ТеваГрастим

р-р д/ин. и инф. 30 млн МЕ шприц 0,5 мл, № 1

• Филграстим 30 млн МЕ
• Прочие ингредиенты: кислота уксусная ледяная, сорбит (E 420), полисорбат 80, натрия гидроксид, вода для инъекций.

р-р д/ин. и инф. 48 млн МЕ шприц 0,8 мл, № 1

• Филграстим 48 млн МЕ
• Прочие ингредиенты: кислота уксусная ледяная, сорбит (E 420), полисорбат 80, натрия гидроксид, вода для инъекций.

ТеваГрастим — рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) человека. ТеваГрастим имеет такую же биологическую активность, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что является негликозилированным белком с дополнительным N-концевым остатком метионина. ТеваГрастим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Esherichia coli K802, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

ТеваГрастим, имеющий активность Г-КСФ, значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. У некоторых больных с тяжелой хронической нейтропенией ТеваГрастим может также вызвать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем, хотя у части этих больных эозинофилию и базофилию могут отмечать еще до назначения препарата.

В интервале рекомендуемых доз ТеваГрастима выявляют дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения количество нейтрофилов в периферической крови уменьшается на 50% в течение 1–2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение следующих 1–7 дней.

ТеваГрастим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.

ТеваГрастим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе или после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту возникновения лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительности лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение ТеваГрастима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток.

Применение ТеваГрастима у реципиентов мобилизованных аллогенных периферических стволовых клеток крови (ПСКК) приводит к быстрой нормализации гематологических показателей по сравнению с трансплантацией аллогенного костного мозга.

Назначение здоровым донорам ТеваГрастима по 10 мкг/кг/сут п/к ежедневно в течение 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, равное или превышающее 4·106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента. У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) ТеваГрастим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, уменьшает частоту инфекций и связанных с ними осложнений.

Назначение ТеваГрастима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов, что способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, ТеваГрастим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Эффективность и безопасность ТеваГрастима была оценена в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях III фазы рака груди, легкого и неходжкинской лимфомы. Не было значимой разницы между ТеваГрастимом и референтным препаратом по продолжительности тяжелой нейтропении и частотности фебрильной нейтропении.

Как при п/к, так и при в/в введении препарата элиминация ТеваГрастима происходит по правилам кинетики 1-го порядка. Среднее значение T? ТеваГрастима из сыворотки крови составляет около 3,5 ч, клиренс равен 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении ТеваГрастима (до 28 дней) после аутологической трансплантации костного мозга не выявлено признаков кумуляции и увеличения T?.

При в/в и п/к введении ТеваГрастима отмечена положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз ТеваГрастима его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 ч. Объем распределения составляет около 150 мл/кг.

• Сокращение продолжительности нейтропении и снижение частоты фебрильной нейтропении у больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).
• Сокращение продолжительности нейтропении у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с высоким риском пролонгированной тяжелой нейтропении.
• Мобилизация периферических стволовых клеток крови у пациентов.
• Длительная терапия для увеличения числа нейтрофилов и уменьшение частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное число нейтрофильных гранулоцитов 0,5·109/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
• Снижение риска бактериальных инфекций при устойчивой нейтропении (абсолютное число нейтрофилов не более 1,0·109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции в случае неэффективности других средств контроля нейтропении.
• Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

П/к введение препарата:

1. Продезинфицируйте место введения салфеткой, смоченной в спиртовом р-ре. Зажмите участок кожи между большим и указательным пальцами, не сжимая ее.

2. Введите иглу на всю длину в кожу.

3. Слегка потяните на себя поршень шприца, чтобы проверить, при введении не проколот ли кровеносный сосуд. В случае, если вы заметили кровь в шприце, извлеките иглу и введите повторно в другой участок кожи.

Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время.

Во избежание боли лучше всего ежедневно менять место введения.

Шприцы без устройства для безопасного введения

Вводить препарат необходимо медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами. После введения препарата, сначала извлекают иглу, а затем отпускают кожу. Для каждой последующей инъекции используют отдельный шприц. Запрещается повторное введение препарата, оставшегося в шприце.

Шприцы с устройством для безопасного введения

Вводить препарат необходимо медленно и равномерно, зажав кожу между пальцами, до полного введения дозы и остановки движения поршня шприца. Запрещается прикладывать избыточную силу при нажатии на поршень. После введения препарата извлекают иглу, продолжая нажимать пальцем на поршень, а затем отпускают кожу. Снимают палец с поршня. Защитное устройство шприца быстро опустится на иглу, чтобы закрыть ее.

Для каждой последующей инъекции используют отдельный шприц. Запрещается повторное введение ТеваГрастима, оставшегося в шприце.

Обычная цитотоксическая химиотерапия

Рекомендуемая доза ТеваГрастима составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела 1 раз в сутки. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Препарат ТеваГрастим можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) в/в инфузий в 5% р-ре глюкозы. Более желателен п/к путь введения, поскольку есть данные по клиническим испытаниям однократного применения, заключающиеся в том, что при в/в введении длительность действия филграстима может сокращаться. Клиническая релевантность этих данных по отношению к многократному применению не выяснена. Путь введения должен зависеть от индивидуальных клинических данных пациента. В рандомизированных клинических исследованиях использовалась доза 23 млн МЕ (230 мкг)/м2/сут (4,0–8,4 мкг/кг массы тела в сутки) с п/к введением.

Препарат ТеваГрастим вводят ежедневно, пока количество нейтрофилов после ожидаемого снижения не превысит ожидаемый минимум и не достигнет диапазона нормальных значений. У больных, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, длительность терапии составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения ТеваГрастима может увеличиться до 38 дней. Продолжительность лечения препаратом ТеваГрастим зависит от типа, доз и схемы применяемой цитотоксической химиотерапии.

Обычно временное увеличение количества нейтрофилов отмечают через 1–2 дня после начала лечения филграстимом. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию лекарственным средством ТеваГрастим, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до изменения количества нейтрофилов.

Больные, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Рекомендованная начальная доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки путем 30-минутной или непрерывной 24-часовой в/в инфузии или непрерывной 24-часовой п/к инфузии.

Для в/в и п/к инфузии препарат ТеваГрастим разводят в 20 мг 5% р-ра глюкозы.

Первую дозу ТеваГрастима следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

После максимального снижения числа нейтрофилов суточная доза корректируется в зависимости от изменения количества нейтрофилов следующим образом:

Мобилизация ПСКК у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологической трансплантацией ПСКК

Для мобилизации ПСКК рекомендуемая доза составляет 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки в виде непрерывной 24-часовой п/к инфузии или путем п/к инъекции 1 раз в сутки в течение 5–7 дней подряд. Для инфузии лекарственное средство ТеваГрастим разводят в 20 мл 5% р-ра глюкозы. Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й день. В случае дополнительного лейкафереза применение препарата ТеваГрастим в той же дозе необходимо продолжать до завершающего лейкафереза. Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии рекомендуемая доза составляет 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела в сутки путем ежедневных п/к инъекций, начиная с 1-го дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не изменится и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода роста количества нейтрофилов с <0,5·109/л до >5,0·109/л. Больным, которые не получали интенсивной химиотерапии, иногда достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК

Рекомендуемая доза — 1,0 млн МЕ (10 мкг)/кг массы тела в сутки путем 24-часовой п/к инфузии или п/к инъекции в течение 4–5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го по 6-й день с целью получения 4·106 CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

Больные с тяжелой хронической нейтропенией

Врожденная нейтропения

ТеваГрастим назначается в начальной дозе 1,2 млн МЕ (12 мкг)/кг массы тела в сутки путем п/к инъекции однократно или за несколько введений.

Идиопатическая или периодическая нейтропения

ТеваГрастим назначается в начальной дозе 0,5 млн МЕ (5 мкг)/кг массы тела в сутки п/к однократно или за несколько введений.

Коррекция дозы

Препарат ТеваГрастим вводят ежедневно путем п/к инъекции до достижения стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5·109/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания необходимого количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или снизить вдвое в зависимости от эффекта терапии. Далее каждые 1–2 нед проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5·109/л до 10·109/л. У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым повышением дозы. В клинических исследованиях 97% пациентов дали полный ответ после введения дозы с 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг массы тела в сутки. Безопасность применения филграстима при длительном лечении больных с тяжелой хронической нейтропенией в дозах выше, чем 2,4 млн МЕ (24 мкг)/кг массы тела в сутки, не установлена.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Для восстановления количества нейтрофилов

Рекомендованная начальная доза составляет 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг массы тела в сутки ежедневно путем одноразовой п/к инъекции, с повышением дозы максимально до 0,4 млн МЕ (4 мкг)/кг массы тела в сутки до нормализации количества нейтрофилов (>2,0·109/л). В клинических исследованиях более 90% пациентов ответили на препарат в этой дозе, достигнув восстановления количества нейтрофилов в среднем за 2 сут.

У незначительного числа пациентов (<10%) хватило дозы до 0,1 млн МЕ (1 мкг)/кг массы тела в сутки для достижения восстановления количества нейтрофилов.

Для поддержания нормального количества нейтрофилов

По окончании нейтропении определяют минимальную эффективную дозу для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки п/к через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента для необходимости поддерживать количество нейтрофилов >2,0·109/л. В клинических исследованиях доза в 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки с 1-го по 7-й день была достаточной для поддержания числа нейтрофилов >2,0·109/л, со средней частотностью введения 3 раза в неделю. Иногда для поддержания числа нейтрофилов >2,0·109/л требуется длительное назначение препарата.

Применение у детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

65% пациентов, принимавших участие в программе клинических исследований лечения тяжелой хронической нейтропении, были в возрасте <18 лет. Эффективность лечения была очевидна для этой возрастной группы, которая включала большинство пациентов с врожденной нейтропенией. Не было разницы в профилях безопасности для детей, лечившихся по поводу тяжелой хронической нейтропении.

Данные клинических испытаний свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность лечения ТеваГрастимом идентичны как для взрослых, так и для детей, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендуемая доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.

Применение у лиц пожилого возраста

Клинические исследования препарата включали небольшое количество пациентов пожилого возраста, но специальных исследований применения препарата в этой группе больных не проводили, таким образом специфические рекомендации относительно дозирования сделать невозможно.

гиперчувствительность к Г-КСФ человека или другим компонентам препарата, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костмана) с цитогенетическими нарушениями. Не следует назначать препарат для повышения дозы цитотоксической химиотерапии больше установленных границ.

клинические исследования свидетельствуют о следующих побочных реакциях и их частоте: очень часто — >1/10; часто — >1/100, <1/10; иногда — >1/1000, <1/100; редко — >1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; неизвестно — не могут быть оценены по имеющимся данным.

У онкологических больных

Лечение филграстимом в рекомендованных дозах часто сопровождается болью в костях и мышцах, которая в большинстве случаев устраняется обычными анальгетиками. Реже побочные явления включают расстройства мочеиспускания (главным образом слабую или умеренную дизурию).

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, филграстим не увеличивал частоты побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления с одинаковой частотой отмечали у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, они включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, сыпь, боль в грудине, боль в горле, запоры и неопределенную боль.

При лечении филграстимом в рекомендованных дозах отмечали обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение концентрации ЛДГ, ЩФ, мочевой кислоты и ?-глутамилтрансферазы в сыворотке крови соответственно у 50; 35; 25 и 10% больных.

Изредка возможно временное снижение АД, которое не требует лечения.

Иногда у больных, получающих химиотерапию в высоких дозах с последующей аутологической трансплантацией костного мозга, отмечали сосудистые нарушения, например веноокклюзионную болезнь и нарушения водного обмена. Их связь с применением филграстима установлена не была.

В отдельных случаях у больных, получавших филграстим, выявляли кожный васкулит, механизм которого не выяснен.

Отмечали случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). В этих случаях связь с применением филграстима неизвестна, поскольку значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита выявляют при этом заболевании. В отдельных случаях отмечали обострение ревматоидного артрита.

У некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, которые приводили к развитию легочной недостаточности, интерстициальной пневмонии, отека легких или респираторного дистресс-синдрома взрослых, что может привести к смерти пациента.

Описаны единичные случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа: анафилактический шок, сыпь, крапивница, ангиоэдема, одышка и гипотензия, — при этом около половины из них были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов. Необходимо отменить применение препарата у пациентов, у которых проявились серьезные аллергические реакции.

Сообщалось об отдельных случаях кризиса серповидных эритроцитов у пациентов с заболеванием серповидных эритроцитов.

У здоровых доноров при мобилизации ПСКК

У здоровых доноров ПСКК нежелательные реакции на филграстим чаще всего проявлялись слабой или умеренно выраженной болью в костях и мышцах. У 41% доноров выявлен лейкоцитоз (>50·109/л), а у 35% после введения филграстима и проведения лейкафереза выявляли преходящую тромбоцитопению (количество тромбоцитов <100·109/л).

У отдельных здоровых доноров отмечали клинически бессимптомное преходящее небольшое повышение концентрации ЩФ, ЛДГ, АсАТ и мочевой кислоты.

В отдельных случаях проявлялись симптомы обострения артрита, головная боль, очень редко — тяжелые аллергические реакции.

В отдельных случаях у здоровых доноров ПСКК, получавших Г-КСФ, происходил разрыв селезенки. Было зафиксировано распространенное, но в целом бессимптомное развитие спленомегалии.

У больных с тяжелой хронической нейтропенией

Побочные эффекты, связанные с лечением филграстимом тяжелой хронической нейтропении, имеют тенденцию к снижению со временем их частотности. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приписывают филграстиму, являются боль в костях и общая мышечная боль.

Другие побочные явления включают увеличение селезенки, которое у небольшого числа больных может прогрессировать, а также тромбоцитопению.

Описаны головная боль и диарея вскоре после начала лечения филграстимом менее чем у 10% больных. Также были отмечены анемия и носовые кровотечения.

Выявлено преходящее и клинически бессимптомное повышение сывороточных концентраций мочевой кислоты, ЛДГ и ЩФ, а также преходящее умеренное снижение концентрации глюкозы в крови после еды.

Побочные явления, возможно связанные с лечением филграстимом, которые отмечали менее чем у 2% больных с тяжелой хронической нейтропенией, включали реакции в месте инъекции, головную боль, увеличение печени, боль в суставах, алопецию, остеопороз и кожную сыпь.

При длительной терапии у 2% больных тяжелой хронической нейтропенией отмечали кожный васкулит, очень редко — протеинурию и/или гематурию.

У ВИЧ-инфицированных

Клиническими исследованиями установлено, что единственной нежелательной реакцией, которую можно отнести на счет филграстима, является боль в костях и мышцах, как правило, слабая или умеренная. Частота симптомов примерно такая же, как у онкологических больных.

Менее чем у 3% пациентов, которые принимают филграстим, отмечали небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у кого из больных. Поскольку при ВИЧ-инфекции и СПИДе селезенка обычно бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненной.

лечение следует проводить в сотрудничестве с онкологическим центром, имеющим необходимое диагностическое оборудование и достаточный опыт работы в области гематологии и лечении с применением Г-КСФ человека.

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться специалистами с достаточным опытом работы в этой области и при наличии возможности адекватного мониторинга клеток — предшественников гемопоэза.

Клинические исследования свидетельствуют о том, что у больных с тяжелым нарушением функции почек или печени коррекции дозы не требуется.

В период беременности следует оценить возможный риск для плода и ожидаемую терапевтическую пользу применения препарата для матери.

Неизвестно, проникает ли филграстим в материнское молоко, поэтому при необходимости применения препарата в период кормления грудью следует оценить возможный риск для плода и ожидаемую терапевтическую пользу для матери.

Филграстим оказывает минимальное или среднее влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Если пациент чувствует усталость, рекомендуется быть внимательным во время управления транспортными средствами или работы с механизмами.

Больные с миелоидными злокачественными опухолями

Рост злокачественных клеток

Филграстим может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут отмечать in vitro и для некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены. Препарат не рекомендуется применять при этих заболеваниях. Особое внимание следует обращать на дифференциальную диагностику между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных со вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать препарат таким пациентам следует с осторожностью.

Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у больных в возрасте <55 лет в случае прогностически благоприятных цитогенетических факторов (t (8; 21), t (15; 17) и inv (16)).

Другие меры безопасности

Больным с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.

При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых, первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка, также возможны образование в легких инфильтратов, выявляемые рентгенологически, и расстройство функции дыхания. В этом случае следует отменить препарат и назначить необходимое лечение.

Онкологические больные

Лейкоцитоз

Учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения препаратом следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов после прохождения лечения превысит ожидаемый минимум 50·109/л, препарат следует немедленно отменить. Однако, если филграстим применяется для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70·109/л.

Риск, связанный с химиотерапией в высоких дозах

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку в этих случаях результативность лечения не установлена, в то время как повышенные дозы химиопрепаратов проявляли более выраженную токсичность, приводя к развитию сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения химиопрепаратов в более высоких дозах (например полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться более высокому риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит.

Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Другие меры безопасности

Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучали. Препарат увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки — предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с незначительным количеством клеток — предшественников (например подвергавшихся интенсивной лучевой или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения числа нейтрофилов может быть снижена.

Влияние филграстима на трансплантат по отношению к хозяину не установлено.

Больные, проходящие мобилизацию ПСКК

Мобилизация

Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+-клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать тяжело. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от цели лечения данного больного.

До назначения цитотоксических средств

У больных, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточной активации ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (2,0·106 CD34+-клеток/кг) или ускорение нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью в отношении клеток — предшественников гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие препараты, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если их назначали в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина совместно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется проводить мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на количество стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, которые не требуют применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови

Оценивая количество ПСКК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты протокового цитометрического анализа количества CD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методики, поэтому следует с осторожностью относиться к рекомендациям по их количеству, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии зависит от количества введенных в реинфузию CD34+-клеток. Рекомендованное минимальное количество ПСКК составляет 2,0·106 CD34+-клеток/кг. Количество клеток-предшественников, большее чем это значение, судя по всему, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество менее указанного — более медленной нормализацией состава крови.

Здоровые доноры, которые проходят мобилизацию ПСКК

Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток — предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.

Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров в возрасте <16 лет или >60 лет не оценивали.

При необходимости проведения более одного лейкафереза особое внимание следует уделять донорам, у которых количество тромбоцитов до лейкафереза составляет <100·109/л.

Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов <75·109/л при назначении антикоагулянтов и известных нарушениях гемостаза.

Препарат следует отменить или снизить дозу, если количество лейкоцитов >70·109/л.

Доноров, которые принимали филграстим для мобилизации ПСКК, следует наблюдать до нормализации гематологических показателей.

Кроме того, не исключен риск стимуляции злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение доноров ПСКК для обеспечения дальнейшего сбора данных о безопасности применения препарата.

После применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезенки. В связи с этим у них рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.

Реципиенты аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом

Литературные данные свидетельствуют о том, что иммунологическому взаимодействию аллогенных ПСКК и реципиента присуща большая степень риска развития острой реакции трансплантата против хозяина по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией

Исследование состава крови

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного выявляют тромбоцитопению (количество тромбоцитов стабильно <100 000/мм3), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или снижении дозы. Могут отмечать и другие изменения формулы крови, в том числе анемию и временное увеличение количества миелоидных клеток — предшественников, которые требуют ее тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особую осторожность следует проявлять в случае диагностики тяжелых хронических нейтропений. Необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Если у больных с тяжелой хронической нейтропенией появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома или лейкоза филграстим следует отменить. Не установлено, способствует ли длительное лечение филграстимом больных с тяжелой хронической нейтропенией развитию цитогенетических аномалий, миелодиспластического синдрома и лейкоза. Таким больным рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Другие случаи

Следует исключить такие причины временной нейтропении, как вирусные инфекции. Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, снижение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для выявления аномального увеличения объема селезенки достаточно осуществить пальпацию живота.

У незначительного числа больных выявляли гематурию и/или протеинурию, для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

ВИЧ-инфекция

Исследование клеток крови

Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро выявляют лечебный эффект, и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль количества нейтрофилов в первые 2–3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем — в первые 2 нед после лечения не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения — минимум 1 раз в неделю или в 2 нед.

Если доза 30 млн МЕ (300 мкг) в сутки вводится пациенту не ежедневно, через некоторое время начинаются сильные колебания количества нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или истинного минимального их уровня рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственно перед введением очередной дозы препарата.

Риск в связи с высокодозной миелосупрессивной терапией

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности применения вместе с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз, больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять количество клеток крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные заболевания, которые вызывают миелосупрессию

У больных с нейтропенией, вызванной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например при диссеминированной инфекции бактериями группы Mycobacterium avium) или опухолевым поражением костного мозга (лимфома)), кроме назначения филграстима должно быть применено специфич