Фармакодинаміка
Механізм дії
Механізм дії ампіциліну ґрунтується на інгібуванні синтезу бактеріальної клітинної стінки (у фазі росту) шляхом блокування пеніцилінзв’язуючих білків (ПЗБ), наприклад, транспептидаз. Це призводить до бактерицидного ефекту.
Інактивування ампіциліну, що здійснюється певними бета-лактамазами, інгібується при його застосуванні у комбінації з сульбактамом. Сульбактам захищає ампіцилін від розщеплення більшістю бета-лактамаз стафілококів, а також деякими бета-лактамазами, що кодуються плазмідами (наприклад, TEM, OXA, SHV, CTX‑M) та певними бета-лактамазами, що кодуються хромосомами грамнегативних бактерій. Ці бета-лактамази присутні, наприклад, у Escherichia coli, видів роду Klebsiella, Proteus mirabilis та Haemophilus influenzae. Спектр антибактеріальної дії ампіциліну поширюється на бактерії, бета-лактамази яких можуть інгібуватися сульбактамом.
Зв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою
Ефективність переважно залежить від проміжку часу, протягом якого рівень діючої речовини (ампіциліну) перевищує мінімальну пригнічувальну концентрацію (МПК) для певного патогену.
Механізм резистентності
Резистентність до ампіциліну/сульбактаму може ґрунтуватися на наступних механізмах:
° Інактивація, зумовлена бета-лактамазами: ампіцилін/сульбактам не проявляють достатньої активності проти бактерій, які продукують бета-лактамази, що не інгібуються сульбактамом.
° Знижена афінність ПЗБ до ампіциліну: в основі набутої резистентності до ампіциліну/сульбактаму у пневмококів та інших стрептококів лежать зміни існуючих ПЗБ внаслідок мутації. Метицилін (оксацилін)-резистентні стафілококи є резистентними через продукування додаткових ПЗБ зі зниженою афінністю до ампіциліну та всіх інших бета-лактамних антибіотиків.
° У грамнегативних бактерій недостатнє проникнення ампіциліну через зовнішню клітинну стінку може призвести до недостатнього інгібування ПЗБ.
° Ампіцилін може активно транспортуватися з клітини за допомогою ефлюксних насосів.
Існує часткова або повна перехресна резистентність ампіциліну/сульбактаму з пеніцилінами, цефалоспоринами, а також іншими комбінаціями бета-лактамного антибіотика/інгібітора бета-лактамаз.
Зазвичай чутливі види мікроорганізмів
-Аеробні грампозитивні бактерії: Enterococcus faecalis°, Gardnerella vaginalis°, Staphylococcus aureus (метицилін-чутливий), Streptococcus agalactiae°, Streptococcus pneumoniae°, Streptococcus pyogenes°, стрептококи групи «Viridans»°˄.
-Аеробні грамнегативні бактерії: Citrobacter koseri°, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis∞, Neisseria gonorrhoeae°.
-Анаеробні бактерії: Bacteroides fragilis°, Fusobacterium nucleatum°, Prevotella spp.°.
Види, які можуть набувати резистентності у поодиноких випадках
-Аеробні грампозитивні бактерії: Enterococcus faecium†, Staphylococcus aureus', Staphylococcus epidermidis†, Staphylococcus haemolyticus†, Staphylococcus hominis†.
-Аеробні грамнегативні бактерії: Acinetobacter baumannii, E. coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.
Природно резистентні мікроорганізми
-Аеробні грампозитивні бактерії: Staphylococcus aureus (метицилін-резистентні).
-Аеробні грамнегативні бактерії: Citrobacter freundii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia.
-Інші бактерії: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum.
° На момент публікації даної інформації не було доступних оновлених даних. У первинній та стандартній літературі та терапевтичних рекомендаціях чутливість зазначена як імовірна.
† Принаймні в одному регіоні ступінь резистентності перевищує 50 %.
˄ Усереднені дані для гетерогенної групи видів стрептококів. Ступінь резистентності може змінюватися залежно від відповідних видів стрептококів.
∞ Немає доступних сучасних даних; у дослідженнях (проведених понад 5 років тому), пропорцію резистентності штамів надано як ˂ 10 %.
' В амбулаторних пацієнтів частота резистентності становить близько 10 %.
Контрольні показники
Тестування ампіциліну/сульбактаму здійснювалося з використанням ряду розчинів ампіциліну в присутності постійної концентрації 4 мг/л сульбактаму. Для чутливих і резистентних збудників було визначено такі контрольні показники мінімальної інгібуючої концентрації (контрольні показники EUCAST):
|
Збудник
|
Чутливий
|
Резистентний
|
|
Enterobacterales
|
£ 8 мг/лN
|
> 8 мг/лN
|
|
Staphylococcus spp. 1)
|
‑ 1)
|
‑ 1)
|
|
Enterococcus spp.
|
£ 4 мг/л
|
> 8 мг/л
|
|
Streptococcus spp. (Групи A, B, C, G)2)
|
‑ 2)
|
‑ 2)
|
|
Streptococcus pneumoniae2)
|
‑ 2)
|
‑ 2)
|
|
Haemophilus influenzae
|
£ 1 мг/л
|
> 1 мг/л
|
|
Moraxella catarrhalis
|
£ 1 мг/л
|
> 1 мг/л
|
|
Анаеробні грамнегативні бактерії
|
£ 4 мг/л
|
> 8 мг/л
|
|
Анаеробні грампозитивні бактерії
|
£ 4 мг/л
|
> 8 мг/л
|
|
Невидоспецифічні контрольні показники 3) *
|
£ 2 мг/л
|
> 8 мг/л
|
N Національний комітет з контролю чутливості антибіотиків Німеччини встановив граничне значення проміжного діапазону для ізолятів ентеробактерій без механізму резистентності (I) (дикого типу): Citrobacter amalonaticus, Citrobacter koseri, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Raoultella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia pseudotuberculosis.
І: > 0,5 ≤ 8 мг/л.
Тобто лікування системних ентеробактеріальних інфекцій ампіциліном/сульбактамом вимагає вищої дози (наприклад, 3х3 г внутрішньовенно для пацієнтів без модифікуючих факторів).
1) Для Staphylococcus spp. було використано результати тестування цефокситину. Метицилін (цефокситин)-резистентні стафілококи вважаються стійкими незалежно від тесту.
2) Для Streptococcus spp. (групи A, B, C, G) та для Streptococcus pneumoniae було використано результати тесту на пеніцилін G.
3) Граничне значення оцінки рівня чутливості стосується внутрішньовенної добової дози по 3 г 3 рази на добу та граничне значення для оцінки проміжного рівня стосується добової внутрішньовенної дози по 4 г 3 рази на добу.
* В основному ґрунтуються на фармакокінетиці рівнів сироватки крові.
Рівень набутої резистентності може змінюватися залежно від географічного положення та часу, тому особливо для лікування тяжких інфекцій бажано володіти місцевою інформацією щодо резистентності для окремих видів. У разі необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцевий рівень резистентності досягає таких розмірів, що користь від застосування препарату ставиться під сумнів. Під час лікування тяжких інфекцій або у випадку резистентності до терапії рекомендується встановити мікробіологічний діагноз, включаючи ідентифікацію патогену та визначення чутливості до ампіциліну/сульбактаму.
Фармакокінетика
Як після внутрішньовенного, так і після внутрішньом’язового введення досягаються високі рівні ампіциліну/сульбактаму у сироватці крові. Результати фармакокінетичних досліджень у добровольців показують наступні концентрації у сироватці крові як функцію часу, дози та способу застосування.
Таблиця 1
Спосіб застосування та дози
|
Доза
|
15 хв
|
30 хв
|
1 год
|
2 год
|
4 год
|
6 год
|
8 год
|
|
в/м
|
0,25 г сульб.+
0,5 г амп.
|
6
9
|
7
12
|
6
12
|
3
6
|
1
2
|
0,3
0,4
|
0,1
0,2
|
|
в/м
|
0,5 г сульб.+
1 г амп.
|
8
10
|
11
16
|
12
17
|
8
13
|
3
4
|
1
1
|
0,4
0,6
|
|
в/в
|
0,5 г сульб.+
1 г амп.
|
21
39
|
15
28
|
9
14
|
4
6
|
1
1
|
0,4
0,4
|
0,1
0,2
|
|
в/в
|
1 г сульб.+
2 г амп.
|
51
95
|
37
65
|
21
33
|
9
12
|
2
3
|
0,7
1
|
0,3
0,4
|
Середні концентрації у сироватці крові (мг/л)
Вищі максимальні рівні у сироватці крові досягаються після внутрішньовенного застосування ампіциліну/сульбактаму порівняно із застосуванням внутрішньом’язово. Біодоступність ампіциліну/сульбактаму після внутрішньом’язового введення є майже повною.
Крім того, ампіцилін та сульбактам швидко розподіляються у більшості тканин, рідин та секретів організму.
Період напіввиведення обох компонентів у молодих дорослих становить приблизно 1 годину, а у пацієнтів літнього віку – приблизно 2 години. Близько 80 % обох речовин виводиться у незмінному стані з сечею протягом 8 годин після введення разової дози ампіциліну/сульбактаму. Було показано, що одночасне застосування сульбактаму та ампіциліну не призводить до клінічно значущих відхилень від тих кінетичних параметрів цих обох речовин, які б спостерігалися при їх окремому застосуванні.
