 4-анилинквинозолинових рецепторов, которые изучались. Лапатиниба тормозит рост опухолевых клеток, управляемых ErbB in vitro, и в разных моделях на животных.

Дополнительно к этому действию был продемонстрирован аддитивный эффект в in vitro исследованиях, когда лапатиниба применялся в комбинации с 5-фторурацилом (активный метаболит капецитабина) на 4 линиях опухолевых клеток.

Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергались воздействию трастузумаба. In vitro лапатиниба сохранял значительную активность на линиях опухолевых клеток молочной железы в средах, содержащих трастузумаб. Эти данные позволяют предположить отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами ErbB2.

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального применения лапатиниба всасывается полностью и вариабельно. Коэффициент вариабельности площади пика под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет примерно от 50 до 100%. В сыворотке появляется в среднем через 15 мин (диапазон от 0 до 1,5 часа). Пик концентрации в плазме (С_max ) достигается через 4:00 после приема. С_max в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57- 3,77) мкг / мл, а AUC - 36,2 (23,4- 56) мкг ч / мл.

Распределение. Лапатиниба имеет высокую степень связывания (более 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниба является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein - белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Также лапатиниба сдерживал эффект этих переносчиков. Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно.

Метаболизм. Лапатиниба подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени - с помощью 2С19 и CYP2С8, с образованием различных окисленных метаболитов, количество одного из которых не превышает 14% дозы выводится с фекалиями, или 10% концентрации лапатиниба в плазме крови.

Вывод.

Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Выведение через кишечник (в среднем 27% в неизмененном виде), менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Нарушение функции почек. Специальные исследования фармакокинетики лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты с легким или умеренным нарушением функции почек не нуждаются в коррекции дозы.
Печеночная недостаточность . Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой при нормальной функции печени (n=8) здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56% и 85% у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушенной функцией печени следует с осторожностью.

Лечение взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2):

• в составе комбинированной терапии с капецитабином для пациенток с распространенным или метастатическим раком, который прогрессирует на предыдущей терапии трастузумабом в комбинации с антрациклинами и таксанов в связи с метастатической болезнью;
• в составе комбинированной терапии с трастузумабом у пациенток с метастатическим, гормон-отрицательным раком, прогрессирует после трастузумаб-содержащей химиотерапии;
• в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузе с метастатическим, гормон-положительным раком, которым не назначена химиотерапия. Пациентки в регистрационном исследовании не были предварительно леченные трастузумабом или ингибиторами ароматазы. Нет данных об эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы в указанной группы пациенток.

Гиперчувствительность к компонентам препарата. В случае применения капецитабина в комбинации с препаратом следует учитывать противопоказания капецитабина.

Курс лечения назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Перед началом лечения необходимо определить уровень фракции выброса левого желудочка для того, чтобы убедиться, что его начальный уровень находится в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен продолжаться во время лечения Тайвербом для того, чтобы его уменьшение не достигло ниже допустимых норм.

Тайверб следует принимать по 1:00 до или через 1:00 после еды. Рекомендованную суточную дозу Тайверба не следует делить. Для уменьшения вариабельности каждого отдельного пациента применения Тайверба следует стандартизировать относительно потребления еды, например следует всегда принимать препарат за час до еды.

Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующий прием препарата следует продолжить согласно графику применения.

При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов.

Тайверб в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза капецитабина - 2000 мг / м² / сут в 2 приема (каждые 12:00) каждый день с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды.

Тайверб в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза трастузумаба - 4 мг / кг массы тела как нагрузочная доза, затем 2 мг / кг массы тела в 1 раз в неделю.

Тайверб в комбинации с ингибитором ароматазы.

Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза ингибитора ароматазы летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При применении Тайверба с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по применению этого препарата.

Прекращение приема или уменьшения дозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение Тайвербом следует прекратить в случае появления симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка до III степени и более (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса упала ниже уровня допустимой нормы. Возобновить лечение Тайвербом можно не ранее чем через 2 недели в уменьшенной дозе (1000 мг / сут при применении с капецитабином, 750 мг / сут при применении с трастузумабом или 1250 мг / сут при применении с ингибитором ароматазы) и только тогда, когда уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и больной не имеет симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка. Основываясь на имеющихся данных, большинство случаев снижение фракции выброса левого желудочка случается в пределах первых 12 недель лечения, данные о долговременных последствиях ограничены.

Интерстициальные заболевания легких / пневмониты

Лечение Тайвербом следует прекратить в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких / пневмонита III степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Диарея

Лечение Тайвербом следует прервать в случае появления диареи III степени или диареи I или II степени (по классификации побочных реакций Национального института рака) с признаками осложнения (от умеренных до тяжелых спазмов кишечника, тошноты или рвоты больших или соответствующих II степени тяжести (по классификации побочных реакций национального института рака), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытая кровотечение или дегидратация). Возобновить лечение Тайвербом можно в уменьшенной дозе (1000 мг / сут при применении с капецитабином, 750 мг / сут при применении с трастузумабом или 1250 мг / сут при применении с ингибитором ароматазы), когда диарея уменьшится до степени I или меньше. Лечение Тайвербом следует прекратить навсегда, если у больного диарея IV степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Кожные реакции

В случае возникновения у пациентов тяжелых прогрессирующих кожных реакций: сыпь с пузырьками или нарушениями слизистой оболочки лечения лапатиниба следует прекратить.

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении или перерыв в применении препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений у больного будет больше или отвечать II степени по классификации побочных реакций Национального института рака. Лечение может быть восстановлен из стандартной дозы 1250 мг / сут при применении с капецитабином, 1000 мг при применении с трастузумабом или 1500 мг / сут при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений уменьшится до I степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических проявлений доза Тайверба может быть уменьшена до 1000 мг / сут при применении с капецитабином, до 750 мг / сут при применении с трастузумабом или 1250 мг / сут при применении с ингибитором ароматазы.

Специфического антидота ингибирования EGFR (ErbB1) и / или HER2 (ErbB2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза применялась в исследованиях, составляла 1800 мг.

Частый прием Тайверба может приводить к повышению концентрации препарата в сыворотке крови, поэтому нельзя наверстывать пропущенные дозы, а следующую дозу следует принимать по обычному графику.

Симптомы

При лечении пациентов Тайвербом были сообщения о случаях передозировки бессимптомного или такого, что сопровождалось появлением симптомов. Симптомы включали известные побочные действия, ассоциированные с применением Тайверба. В некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и / или воспалением слизистых оболочек.

Лечение

Почечная экскреция не является существенным путем вывода Тайверба, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации Тайверба. Применяется симптоматическая терапия согласно клиническим состоянием или в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Безопасность применения препарата Тайверб изучалась как при монотерапии, так и при сопутствующем применении с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения различных типов рака более чем у 20000 пациентов, включая 198 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, 149 пациентов, которые получали трастузумабом и 654 пациентов, получавших лапатиниб в сочетании с летрозолом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов:

очень часто ³ 1/10; часто ³ 1/100 <1/10; нечасто ³ 1/1000 <1/100; редко ³ 1/10000 <1/1000; очень редко <1/10000.

Монотерапия Тайвербом

метаболические нарушения

Очень часто анорексия.

Сердечно-сосудистая система

Часто снижение фракции выброса левого желудочка.

Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось в примерно 1% больных и в более 70% было асимптомно. Состояние улучшалось или восстанавливался в более чем 70% случаев после прекращения лечения Тайвербом. Симптоматическое уменьшение фракции выброса наблюдалось в 0,3% пациентов. Симптомы включали одышка, сердечную недостаточность, сердцебиение.

Небольшое удлинение интервала QT, зависящее от концентрации препарата, наблюдалось в открытом неконтролируемом исследовании I фазы, поэтому влияние препарата на QT интервал исключить нельзя.

дыхательная система

Нечасто интерстициальные заболевания легких / пневмонит.

пищеварительная система

Очень часто диарея¹ , что может вызвать дегидратацию, тошнота, рвота.

Большинство случаев диареи были I или II степени тяжести.

гепатобилиарной системы

Нечасто гипербилирубинемия, гепатотоксичность.

Повышение уровня билирубина может быть связано с торможением лапатиниба печеночного захвата через органический транспортный анионный протеин 1В1 (organic anion transporter protein 1B1 - OATP1B1) или торможения экскреции в желчь через Р-гликопротеин (p-glicoprotein) или белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein - BCRP).

Кожа и подкожные ткани

Очень часто сыпь (включая акне).

¹ Диарея и сыпь целом имели низкую степень тяжести и не имели следствием прекращения лечения Тайвербом. Хороший эффект для прекращения диареи мало ее активное лечение. Высыпания мало преходящий характер в большинстве случаев.

Часто поражения ногтей, включая паранихии.

иммунная система

Редко реакции гиперчувствительности, включая анафилаксии.

общие нарушения

Очень часто слабость.

Тайверб в комбинации с капецитабином.

Нижеприведенные дополнительные побочные реакции наблюдались при комбинированном применении Тайверба с капецитабином с частотой более 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.

пищеварительная система

Очень часто диспепсия.

Кожа и подкожные ткани

Очень часто сухость кожи.

Дополнительно наблюдались такие побочные реакции при комбинированном применении Тайверба с капецитабином, но с одинаковой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

пищеварительная система

Очень часто стоматит, запор, боль в животе.

Кожа и подкожные ткани

Очень часто ладонно-подошвенная эритродизестезия, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто воспаление слизистой оболочки (мукозит).

Костно-мышечная система и соединительная ткань

Очень часто боль в спине и конечностях.

нервная система

Часто головная боль.

психические нарушения

Очень часто бессонница.

Тайверб в комбинации с трастузумабом

Дополнительных побочных реакций при применении Тайверба с трастузумабом не отмечалось. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности, но эти явления по характеру и тяжести были аналогичными тем, которые наблюдались в программе клинического исследования лапатиниба.

Тайверб в сочетании с летрозолом

Нижеприведенные дополнительные побочные реакции наблюдались при комбинированном применении Тайверба с летрозолом с частотой более 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.

Нервная система:

Очень часто: головная боль.

сосудистые нарушения

Очень часто приливы.

дыхательная система

Очень часто носовые кровотечения, кашель, одышка.

Кожа и подкожные ткани

Очень часто алопеция, сухость кожи, зуд.

Костно-мышечная система и соединительная ткань

Очень часто боль в спине и конечностях, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто астения.

Применение в период беременности и кормления грудью

Женщин репродуктивного возраста следует предупреждать об использовании соответствующих мер контрацепции и необходимости избегать беременности во время лечения Тайвербом. Достаточных и соответственно контролируемых исследований по применению Тайверба беременным нет. Тайверб не было тератогенных свойств в исследованиях на беременных животных, но вызывал незначительные отклонения в развитии при применении в дозах, токсичных для самки. Потенциальный риск для людей неизвестен.

При применении лапатиниба сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Лапатиниб не оценивали у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. 

Следует избегать применения Тайверба в период беременности за исключением состояний, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Безопасного применения Тайверба в период кормления грудью не установлена. Неизвестно, выводится Тайверб в грудное молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко и учитывая потенциальный риск развития побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется при лечении Тайвербом прекратить кормление грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения Тайверба детям не установлены, поэтому не рекомендуется его применять в педиатрической практике.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Клинических исследований по изучению такого влияния не проводилось. Фармакологические свойства препарата позволяют предположить отсутствие вредного влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при решении вопроса о возможности пациента выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций.

Лапатиниба метаболизируется с помощью CYP3A, поэтому ингибиторы или индукторы этих ферментов могут влиять на фармакокинетику лапатиниба.

При совместном применении с сильным CYP3A4 ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг в сутки) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения Тайверба с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При совместном применении Тайверба с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного и возможными побочными реакциями.

При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72%. Следует избегать совместного применения Тайверба с известными индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепином, фенитоином или травой зверобоя).

Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут менять экспозицию и / или распределение лапатиниба.

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразолом) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста от 40 до 60 лет.

Лапатиниба ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение Тайверба с препаратом для перорального применения мидазоламом примерно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем введения существенного клинического увеличение AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или хинидин.

Лапатиниба ингибирует in vitro CYP2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP2С8, в частности с репаглинидом.

Совместное применение Тайверба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибирования лапатиниба CYP2С8 и / или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Тайверб в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью.

Совместное применение Тайверба с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или C_max любой из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота доцетаксел-индуцированной нейтропении.

Совместное применение Тайверба иринотекана (при применении в качестве составной части режима FOLFIRI ) примерно на 40% увеличивает AUC SN-38 активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен. Тайверб в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно мониторить побочные реакции и взвесить необходимость уменьшения дозы иринотекана.

Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы и индукторы этих белков могут менять экспозицию и / или распределение лапатиниба.

Лапатиниба ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение Тайверба с пероральным дигоксином примерно на 80% увеличивает АUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для транспортных белков Pgp.

Лапатиниба ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось, но нельзя исключить, что лапатиниба может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастину).

Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастозумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов или метаболитов капецитабина.

Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при совместном применении с пищей в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи биодоступность лапатиниба примерно в 2-3 раза выше, если препарат принимается через 1:00 после приема пищи по сравнению с таковой при приеме препарата с 1:00 до первого приема пищи в день.

Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенке кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения при лечении Тайвербом.

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 2 года.

Купить Тайверб можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости.
Актуальная цена на медикамент указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.