Аторвастерол

Лікарські засоби випускаються у формі таблеток для перорального застосування. Упаковка для обох форм складається з блістерів по 10 таблеток (по 3 блістери у картонній коробці).

Аторвастатин:

Основна речовина: аторвастатину кальцій (еквівалентно 10 мг, 20 мг або 40 мг аторвастатину у вигляді 1 таблетки, вкритої плівковою оболонкою).

Допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, кальцію карбонат, повідон, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк.

Аторвастерол Комбі:

Основні речовини: аторвастатину кальцію тригідрат (еквівалентно аторвастатину 10 мг, 20 мг або 40 мг) та езетиміб (10 мг).

Допоміжні речовини (двошарова структура таблетки):

Шар 1 (аторвастатину): целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, кальцію карбонат (тип L), гідроксипропілцелюлоза (100сР), полісорбат 80, целюлоза мікрокристалічна (тип 112), магнію стеарат.

Шар 2 (езетимібу): лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, повідон К30, целюлоза мікрокристалічна (тип KG-1000), магнію стеарат.

Фармакодинаміка

Препарати чинять гіполіпідемічну дію завдяки поєднанню або монокомпонентній дії діючих речовин. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази — ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат (попередник стеринів, зокрема холестерину). Езетиміб інгібує кишкове всмоктування холестерину та споріднених рослинних стеринів.

У печінці аторвастатин пригнічує синтез холестерину та збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення та катаболізму ЛПНЩ. Це суттєво знижує рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, а також аполіпопротеїну В і тригліцеридів, одночасно помірно підвищуючи рівень холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїну А-1. Езетиміб діє на рівні щіткової облямівки тонкого кишечника, запобігаючи всмоктуванню холестерину, що знижує доставку кишкового холестерину до печінки, доповнюючи та посилюючи дію статинів.

Фармакокінетика

Всмоктування: Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому; максимальна концентрація в плазмі досягається через 1–2 години. Біодоступність аторвастатину становить близько 14%, а системна доступність іннгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази — приблизно 30%. Езетиміб також швидко абсорбується і активно кон'югує в стінці тонкого кишечника та печінці з утворенням фармакологічно активного феночного глюкуроніду. Прийом їжі не впливає на біодоступність аторвастатину та езетимібу.

Розподіл: Аторвастатин та езетиміб міцно зв'язуються з білками плазми крові (понад 98% для аторвастатину та близько 90% для езетимібу).

Метаболізм: Аторвастатин інтенсивно метаболізується за допомогою системи цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) до орто- та парагідроксильованих похідних та різних бета-окислених продуктів. Езетиміб метаболізується переважно в кишечнику та печінці шляхом глюкуронідації з подальшим виведенням.

Виведення: Аторвастатин та його метаболіти виводяться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму, проте препарат не зазнає значної серцево-судинної чи ниркової елімінації (період напіввиведення аторвастатину становить приблизно 14 годин). Езетиміб та його глюкуронід виводяться через кишечник (близько 78%) та нирки (близько 11%). Період напіввиведення езетимібу та його активного глюкуроніду становить близько 22 годин. У пацієнтів літнього віку, при нирковій недостатності або легких порушеннях функції печінки фармакокінетичні показники істотно не змінюються, тому корекція дози зазвичай не потрібна.

Аторвастерол:

Гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія: Застосовується як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ), аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією. Також використовується для лікування хворих із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування або якщо такі методи недоступні.

Профілактика серцево-судинних захворювань: Призначається для зменшення ризику виникнення серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту, зниження потреби у процедурах реваскуляризації та госпіталізації з приводу стенокардії у пацієнтів з високим ризиком первинної серцево-судинної події або з наявною ішемічною хворобою серця.

Застосування у дітей: Застосовується для лікування гетерозиготної сімейної гіперхолестеринемії у хлопчиків та дівчат після настання менструального циклу віком від 10 до 17 років.

Аторвастерол Комбі:

Застосовується як доповнення до дієти для лікування первинної гіперхолестеринемії у дорослих пацієнтів як замісна терапія за умови, що стан пацієнта адекватно контролюється окремими препаратами (аторвастатином та езетимібом), які застосовуються одночасно у таких самих дозах.

Аторвастерол:

Початкова доза зазвичай становить 10 мг 1 раз на добу. Дозу підбирають індивідуально залежно від вихідного рівня ХС ЛПНЩ, мети терапії та реакції пацієнта на лікування. Коригування дози проводять з інтервалами у 4 тижні або більше. Максимальна добова доза становить 80 мг 1 раз на добу.

Препарат приймають внутрішньо в будь-який час доби (бажано в один і той самий час), незалежно від прийому їжі. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою.

Пацієнтам слід дотримуватися стандартної гіпохолестеринової дієти під час лікування.

Аторвастерол Комбі:

Рекомендована доза становить одна таблетка на добу.

Препарат не підходить для початкової терапії. Починати лікування або коригувати дозу у разі потреби слід лише з використанням монокомпонентних препаратів, а після встановлення відповідних доз можна перейти на комбінований препарат з фіксованою дозою відповідного дозування.   

Таблетку приймають перорально 1 раз на добу в будь-який час (бажано завжди в той самий час), незалежно від прийому їжі, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад, склянкою води). Необхідно дотримуватися стандартної гіпохолестеринової дієти.

Якщо препарат застосовується одночасно з секвестрантами жовчних кислот, Аторвастерол Комбі слід приймати за 2 години і більше до або через 4 години і більше після прийому секвестранту.

У пацієнтів, які приймають противірусні препарати для лікування гепатиту C елбасвір/гразопревір, доза аторвастатинового компонента не повинна перевищувати 20 мг/добу.

Особливі групи пацієнтів (для обох форм):

Пацієнтам літнього віку коригування дози не потрібне.

Пацієнтам із порушенням функції нирок коригування дози зазвичай не потрібне.

Препарат протипоказаний або не рекомендований пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі чи помірним/тяжким порушенням її функції.

Дітям та підліткам застосування протипоказане або безпека/ефективність не встановлені.

Аторвастерол:

Часті реакції (від >= 1/100 до < 1/10): Назофарингіт, біль у глотці та гортані, носова кровотеча, гіперглікемія, алергічні реакції, головний біль, нудота, диспепсія, діарея, запор, метеоризм, біль у животі, артралгія, міалгія, біль у кінцівках, спазми м'язів, біль у спині, набряк суглобів, патологічні показники функціональних проб печінки, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) у крові.

Нечасті реакції (від >= 1/1000 до < 1/100): Гіпоглікемія, анорексія, збільшення маси тіла, кошмари, безсоння, запаморочення, парестезії, гіпестезія, дисгевзія, амнезія, нечіткість зору, дзвін у вухах, блювання, відрижка, панкреатит, гепатит, кропив'янка, шкірний висип, свербіж, алопеція, міастенічна слабкість, біль у шиї, втомлюваність м'язів, периферичний набряк, астенія, біль у грудній клітці, втома, нездужання, гарячка, позитивний аналіз сечі на лейкоцити.

Рідкісні реакції (від >= 1/10 000 до < 1/1000): Тромбоцитопенія, порушення зору, холестаз, міозит, тендинопатія (іноді ускладнена розривом), бульозний дерматит (включно із синдромом Стівенса - Джонсона та токсичним епідермальним некролізом), мультиформна еритема.

Дуже рідкісні реакції (< 1/10 000): Анафілактичні реакції, втрата слуху, печінкова недостатність, ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, гінекомастія.

Аторвастерол Комбі:

Оскільки препарат містить комбінацію аторвастатину та езетимібу, йому притаманні побічні ефекти обох компонентів.

Часті реакції: Підвищення рівня АЛТ та/або АСТ, підвищення рівня КФК, міалгія, діарея, біль у животі, втома.

Нечасті реакції: Реакції гіперчутливості, головний біль, запаморочення, парестезії, сухість у роті, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гепатит, холелітіаз, холецистит, кропив'янка, висип, свербіж, артралгія, біль у кінцівках, м'язова слабкість, біль у шиї, біль у грудній клітці, астенія, периферичний набряк, підвищення рівня білірубіну, гамма-глутамілтрансферази та печінкових трансаміназ.

Частота невідома (постмаркетинговий досвід зі статинами або без них): Тромбоцитопенія, анафілаксія, ангіоневротичний набряк, депресія, периферична нейропатія, міастенія гравіс, очна міастенія, задишка, панкреатит, печінкова недостатність, мультиформна еритема, імуноопосередкована некротична міопатія, міопатія/рабдоміоліз, розрив м'язів.

Загальні явища для класу статинів: На тлі застосування деяких статинів також відзначалися сексуальна дисфункція, депресія, окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень (особливо при тривалому лікуванні) та цукровий діабет (частота залежить від наявних факторів ризику).

Аторвастерол:

Гіперчутливість до активної речовини (аторвастатину) або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

Активні захворювання печінки або незрозуміле стійке підвищення рівня сироваткових трансаміназ (що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази).

Період вагітності, годування груддю, а також застосування жінками репродуктивного віку, які не використовують надійні засоби контрацепції.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять глекапревір/пібрентасвір.

Аторвастерол Комбі:

Гіперчутливість до аторвастатину, езетимібу або будь-якої з допоміжних речовин.

Активні захворювання печінки або незрозуміле стійке підвищення рівня сироваткових трансаміназ (більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми).

Період вагітності та годування груддю (а також для жінок репродуктивного віку, які не застосовують ефективних методів контрацепції).

Якщо Аторвастерол Комбі призначається разом із будь-яким статином, слід керуватися протипоказаннями до цього конкретного статину.

Будь-яке застосування препарату протипоказане дітям.

Обидва препарати містять аторвастатин, а комбінований засіб також містить езетиміб, що визначає спільні та специфічні лікарські взаємодії.

Взаємодії, зумовлені аторвастатином:

Інгібітори CYP3A4 та транспортних білків: Аторвастатин метаболізується цитохромом CYP3A4 та є субстратом транспортних білків. Одночасне застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 або транспортних білків (циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол, інгібітори протеаз ВІЛ, зокрема ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо) значно підвищує концентрацію аторвастатину в плазмі крові, збільшуючи ризик міопатії та рабдоміолізу. Рекомендується знижувати дозу або уникати такої комбінації.

Індуктори CYP3A4: Одночасне застосування з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад, ефавіренз, рифампіцин, звіробій) може призвести до зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Фібрати та інші ліпідознижувальні засоби: Ризик розвитку міопатій зростає при застосуванні аторвастатину з гемфіброзилом, іншими похідними фіброєвої кислоти або езетимібом. Застосування з фузидовою кислотою суворо протипоказане під час лікування та протягом 7 днів після його завершення через ризик розвитку тяжкого рабдоміолізу (в тому числі летальних випадків).

Противірусні препарати для лікування гепатиту C: При одночасному застосуванні з боцепревіром, телапревіром або елбасвіром/гразопревіром зростає експозиція аторвастатину (дозу аторвастатину не слід перевищувати понад 20 мг/добу при комбінації з елбасвіром/гразопревіром). Протипоказане поєднання з глекапревіром/пібрентасвіром.

Інші лікарські засоби: При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та аторвастатину концентрація дигоксину в плазмі дещо зростає (необхідний ретельний контроль). Одночасне застосування з пероральними контрацептивами (норетистерон і етинілестрадіол) підвищує їх концентрацію в плазмі. Аторвастатин не чинить клінічно значущого впливу на феназон чи типранавір/ритонавір. Антациди (суспензії магнію та алюмінію гідроксиду) знижують концентрацію аторвастатину в плазмі приблизно на 35%, проте ступінь зниження ХС ЛПНЩ залишається незмінним. Колестипол знижує концентрацію аторвастатину приблизно на 25%. Варфарин при спільному застосуванні з аторвастатином спочатку може викликати невелике зниження протромбінового часу в перші дні, проте через 2 тижні показники нормалізуються.

Взаємодії, зумовлені езетимібом (для Аторвастеролу Комбі):

Секвестранти жовчних кислот: Одночасне застосування колестираміну знижує середню площу під кривою "концентрація-час" (AUC) загального езетимібу приблизно на 55%. При одночасному прийманні езетимібу із секвестрантами жовчних кислот Аторвастерол Комбі слід приймати за 2 години і більше до або через 4 години і більше після прийому секвестранту.

Антикоагулянти: При одночасному прийомі езетимібу з варфарином, іншими антикоагулянтами кумаринового типу або флуїндіоном необхідно ретельно контролювати міжнародне нормалізоване відношення (МНВ).

Циклоспорин та фібрати: Циклоспорин може підвищувати концентрацію езетимібу (необхідно контролювати рівень циклоспорину). Безпека та ефективність езетимібу з фібратами не встановлені, тому їх одночасне застосування не рекомендується. Антациди (алюмінію та магнію гідроксид) знижують ступінь абсорбції езетимібу, хоча на його біодоступність суттєво не впливають. Холестирамін також знижує показники абсорбції езетимібу.

Загальні застереження та лабораторний моніторинг

Міопатія та рабдоміоліз: Статини (зокрема аторвастатин) в окремих випадках можуть спричиняти міалгію, міозит і міопатію, здатну прогресувати до рабдоміолізу — небезпечного для життя стану, який супроводжується зростанням рівня креатинфосфокінази (КФК) більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми (ВМН), міоглобінурією та нирковою недостатністю. У післяреєстраційний період рідко повідомлялося про імуноопосередковану некротизуючу міопатію (ІОНМ), а також про індукцію чи загострення міастенії гравіс або очної міастенії (у разі загострення симптомів прийом препарату слід припинити).

Оцінка до початку лікування: Рівень КФК слід визначати перед початком лікування у пацієнтів з порушенням функції нирок, гіпотиреозом, спадковими розладами м'язової системи в анамнезі, випадками токсичного впливу статинів або фібратів на м'язи в минулому, захворюваннями печінки або зловживанням алкоголем. Якщо початковий рівень КФК перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, лікування розпочинати не слід.

Моніторинг під час лікування: Пацієнти повинні негайно повідомляти про біль у м'язах, судоми чи слабкість, особливо з гарячкою або нездужанням. Якщо рівень КФК під час лікування перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, терапію слід припинити. Також прийом слід припинити у разі діагностики рабдоміолізу або клінічно значущого підвищення рівня КФК (> 10 разів вище ВМН).

Печінкові проби: Перед початком лікування та періодично протягом терапії необхідно оцінювати функціональні проби печінки. У разі триразового зростання рівня трансаміназ понад норму рекомендується знизити дозу або припинити лікування. Препарати слід обережно призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем або мають захворювання печінки в анамнезі (комбінований препарат не рекомендований при помірному та тяжкому порушенні функції печінки).

Інші стани: Застосування аторвастатину у високих дозах (80 мг) пацієнтам без ішемічної хвороби серця, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, може збільшувати частоту геморагічного інсульту. Статини можуть підвищувати рівень глюкози в крові та сприяти розвитку цукрового діабету у пацієнтів із групи ризику. Описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легень при тривалому лікуванні статинами.

Допоміжні речовини: Препарати містять лактозу, що слід враховувати пацієнтам із непереносимістю деяких цукрів.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність: Застосування обох препаратів у період вагітності протипоказане. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати надійні засоби контрацепції під час лікування. Аторвастатин може знижувати у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. У дослідженнях комбінації аторвастатину з езетимібом на тваринах спостерігалися вади розвитку скелета (зменшення окостеніння, деформації).

Годування груддю: Застосування в період годування груддю протипоказане. Невідомо, чи проникає аторвастатин у грудне молоко людини (у щурів концентрації аналогічні), тоді як езетиміб проникає в молоко тварин. На період лікування грудне вигодовування слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарати мають незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами. Проте під час лікування може виникати запаморочення, що слід враховувати при керуванні транспортними засобами.

Езетиміб: У клінічних дослідженнях застосування езетимібу добровольцям у дозі до 50 мг/добу протягом 14 днів або пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією у дозі 40 мг/добу протягом 56 днів загалом переносилося добре. Повідомлялося про кілька випадків передозування, більшість із яких не супроводжувалися побічними явищами, а наявні симптоми не були серйозними. Токсичність не спостерігалася після одноразового перорального введення високих доз тваринам (мишам, щурам і собакам).

Аторвастатин: З огляду на те, що аторвастатин активно зв'язується з білками плазми крові, значного прискорення його кліренсу за допомогою гемодіалізу не очікується.

Лікування: У разі передозування проводять симптоматичну та підтримувальну терапію. Необхідно провести функціональні проби печінки та контролювати рівень креатинфосфокінази (КФК) у плазмі крові.

Зберігати в сухому, захищеному від світла, місці, при температурі не вище 25°C.

Зберігати в недоступному для дітей місці!

Термін зберігання 2 роки.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Atorvastatin (Oral Route) Description and Brand Names / mayoclinic.org;
• Atorvastatin: Uses, Dosage, Side Effects & Warnings  / drugs.com.