Фармакодинамика
Механизм действия
Механизм действия ампициллина основан на ингибировании синтеза бактериальной клеточной стенки (в фазе роста) путем блокирования пенициллинсвязывающих белков (ПЗБ), например транспептидаз. Это приводит к антибактериальному эффекту.
Инактивирование ампициллина, осуществляемое определенными бета-лактамазами, ингибируется при его применении в сочетании с сульбактамом. Сульбактам защищает ампициллин от расщепления большинством бета-лактамаз стафилококков, а также некоторыми бета-лактамазами, кодируемыми плазмидами (например, TEM, OXA, SHV, CTX-M) и определенными бета-лактамазами, кодируемыми хромосомами грамотрицательных бак. Эти бета-лактамазы присутствуют, например, в Escherichia coli , видах рода Klebsiella , Proteus mirabilis и Haemophilus influenzae. Спектр антибактериального действия ампициллина распространяется на бактерии, бета-лактамазы которых могут ингибироваться сульбактамом.
Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой
Эффективность преимущественно зависит от промежутка времени, в течение которого уровень действующего вещества (ампициллина) превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для определенного патогена.
Механизм резистентности
Резистентность к ампициллину/сульбактаму может основываться на следующих механизмах:
° Инактивация, обусловленная бета-лактамазами: ампициллин/сульбактам не проявляют достаточной активности против бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, не ингибируемые сульбактамом.
° Сниженная аффинность ПЗБ к ампициллину: в основе приобретенной резистентности к ампициллину/сульбактаму у пневмококков и других стрептококков лежат изменения существующих ПЗБ вследствие мутации. Метициллин (оксациллин)-резистентные стафилококки являются резистентными из-за продуцирования дополнительных ПЗБ с пониженной аффинностью к ампициллину и всем другим бета-лактамным антибиотикам.
° У грамотрицательных бактерий недостаточное проникновение ампициллина через наружную клеточную стенку может привести к недостаточному ингибированию ПЗБ.
° Ампициллин может активно транспортироваться из клетки с помощью эфлюксных насосов.
Существует частичная или полная перекрестная резистентность ампициллина/сульбактама с пенициллинами, цефалоспоринами и другими комбинациями бета-лактамного антибиотика/ингибитора бета-лактамаз.
Обычно чувствительные виды микроорганизмов
-Аэробные грамположительные бактерии: Enterococcus faecalis°, Gardnerella vaginalis° , Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные), Streptococcus agalactiae°, Streptococcus pneumoniae °, Streptococcus pyogenes°, стрептококки группы «Вириданс» °.
-Аэробные грамотрицательные бактерии: Citrobacter koseri°, Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis ∞ , Neisseria gonorrhoeae° .
-Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis° , Fusobacterium nucleatum °, Prevotella spp. °.
Виды, которые могут приобретать резистентность в единичных случаях
-Аэробные грамположительные бактерии: Enterococcus faecium † , Staphylococcus aureus ' , Staphylococcus epidermidis † , Staphylococcus haemolyticus † , Staphylococcus hominis † .
-Аэробные грамотрицательные бактерии: Acinetobacter baumannii, E. coli , Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris .
Естественно резистентные микроорганизмы
-Аэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (метициллин-резистентные).
-Аэробные грамотрицательные бактерии: Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa , Enterobacter cloacae , Legionella pneumophila, Morganella morganii, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia.
-Прочие бактерии: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum.
° На момент публикации данной информации не было доступных обновленных данных. В первичной и стандартной литературе и терапевтических рекомендациях чувствительность отмечена как вероятная.
† По крайней мере, в одном регионе степень резистентности превышает 50 %.
УсредненныеДанные для гетерогенной группы видов стрептококков. Степень резистентности может изменяться в зависимости от соответствующих видов стрептококков.
∞ Нет доступных современных данных; в исследованиях (проведенных более 5 лет назад), пропорция резистентности штаммов предоставлена как 10%.
' У амбулаторных пациентов частота резистентности составляет около 10%.
Контрольные показатели
Тестирование ампициллина/сульбактама производилось с использованием ряда растворов ампициллина в присутствии постоянной концентрации 4 мг/л сульбактама. Для чувствительных и резистентных возбудителей были определены следующие контрольные показатели минимальной ингибирующей концентрации (контрольные показатели EUCAST):
|
Возбудитель
|
Чувствительный
|
Резистентный
|
|
Enterobacterales
|
£8 мг/л N
|
>8 мг/л N
|
|
Staphylococcus spp. 1)
|
‑ 1)
|
‑ 1)
|
|
Enterococcus spp.
|
£4 мг/л
|
>8 мг/л
|
|
Streptococcus spp. (Группы A, B, C, G) 2)
|
‑ 2)
|
‑ 2)
|
|
Streptococcus pneumoniae 2)
|
‑ 2)
|
‑ 2)
|
|
Haemophilus influenzae
|
£1 мг/л
|
> 1 мг/л
|
|
Moraxella catarrhalis
|
£1 мг/л
|
> 1 мг/л
|
|
Анаэробные грамотрицательные бактерии
|
£4 мг/л
|
>8 мг/л
|
|
Анаэробные грамположительные бактерии
|
£4 мг/л
|
>8 мг/л
|
|
Невидоспецифические контрольные показатели 3)*
|
£2 мг/л
|
>8 мг/л
|
N Національний комітет з контролю чутливості антибіотиків Німеччини встановив граничне значення проміжного діапазону для ізолятів ентеробактерій без механізму резистентності (I) (дикого типу): Citrobacter amalonaticus , Citrobacter koseri , Escherichia coli , Escherichia hermannii, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Raoultella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia pseudotuberculosis.
И: > 0,5 ≤ 8 мг/л.
То есть лечение системных энтеробактериальных инфекций ампициллином/сульбактамом требует более высокой дозы (например, 3х3 г внутривенно для пациентов без модифицирующих факторов).
1) Для Staphylococcus spp. были использованы результаты тестирования цефокситина. Метициллин (цефокситин)-резистентные стафилококки считаются стойкими независимо от теста.
2) Для Streptococcus spp. (группы A, B, C, G) и Streptococcus pneumoniae использовали результаты теста на пенициллин G.
3) Предельное значение оценки уровня чувствительности касается суточной дозы по 3 г 3 раза в сутки и предельное значение для оценки промежуточного уровня касается суточной внутривенной дозы по 4 г 3 раза в сутки.
* В основном основываются на фармакокинетике уровней сыворотки крови.
Уровень приобретенной резистентности может изменяться в зависимости от географического положения и времени, поэтому особенно для лечения тяжелых инфекций желательно владеть местной информацией о резистентности отдельных видов. При необходимости следует обратиться за советом к эксперту, если местный уровень резистентности достигает таких размеров, что польза от применения препарата ставится под сомнение. При лечении тяжелых инфекций или в случае резистентности к терапии рекомендуется установить микробиологический диагноз, включая идентификацию патогена и определение чувствительности к ампициллину/сульбактаму.
Фармакокинетика
Как после внутривенного, так и после внутримышечного введения достигаются высокие уровни ампициллина/сульбактама в сыворотке крови. Результаты фармакокинетических исследований у добровольцев показывают следующие концентрации в сыворотке крови как функцию времени, дозы и способа применения.
Таблица 1
Способ применения и дозы
|
Доза
|
15 мин
|
30 мин
|
1 год
|
2 год
|
4 год
|
6 лет
|
8 лет
|
|
в/м
|
0,25 г сульб.+
0,5 г амп.
|
6
9
|
7
12
|
6
12
|
3
6
|
1
2
|
0,3
0,4
|
0,1
0,2
|
|
в/м
|
0,5 г сульб.+
1 г амп.
|
8
10
|
11
16
|
12
17
|
8
13
|
3
4
|
1
1
|
0,4
0,6
|
|
в/в
|
0,5 г сульб.+
1 г амп.
|
21
39
|
15
28
|
9
14
|
4
6
|
1
1
|
0,4
0,4
|
0,1
0,2
|
|
в/в
|
1 г сульб.+
2 г амп.
|
51
95
|
37
65
|
21
33
|
9
12
|
2
3
|
0,7
1
|
0,3
0,4
|
Средние концентрации в сыворотке крови (мг/л)
Высшие максимальные уровни в сыворотке крови достигаются после внутривенного применения ампициллина/сульбактама по сравнению с внутримышечно. Биодоступность ампициллина/сульбактама после внутримышечного введения почти полна.
Кроме того, ампициллин и сульбактам быстро распределяются в большинстве тканей, жидкостей и секретов организма.
Период полувыведения обоих компонентов у молодых взрослых составляет примерно 1 час, а у пациентов пожилого возраста – около 2 часов. Около 80% обоих веществ выводится в неизменном состоянии с мочой в течение 8 ч после введения разовой дозы ампициллина/сульбактама. Было показано, что одновременное применение сульбактама и ампициллина не приводит к клинически значимым отклонениям от тех кинетических параметров этих обоих веществ, которые наблюдались при их отдельном применении.
