Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом:
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), редко (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10000 до 1/1000), очень редко (1/ 10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать частоту из доступных данных).
Инфекции и инвазии.
Часто – инфекционные осложнения*.
Частота неизвестна – пневмония.
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы).
Нечасто – развитие повторных опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, который развивался через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предварительной лучевой терапии) наблюдалось по окончании монотерапии карбоплатином, а также комбинированной терапии (причинно-следственная связь не установлена).
Частота неизвестна – вторичные злокачественные опухоли, связанные с лечением.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия.
Часто – кровотечение*, инфекционно-обусловленные осложнения у пациентов с плохим общим состоянием здоровья (
Частота неизвестна – нарушение кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.
Угнетение функции костного мозга может быть более тяжелым и длительным у пациентов от 65 лет.
Миелосупрессия является дозолимитирующим фактором в лечении карбоплатином. При монотерапии карбоплатином в максимально переносимых дозах тромбоцитопения (количество тромбоцитов 3) наблюдается у 25% пациентов. Нейтропения (количество гранулоцитов 3) наблюдается у 18% пациентов. Лейкопения (количество лейкоцитов 2000/мм³) наблюдается у 14% пациентов. Максимально низкий уровень тромбоцитов, гранулоцитов, лейкоцитов обычно фиксируется на 21 день после начала приема препарата. Миелосупрессия может усиливаться при комбинированной терапии карбоплатина с другими миелосупрессивными препаратами.
Миелотоксичность более тяжела для пациентов, ранее получавших цисплатин, для пациентов с нарушенной функцией почек, а также для пациентов с более тяжелым соматическим статусом. Эти эффекты, хотя они обычно обратимы, привели к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4% и 5% пациентов, получавших инъекции карбоплатина соответственно. Указанные осложнения привели к летальному исходу менее чем у 1% пациентов.
Анемия (уровень гемоглобина наблюдается у 15% пациентов с начальными показателями в норме, интенсивность которой возрастает в зависимости от суммарной дозы карбоплатина).
В случае монотерапии карбоплатином в рекомендуемых дозах с рекомендуемой периодичностью введения миелосупрессия обычно обратима и некумулятивна.
Количество тромбоцитов в крови чаще всего восстанавливается в течение 35 дней после введения препарата.
Восстановление количества лейкоцитов обычно происходит медленнее по сравнению с тромбоцитами – в течение 42 дней после введения препарата.
Лечение карбоплатином может быть продолжено только тогда, когда количество тромбоцитов составляет не менее 100 000 в 1 мкл, а лейкоцитов – не менее 4000 в 1 мкл. Если количество клеток меньше этих уровней, необходимо прекратить терапию до восстановления нормальных значений показателей (обычно через 5-6 недель). В тяжелых случаях может потребоваться поддерживающая трансфузионная терапия, переливание крови.
Со стороны иммунной системы.
Часто – реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, эритему, лихорадку без видимых причин или зуд), анафилактоидные реакции, иногда с летальным исходом, особенно в первые минуты после введения препарата (ангионевротический отек, одышка, бронхоспазм, крапивница) анафилактический шок, снижение АД, головокружение, тахикардия).
Аллергические реакции на карбоплатин зарегистрированы менее чем у 2% пациентов.
Лечение симптоматическое (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны метаболизма и нарушения питания.
Очень часто после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение уровня электролитов в сыворотке крови (магния, калия, натрия, кальция), однако эти проявления были не столь серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. Из них сообщалось о случаях ранней гипонатриемии.
Редко – анорексия, гипонатриемия.
Частота неизвестна – дегидратация, синдром лизиса опухолей.
Со стороны нервной системы.
Часто – периферическая нейропатия, парестезия, снижение сухожильных рефлексов, сенсорные нарушения, нарушения вкусовых ощущений.
Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4%. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парастезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов от 65 лет или после предварительного лечения циспластином повышается частота и интенсивность побочных действий. Парастезии, являющиеся еще до начала лечения карбоплатином, вызванные прежде всего предварительной терапией с применением циспластина, в ходе лечения карбоплатином могут сохраняться или ухудшаться.
В отдельных случаях сообщалось о симптомах со стороны ЦНС, которые часто могут объясняться одновременным применением противорвотных препаратов. У 1% пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например нарушения зрения, изменения вкуса). Частота неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием.
Частота неизвестна – цереброваскулярные расстройства, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), возможны галлюцинации, тревожность и ужасные сновидения.
Со стороны органов зрения.
Часто – нарушение функции зрения. Единичные случаи потери зрения.
Временное ухудшение зрения, в том числе иногда временная потеря зрения, было зарегистрировано при лечении средствами, содержащими соединения платины. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. В рамках постмаркетингового мониторингового исследования были зарегистрированы случаи развития неврита зрительного нерва.
Со стороны органов слуха.
Очень часто – снижение остроты слуха было выявлено в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц) у 15% пациентов.
Часто – ототоксичность.
Только у 1% пациентов отмечались клинические симптомы, преимущественно проявлявшиеся в виде шума в ушах.
У пациентов с пониженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушения слуха могут сохраняться или ухудшаться. Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, получавших более высокие дозы карбоплатина, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, оказывающими негативное влияние на слух.
Со стороны сердца.
Часто – сердечно-сосудистые расстройства*.
Очень редко – сообщалось о единичных случаях сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), а также цереброваскулярные заболевания
(апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлена), аритмия. Были зарегистрированы единичные случаи гипертонии.
Со стороны сосудов.
Частота неизвестна – эмболия*, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Возможны геморрагические осложнения.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.
Часто – фиброз легких со сжимающей болью в груди и одышкой, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто – рвота, тошнота, боль в животе.
Рвота возникает у 65% пациентов, у трети из которых протекает тяжело. Кроме того, у 15% пациентов возникает тошнота. Пациенты, ранее получавшие цисплатин, более подвержены проявлениям симптомов нарушения функций со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти симптомы обычно проходят при применении антиэметиков и исчезают в течение первых 24 часов после введения карбоплатина. У четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни рвоты. Только у 1% пациентов наблюдалась рвота, не подвергавшаяся медикаментозному лечению. Также 17% пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта.
Часто диарея (8%), запор (6%), мукозит, воспаление слизистой рта и пищевода.
Частота неизвестна – стоматит, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы .
Очень часто – сообщалось об изменениях функции печени легкой или средней тяжести примерно у трети пациентов с нормальными начальными показателями, получавшими лечение с применением карбоплатина. Щелочная фосфатаза повышается чаще (у 24% пациентов), чем сывороточная глютаминовая оксалоацетиновая трансаминаза (у 15% пациентов), аланинаминотрансфераза в сыворотке крови или общий билирубин (у 5% пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализовалось в течение курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратимыми.
В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина для инъекций и после автогенной трансплантации костного мозга, отмечали нарушения функциональных показателей печени.
Частота неизвестна – тяжелое нарушение функции печени (включая острый некроз печени), возникающее после приема более высоких доз карбоплатина, чем это рекомендовано.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Часто – алопеция, заболевания кожи.
Частота неизвестна – крапивница, сыпь, покраснение, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.
Часто – опорно-двигательные нарушения.
Частота неизвестна – астения.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Очень часто – почечная токсичность.
Почечная токсичность, как правило, не требует ограничения дозы для пациентов, получающих карбоплатин, и не требует мер предосторожности, таких как гидратация с помощью большого объема жидкости или форсированный диурез. Однако, может увеличиваться уровень мочевины в крови и уровень креатинина сыворотки.
Может наблюдаться недостаточность функции почек, которая определяется как снижение клиренса креатинина ниже 60 мл/мин. Вероятность возникновения и степень тяжести нефротоксичности может возрастать у пациентов с нарушением функции почек до начала лечения карбоплатином. Неизвестно, можно преодолеть этот побочный эффект с помощью соответствующей программы гидратации, но при наличии отклонений результатов почечных тестов (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) необходимо снизить дозу или прекратить терапию карбоплатином. Карбоплатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина 30 мл/мин.
Часто – урогенитальные нарушения.
При приеме обычных доз препарата аномальная функция почек редко развивалась, несмотря на то, что инъекции карбоплатина вводили без применения гидратации с помощью большого объема жидкости и/или форсированного диуреза. Было зафиксировано повышение уровня креатинина в сыворотке крови у 6% больных, повышение азота мочевины – у 14%, а мочевой кислоты – у 5% пациентов. Эти нарушения, как правило, были умеренными и обратимыми примерно у половины пациентов. Определение клиренса креатинина оказалось наиболее точным тестом почечной функции у пациентов, получавших инъекции карбоплатина. 27% пациентов, имеющих базовое значение 60 мл/мин или выше, имели снижение клиренса креатинина во время терапии инъекциями карбоплатина.
Гиперурикемия наблюдается приблизительно у 25% пациентов. Для уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применять аллопуринол.
Нечасто – недостаточность почечной функции.
Со стороны репродуктивной системы.
Частота неизвестна – азооспермия и аменорея.
Побочные эффекты общего и реакции в месте введения.
Часто – астения.
Частота неизвестна – лихорадка и озноб без явных признаков инфекции, головная боль, недомогание, в месте инъекции могут возникать реакции, а именно: эритрема, отек, крапивница, некроз вследствие экстравазации.
Изменения лабораторных характеристик.
Очень часто – снижение клиренса креатинина почек, повышение уровня мочевины в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение аспартатаминотрансферазы, изменения печеночных проб, снижение уровня натрия, калия, кальция и/или магния в крови.
Часто повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови.
Остальные побочные эффекты.
Вторичные острые злокачественные новообразования после комбинированной цитостатической с карбоплатином терапии. Острая промиелоцитарная лейкемия через 6 лет после монотерапии карбоплатином и предварительной лучевой терапии.
Алопеция, лихорадка, воспаление слизистой, астения, недомогание, дисгевзия, тревожное состояние, уменьшение массы тела, тахикардия.
В отдельных случаях зафиксирован гемолитически-уремический синдром.
Единичные случаи сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), единичные случаи инсультов. Наблюдались случаи повышения АД.
*Летальные последствия %, летальные сердечно-сосудистые последствия %, включая сердечную недостаточность, эмболию и цереброваскулярные заболевания.
