ТеваГрастим

р-н д / ін. та інф. 30 млн МО шприц 0,5 мл, № 1

• Філграстим 30 млн МО
• Допоміжні речовини: кислота оцтова крижана, сорбіт (E 420), полісорбат 80, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

р-н д / ін. та інф. 48 млн МО шприц 0,8 мл, № 1

• Філграстим 48 млн МО
• Допоміжні речовини: кислота оцтова крижана, сорбіт (E 420), полісорбат 80, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

ТеваГрастім - рекомбінантний гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) людини. ТеваГрастім має таку ж біологічну активність, як і ендогенний людський Г-КСФ, і від останнього відрізняється лише тим, що є неглікозильовані білком з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. ТеваГрастім, одержуваний за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють з клітин бактерії Esherichia coli K802, до складу генетичного апарату яких введено ген, що кодує білок Г-КСФ.

ТеваГрастім, що має активність Г-КСФ, значно збільшує кількість нейтрофілів в периферичній крові вже в перші 24 годин після введення з невеликим збільшенням числа моноцитів. У деяких хворих з тяжкою хронічною нейтропенією ТеваГрастім може також викликати незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів порівняно з вихідним рівнем, хоча у частини цих хворих еозинофілія та базофілію можуть відзначати ще до призначення препарату.

В інтервалі рекомендованих доз ТеваГрастіма виявляють дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів з нормальною або підвищеною хемотаксической і фагоцитарної активністю. Після закінчення лікування кількість нейтрофілів у периферичній крові зменшується на 50% протягом 1-2 днів і повертається до нормального рівня протягом наступних 1-7 днів.

ТеваГрастім значно зменшує частоту, тяжкість і тривалість нейтропенії і фебрильної нейтропенії після цитотоксичної хіміотерапії.

ТеваГрастім значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, тривалість антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі або після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту виникнення лихоманки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з наступною трансплантацією кісткового мозку.

Застосування ТеваГрастіма як самостійно, так і після хіміотерапії мобілізує вихід гемопоетичних стовбурових клітин до периферичного кровотоку.

Застосування ТеваГрастіма у реципієнтів мобілізованих алогенних периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) призводить до швидкої нормалізації гематологічних показників у порівнянні з трансплантацією алогенного кісткового мозку.

Призначення здоровим донорам ТеваГрастіма по 10 мкг/кг/добу п / к щодня протягом 4-5 днів звичайно дозволяє при проведенні двох лейкаферезів отримати кількість ПСКК, що дорівнює або перевищує 4 · 106 CD34 + -клітин / кг маси тіла реципієнта. У дітей і дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (уродженою, періодичною або ідіопатичною) ТеваГрастім стабільно збільшує число нейтрофілів у периферичній крові, зменшує частоту інфекцій і пов'язаних з ними ускладнень.

Призначення ТеваГрастіма пацієнтам з ВІЛ-інфекцією дозволяє підтримувати нормальний рівень нейтрофілів, що сприяє планомірному проведенню противірусної та / або мієлосупресивної терапії. Не відмічено ознак збільшення реплікації ВІЛ при лікуванні філграстимом.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, ТеваГрастім стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітин людини.

Ефективність та безпечність ТеваГрастіма була оцінена в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях III фази раку грудей, легкого і неходжкінської лімфоми. Не було значущої різниці між ТеваГрастімом і референтним препаратом за тривалістю тяжкої нейтропенії і частотності фебрильної нейтропенії.

Як при п / к, так і при в / в введенні препарату елімінація ТеваГрастіма відбувається за правилами кінетики 1-го порядку. Середнє значення T? ТеваГрастіма з сироватки крові становить близько 3,5 год, кліренс дорівнює 0,6 мл/хв / кг. При тривалому застосуванні ТеваГрастіма (до 28 днів) після аутологічної трансплантації кісткового мозку не виявлено ознак кумуляції і збільшення T ?.

При в / в і п / к введенні ТеваГрастіма відзначена позитивна лінійна залежність між дозою і концентрацією в сироватці крові. Після п / к введення терапевтичних доз ТеваГрастіма його концентрація в сироватці крові перевищує 10 нг / мл протягом 8-16 год. Об'єм розподілу становить близько 150 мл/кг.

• Скорочення тривалості нейтропенії і зменшення частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу і мієлодиспластичного синдрому).
• Скорочення тривалості нейтропенії у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку, з високим ризиком пролонгованої тяжкої нейтропенії.
• Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові у пацієнтів.
• Тривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти та тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою хронічною уродженою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів 0,5 х 109 / л) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.
• Зниження ризику бактеріальних інфекцій при стійкій нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів не більше 1,0 · 109 / л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції у разі неефективності інших засобів контролю нейтропенії.
• Мобілізація ПСКК у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.

П / к введення препарату:

1. Продезінфікуйте місце введення серветкою, змоченою в спиртовому розчині. Затисніть ділянку шкіри між великим і вказівним пальцями, що не стискаючи її.

2. Введіть голку на всю довжину в шкіру.

3. Злегка потягніть на себе поршень шприца, щоб перевірити, при введенні не проколот чи кровоносну судину. У разі, якщо ви помітили кров в шприці, витягніть голку і введіть повторно в іншу ділянку шкіри.

Слід вводити препарат щоденно в один і той же час.

Щоб уникнути болю найкраще щодня міняти місце введення.

Шприци без пристрою для безпечного введення

Вводити препарат необхідно повільно і рівномірно, затиснувши шкіру між пальцями. Після введення препарату, спочатку витягають голку, а потім відпускають шкіру. Для кожної наступної ін'єкції використовують окремий шприц. Забороняється повторне введення препарату, що залишився в шприці.

Шприци з пристроєм для безпечного введення

Вводити препарат необхідно повільно і рівномірно, затиснувши шкіру між пальцями, до повного введення дози та зупинки руху поршня шприца. Забороняється прикладати надмірну силу при натисканні на поршень. Після введення препарату витягують голку, продовжуючи натискати пальцем на поршень, а потім відпускають шкіру. Знімають палець з поршня. Захисний пристрій шприца швидко опуститься на голку, щоб закрити її.

Для кожної наступної ін'єкції використовують окремий шприц. Забороняється повторне введення ТеваГрастіма, що залишився в шприці.

Звичайна цитотоксическая хіміотерапія

Рекомендована доза ТеваГрастіма становить 0,5 млн МО (5 мкг) / кг маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 годин після закінчення курсу цитотоксичної хіміотерапії. Препарат ТеваГрастім можна вводити шляхом щоденних п / к ін'єкцій або щоденних коротких (30-хвилинних) в / в інфузій в 5% розчині глюкози. Більш бажаний п / к шлях введення, оскільки є дані з клінічних випробувань одноразового застосування, які полягають в тому, що при в / в введенні тривалість дії філграстиму може скорочуватися. Клінічна релевантність цих даних по відношенню до багаторазового застосування не з'ясована. Шлях введення повинен залежати від індивідуальних клінічних даних пацієнта. У рандомізованих клінічних дослідженнях використовувалася доза 23 млн МО (230 мкг) / м2 / добу (4,0-8,4 мкг/кг маси тіла на добу) з п / к введенням.

Препарат ТеваГрастім вводять щодня, поки кількість нейтрофілів після очікуваного зниження не перевищить очікуваний мінімум і не досягне діапазону нормальних значень. У хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу, тривалість терапії становить до 14 днів. Після індукційної та консолідаційної терапії гострого мієлолейкозу тривалість застосування ТеваГрастіма може збільшитися до 38 днів. Тривалість лікування препаратом ТеваГрастім залежить від типу, доз і схеми застосовуваної цитотоксичної хіміотерапії.

Зазвичай тимчасове збільшення кількості нейтрофілів спостерігається через 1-2 дні після початку лікування філграстимом. Для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію лікарським засобом ТеваГрастім, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормального рівня. Не рекомендується відміняти лікування передчасно, до зміни кількості нейтрофілів.

Хворі, які застосовують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку

Рекомендована початкова доза становить 1,0 млн МО (10 мкг) / кг маси тіла на добу шляхом 30-хвилинної або безперервної 24-годинної в / в інфузії або безперервної 24-годинної п / к інфузії.

Для в / в і п / к інфузії препарат ТеваГрастім розводять в 20 мг 5% розчину глюкози.

Першу дозу ТеваГрастіма слід вводити не раніше, ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії і не пізніше, ніж через 24 годин після трансплантації кісткового мозку.

Після максимального зниження числа нейтрофілів добова доза коригується залежно від зміни кількості нейтрофілів таким чином:

Мобілізація ПСКК у пацієнтів, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічної трансплантацією ПСКК

Для мобілізації ПСКК рекомендована доза становить 1,0 млн МО (10 мкг) / кг маси тіла на добу у вигляді безперервної 24-годинної п / к інфузії або шляхом п / к ін'єкції 1 раз на добу протягом 5-7 днів поспіль. Для інфузії лікарський засіб ТеваГрастім розводять в 20 мл 5% розчину глюкози. Зазвичай достатньо одного або двох лейкаферезів на 5-й або 6-й день. У разі додаткового лейкаферезу застосування препарату ТеваГрастім в тій же дозі необхідно продовжувати до завершального лейкаферезу. Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії рекомендована доза становить 0,5 млн МО (5 мкг) / кг маси тіла на добу шляхом щоденних п / ш ін'єкцій, починаючи з 1-го дня після завершення хіміотерапії і до тих пір, поки кількість нейтрофілів не зміниться і не досягне нормальних значень. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання кількості нейтрофілів з <0,5 · 109 / л до> 5,0 · 109 / л. Хворим, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, іноді достатньо одного лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові лейкаферези.

Мобілізація ПСКК у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК

Рекомендована доза - 1,0 млн МО (10 мкг) / кг маси тіла на добу шляхом 24-годинної п / к інфузії або п / к ін'єкції протягом 4-5 днів поспіль. Лейкаферез проводять з 5-го по 6-й день з метою отримання 4 · 106 CD34 + -клітин / кг маси тіла реципієнта.

Хворі з тяжкою хронічною нейтропенією

вроджена нейтропенія

ТеваГрастім призначається в початковій дозі 1,2 млн МО (12 мкг) / кг маси тіла на добу шляхом п / к ін'єкції одноразово або за декілька введень.

Ідіопатична або періодична нейтропенія

ТеваГрастім призначається в початковій дозі 0,5 млн МО (5 мкг) / кг маси тіла на добу п / к одноразово або за декілька введень.

корекція дози

Препарат ТеваГрастім вводять щодня шляхом п / к ін'єкції до досягнення стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5 х 109 / л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримки необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або знизити вдвічі в залежності від ефекту терапії. Далі кожні 1-2 тижні проводять індивідуальну корекцію дози для підтримки середнього числа нейтрофілів в діапазоні від 1,5 · 109 / л до 10 · 109 / л. У хворих з тяжкими інфекціями можна застосувати схему з більш швидким підвищенням дози. У клінічних дослідженнях 97% пацієнтів дали повну відповідь після введення дози з 2,4 млн МО (24 мкг) / кг маси тіла на добу. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих з тяжкою хронічною нейтропенією в дозах вище, ніж 2,4 млн МО (24 мкг) / кг маси тіла на добу, не встановлена.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Для відновлення кількості нейтрофілів

Рекомендована початкова доза становить 0,1 млн МО (1 мкг) / кг маси тіла на добу щоденно шляхом одноразової п / к ін'єкції, з підвищенням дози максимально до 0,4 млн МО (4 мкг) / кг маси тіла на добу до нормалізації кількості нейтрофілів (> 2,0 · 109 / л). У клінічних дослідженнях більше 90% пацієнтів відповіли на препарат в цій дозі, досягнувши відновлення кількості нейтрофілів в середньому за 2 доби.

У незначної кількості пацієнтів (<10%) вистачило дози до 0,1 млн МО (1 мкг) / кг маси тіла на добу для досягнення відновлення кількості нейтрофілів.

Для підтримки нормальної кількості нейтрофілів

Після закінчення нейтропенії визначають мінімальну ефективну дозу для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендується починати з введення 30 млн МО (300 мкг) на добу п / к через день. В подальшому може бути потрібна індивідуальна корекція дози залежно від рівня нейтрофілів у пацієнта для необхідності підтримувати кількість нейтрофілів> 2,0 · 109 / л. У клінічних дослідженнях доза в 30 млн МО (300 мкг) на добу з 1-го по 7-й день була достатньою для підтримки числа нейтрофілів> 2,0 · 109 / л, із середньою частотністю введення 3 рази в тиждень. Іноді для підтримки числа нейтрофілів> 2,0 · 109 / л потрібне тривале призначення препарату.

Застосування у дітей з тяжкою хронічною нейтропенією і онкологічними захворюваннями

65% пацієнтів, які брали участь в програмі клінічних досліджень лікування тяжкої хронічної нейтропенії, були у віці <18 років. Ефективність лікування була очевидна для цієї вікової групи, яка включала більшість пацієнтів з вродженою нейтропенією. Не було різниці в профілях безпеки для дітей, які лікувалися з приводу важкої хронічної нейтропенії.

Дані клінічних випробувань свідчать про те, що безпека і ефективність лікування ТеваГрастімом ідентичні як для дорослих, так і для дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

Рекомендована доза для дітей та дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію, однакова.

Застосування у осіб літнього віку

Клінічні дослідження препарату включали невелику кількість пацієнтів похилого віку, але спеціальних досліджень застосування препарату в цій групі хворих не проводили, таким чином специфічні рекомендації щодо дозування зробити неможливо.

гіперчутливість до Г-КСФ людини або інших компонентів препарату, важка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетическими порушеннями. Не слід призначати препарат для підвищення дози цитотоксичної хіміотерапії більше встановлених меж.

клінічні дослідження свідчать про наступні побічні реакції і їх частоті: дуже часто -> 1/10; часто -> 1/100, <1/10; іноді -> 1/1000, <1/100; рідко -> 1/10 000, <1/1000; дуже рідко - <1/10 000; невідомо - не можуть бути оцінені за наявними даними.

У онкологічних хворих

Лікування філграстимом в рекомендованих дозах часто супроводжується болем в кістках і м'язах, яка в більшості випадків усувається звичайними анальгетиками. Рідше побічні явища включають розлади сечовипускання (головним чином слабку або помірну дизурию).

За даними рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень, філграстім не збільшувати частоти побічних реакцій на цитотоксичну хіміотерапію. Небажані явища з однаковою частотою відзначали у хворих, які отримували філграстім / хіміотерапію та плацебо / хіміотерапію, вони включали нудоту, блювання, алопецію, діарею, загальну слабкість, анорексію, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, висип, біль в грудині, біль в горлі, запори та невизначену біль.

При лікуванні філграстимом в рекомендованих дозах повідомлялося про оборотне, дозозалежне і звичайно слабке або помірне підвищення концентрації ЛДГ, ЛФ, сечової кислоти та? -Глутамілтрансферази в сироватці крові відповідно у 50; 35; 25 і 10% хворих.

Зрідка можливе тимчасове зниження артеріального тиску, яке не потребує лікування.

Іноді у хворих, які отримують хіміотерапію в високих дозах з подальшою аутологічної трансплантацією кісткового мозку, відмічались судинні порушення, наприклад Веноокклюзіонная хвороба і порушення водного обміну. Їх зв'язок із застосуванням філграстиму встановлено не було.

В окремих випадках у хворих, які отримували філграстім, виявляли шкірний васкуліт, механізм якого не з'ясовано.

Спостерігалися випадки синдрому Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз). У цих випадках зв'язок із застосуванням філграстиму невідома, оскільки значна їх частина відносилася до хворих на лейкоз, а синдром Світа виявляють при цьому захворюванні. В окремих випадках відзначали загострення ревматоїдного артриту.

У деяких хворих відмічено утворення інфільтратів в легенях, які призводили до розвитку легеневої недостатності, інтерстиціальної пневмонії, набряку легень або респіраторного дистрес-синдрому дорослих, що може привести до смерті пацієнта.

Описані поодинокі випадки виникнення симптомів, що вказують на реакції алергічного типу: анафілактичний шок, висип, кропив'янка, ангіоедема, задишка і гіпотензія, - при цьому близько половини з них були пов'язані з введенням першої дози. Таких реакцій було більше після в / в застосування препарату. Іноді відновлення лікування супроводжувалося рецидивом симптомів. Необхідно скасувати застосування препарату у пацієнтів, у яких проявилися серйозні алергічні реакції.

Повідомлялося про окремі випадки кризи серповидних еритроцитів у пацієнтів із захворюванням серповидних еритроцитів.

У здорових донорів при мобілізації ПСКК

У здорових донорів ПСКК небажані реакції на філграстім найчастіше виявлялися слабкою або помірною болем в кістках і м'язах. У 41% донорів виявлено лейкоцитоз (> 50 · 109 / л), а у 35% після введення філграстиму та проведення лейкаферезу виявляли минуща тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <100 · 109 / л).

У окремих здорових донорів відзначали клінічно безсимптомне минуще незначне підвищення концентрації ЛФ, ЛДГ, АсАТ і сечової кислоти.

В окремих випадках виявлялися симптоми загострення артриту, головний біль, дуже рідко - тяжкі алергічні реакції.

В окремих випадках у здорових донорів ПСКК, які одержували Г-КСФ, відбувався розрив селезінки. Було зафіксовано поширене, але в цілому безсимптомний розвиток спленомегалії.

У хворих з тяжкою хронічною нейтропенією

Побічні ефекти, пов'язані з лікуванням філграстимом тяжкою хронічною нейтропенії, мають тенденцію до зниження з часом їх частотності. Найбільш частими побічними реакціями, які приписують філграстиму, є біль в кістках і загальна м'язова біль.

Інші побічні явища включають збільшення селезінки, яке у невеликої кількості хворих може прогресувати, а також тромбоцитопенію.

Описано головний біль і діарея незабаром після початку лікування філграстимом менш ніж у 10% хворих. Також були відзначені анемія та носові кровотечі.

Виявлено минуще і клінічно безсимптомне підвищення сироваткових концентрацій сечової кислоти, ЛДГ і ЛФ, а також минуще помірне зниження концентрації глюкози в крові після їжі.

Побічні явища, можливо пов'язані з лікуванням філграстимом, які відмічалися у менше ніж 2% хворих з тяжкою хронічною нейтропенією, включали реакції в місці ін'єкції, головний біль, збільшення печінки, біль в суглобах, алопецію, остеопороз і шкірні висипи.

При тривалій терапії у 2% хворих тяжкою хронічною нейтропенією відзначали шкірний васкуліт, дуже рідко - протеїнурію та / або гематурію.

У ВІЛ-інфікованих

Клінічними дослідженнями встановлено, що єдиною небажаною реакцією, яку можна віднести на рахунок філграстиму, є біль в кістках і м'язах, як правило, слабкий або помірний. Частота симптомів приблизно така ж, як у онкологічних хворих.

Менш ніж у 3% пацієнтів, які приймають філграстім, відзначали невелику або середню збільшення селезінки із сприятливим клінічним перебігом; гиперспленизма, як і спленектомії, не було ні у кого з хворих. Оскільки при ВІЛ-інфекції та СНІД селезінка звичайно буває збільшена, зв'язок цього явища з прийомом філграстиму залишається нез'ясованою.

лікування слід проводити у співпраці з онкологічним центром, що має необхідне діагностичне обладнання та достатній досвід роботи в області гематології та лікуванні із застосуванням Г-КСФ людини.

Процедури мобілізації та аферезу клітин повинні проводитися фахівцями з достатнім досвідом роботи в цій галузі та при наявності можливості адекватного моніторингу клітин - попередників гемопоезу.

Клінічні дослідження свідчать про те, що у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки корекція дози не потрібна.

У період вагітності слід оцінити можливий ризик для плоду і очікувану терапевтичну користь застосування препарату для матері.

Невідомо, чи проникає філграстім в материнське молоко, тому при необхідності застосування препарату в період годування груддю слід оцінити можливий ризик для плоду і очікувану терапевтичну користь для матері.

Філграстим із мінімальним або середнє вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Якщо пацієнт відчуває втому, рекомендується бути уважним під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.

Хворі з мієлоїднимі злоякісними пухлинами

Зростання злоякісних клітин

Філграстим може викликати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vitro і для деяких немієлоїдних клітин.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих з мієлодиспластичним синдромом і хронічним мієлолейкозом не встановлені. Препарат не рекомендується застосовувати при цих захворюваннях. Особливу увагу слід звертати на диференціальну діагностику між бластним кризом хронічного мієлолейкозу і гострим мієлолейкоз.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у хворих із вторинним гострим мієлолейкоз досліджені недостатньо, тому призначати препарат таким пацієнтам слід з обережністю.

Не встановлені безпека і ефективність застосування філграстиму при de novo гострому мієлолейкозі у хворих у віці <55 років у разі прогностично сприятливих цитогенетичних факторів (t (8; 21), t (15; 17) і inv (16)).

Інші заходи безпеки

Хворим з супутніми кістковою патологією та остеопорозом, які одержують безперервне лікування філграстимом протягом більше 6 міс, показаний контроль щільності кісткової речовини.

При лікуванні філграстимом можливий розвиток респіраторного дистрес-синдрому дорослих, першими ознаками якого можуть бути кашель, лихоманка і задишка, також можливі утворення в легенях інфільтратів, які виявляються рентгенологічно, і розлад функції дихання. В цьому випадку слід припинити прийом препарату і призначити необхідне лікування.

онкологічні хворі

лейкоцитоз

З огляду на можливий ризик, пов'язаний з високим лейкоцитозом, під час лікування препаратом слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів після проходження лікування перевищить очікуваний мінімум 50 · 109 / л, препарат слід негайно відмінити. Однак, якщо філграстім застосовується для мобілізації ПСКК, препарат відміняють або знижують дозу при перевищенні кількості лейкоцитів 70 · 109 / л.

Ризик, пов'язаний з хіміотерапією в високих дозах

Особливу обережність слід проявляти при лікуванні хворих, які отримують високодозової хіміотерапію, оскільки в цих випадках результативність лікування не встановлена, в той час як підвищені дози хіміопрепаратів виявляли більш виражену токсичність, призводячи до розвитку серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій.

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, обумовлених мієлосупресивної хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування хіміопрепаратів в більш високих дозах (наприклад повні дози відповідно до схем) хворий може піддаватися більш високому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, тому рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і гематокрит.

Застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує вираженість і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Інші заходи безпеки

Дія філграстиму у хворих із значно зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Препарат збільшує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини - попередники нейтрофілів. Тому у хворих з незначною кількістю клітин - попередників (наприклад піддавалися інтенсивної променевої або хіміотерапії, а також при пухлинної інфільтрації кісткового мозку) ступінь збільшення числа нейтрофілів може бути знижена.

Вплив філграстиму на трансплантат по відношенню до господаря не встановлено.

Хворі, що проходять мобілізацію ПСКК

мобілізація

Індивідуальні особливості хворих в різних дослідженнях і ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34 + -клітин утруднюють безпосереднє порівняння результатів цих досліджень. Тому оптимальний метод рекомендувати важко. Вибір методу мобілізації слід проводити в залежності від мети лікування даного хворого.

До призначення цитотоксичних засобів

У хворих, яким в минулому проводилася активна мієлосупресивна терапія, може не відбуватися достатньої активації ПСКК до рекомендованого мінімального рівня (2,0 · 106 CD34 + -клітин / кг) або прискорення нормалізації числа тромбоцитів.

Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно клітин - попередників гемопоезу і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі препарати, як мелфалан, кармустин і карбоплатин, якщо їх призначали протягом тривалого часу до спроб мобілізації стовбурових клітин, можуть знижувати її ефективність. Однак застосування мелфалана, карбоплатин або кармустина спільно з філграстимом виявилося ефективним при активації стовбурових клітин. Якщо планується трансплантація ПСКК, рекомендується проводити мобілізацію стовбурових клітин на ранній стадії курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість стовбурових клітин, активованих у таких хворих до високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути альтернативні види лікування, які не вимагають застосування клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих периферичних стовбурових клітин крові

Оцінюючи кількість ПСКК, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати протокового цитометричного аналізу кількості CD34 + -клітин розрізняються залежно від конкретної методики, тому слід з обережністю ставитися до рекомендацій по їх кількості, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Швидкість нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії залежить від кількості введених в реінфузію CD34 + -клітин. Рекомендована мінімальна кількість ПСКК становить 2,0 · 106 CD34 + -клітин / кг. Кількість клітин-попередників, більше ніж це значення, судячи з усього, супроводжується більш швидкою нормалізацією, тоді як кількість менша за зазначену - повільнішою нормалізацією складу крові.

Здорові донори, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК може проводитися у донорів лише у разі відповідності звичайним клінічним і лабораторним критеріям донорства клітин - попередників гемопоезу, особливо слід звертати увагу на гематологічні показники та наявність інфекційних хвороб.

Безпека та ефективність застосування філграстиму у здорових донорів віком <16 років або> 60 років не оцінювали.

При необхідності проведення більш одного лейкаферезу особливу увагу слід приділяти донорам, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить <100 · 109 / л.

Проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів <75 · 109 / л при призначенні антикоагулянтів та відомих порушеннях гемостазу.

Препарат слід відмінити або знизити дозу, якщо кількість лейкоцитів> 70 · 109 / л.

Донорів, які брали філграстім для мобілізації ПСКК, слід спостерігати до нормалізації гематологічних показників.

Крім того, не виключений ризик стимуляції злоякісного мієлоїдного клону. Центрам аферезу рекомендується реєструвати та проводити спостереження донорів ПСКК для забезпечення подальшого збору даних про безпеку застосування препарату.

Після застосування філграстиму у здорових донорів можливий розрив селезінки. У зв'язку з цим у них рекомендується контролювати розміри селезінки (пальпація, УЗД). Слід мати на увазі можливість розриву селезінки при скаргах на біль у верхній лівій частині живота або в лівому плечі.

Реципієнти алогенних ПСКК, мобілізованих філграстимом

Літературні дані свідчать про те, що імунологічному взаємодії алогенних ПСКК і реципієнта властива велика ступінь ризику розвитку гострої реакції трансплантата проти хазяїна в порівнянні з трансплантацією кісткового мозку.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

Дослідження складу крові

Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. Якщо у хворого виявляють тромбоцитопенію (кількість тромбоцитів стабільно <100 000 / мм 3), слід розглянути питання про тимчасову відміну препарату або зниженні дози. Можуть спостерігатися і інші зміни формули крові, в тому числі анемію і тимчасове збільшення кількості мієлоїдних клітин - попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформація в лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особливу обережність слід проявляти в разі діагностики тяжких хронічних нейтропенія. Необхідно диференціювати їх від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія і мієлолейкоз. До початку лікування слід провести повний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

Якщо у хворих з тяжкою хронічною нейтропенією з'являються цитогенетичні порушення, необхідно ретельно оцінити переваги та ризик продовження терапії. При розвитку мієлодиспластичного синдрому або лейкозу філграстім слід скасувати. Не встановлено, чи сприяє тривале лікування філграстимом хворих з тяжкою хронічною нейтропенією розвитку цитогенетичних аномалій, мієлодиспластичного синдрому та лейкозу. Таким хворим рекомендується регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічні та цитогенетичні дослідження кісткового мозку.

інші випадки

Слід виключити такі причини тимчасової нейтропенії, як вірусні інфекції. Збільшення селезінки є прямим наслідком лікування філграстимом, зниження дози сповільнює або зупиняє збільшення розміру селезінки. Розміри селезінки необхідно контролювати регулярно, для виявлення аномального збільшення об'єму селезінки досить здійснити пальпацію живота.

У незначного числа хворих виявляли гематурію і / або протеїнурію, для контролю за ними слід регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.

Безпека і ефективність застосування препарату у новонароджених і хворих з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

Віч інфекція

Дослідження клітин крові

Слід ретельно контролювати кількість нейтрофілів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. У деяких пацієнтів вже після першої ін'єкції дуже швидко виявляють лікувальний ефект, і кількість нейтрофілів значно збільшується. Рекомендується проводити контроль кількості нейтрофілів в перші 2-3 дні лікування філграстимом щодня, потім - в перші 2 тижні після лікування не рідше 2 разів на тиждень, і під час підтримуючого лікування - щонайменше 1 раз в тиждень або на 2 тижні.

Якщо доза 30 млн МО (300 мкг) на добу вводиться пацієнтові не щодня, через деякий час починаються сильні коливання кількості нейтрофілів. Для визначення зменшення кількості нейтрофілів або справжнього мінімального їх рівня рекомендується брати для аналізу зразки крові пацієнта безпосередньо перед введенням чергової дози препарату.

Ризик у зв'язку з високодозової мієлосупресивної терапією

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, обумовлені мієлосупресивної хіміотерапією. Внаслідок можливості застосування разом з філграстимом більшої кількості хіміопрепаратів або їхніх високих доз, хворий може піддаватися більшому ризику розвитку тромбоцитопенії та анемії, в зв'язку з чим рекомендується регулярно визначати кількість клітин крові (див. Вище).

Інфекції та злоякісні захворювання, які викликають миелосупрессию

У хворих з нейтропенією, викликаної інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками (наприклад при дисемінований інфекції бактеріями групи Mycobacterium avium) або пухлинним ураженням кісткового мозку (лімфома)), крім призначення філграстиму повинно бути застосоване специфічний