Аторис

Склад

Діюча речовина: аторвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою містить 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію;

допоміжні речовини:

• 10 мг, 20 мг: повідон, натрію лаурилсульфат, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;
• оболонка: тальк, спирт полівініловий, макрогол 3000, титану діоксид (Е 171);
• 30 мг: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, кросповідон, полісорбат 80, натрію гідроксид, магнію стеарат;
• 40 мг: повідон, натрію лаурилсульфат, кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, кросповідон, магнію стеарат;

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, трохи випуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакодинаміка

Механізм дії: Селективний інгібітор ГМК-КоА-редуктази (ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метил-глютарил-коензим A у мевалонат — попередник холестерину).

Ефекти на ліпіди:

• Збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ, посилюючи захоплення і катаболізм ЛПНЩ.
• Знижує рівні загального холестерину (30–46%), ХС ЛПНЩ (41–61%), аполіпопротеїну B (34–50%) та тригліцеридів (14–33%).
• Збільшує рівні ХС ЛПВЩ та аполіпопротеїну А.
• Ефективний при гомозиготній і гетерозиготній сімейній гіперхолестеринемії, несімейних формах та змішаній гіперліпідемії (в т.ч. при цукровому діабеті).

Додаткові (антиатеросклеротичні) ефекти:

• Пригнічує синтез ізопреноїдів (факторів росту для гладком'язових клітин судин).
• Зменшує в'язкість плазми крові, покращує гемодинаміку та нормалізує процеси коагуляції й агрегації.
• Пригнічує активацію макрофагів, знижуючи ризик розриву атеросклеротичних бляшок.

Клінічний результат: Зниження рівня ліпідів та аполіпопротеїну B зменшує ризик серцево-судинних ускладнень і смертності.

Фармакокінетика

Абсорбція

Швидко всмоктується, Cmax досягається через 1–2 години.

Абсолютна біодоступність — 12–14% (системна доступність активності — 30%) через пресистемний кліренс і первинне проходження через печінку.

Розподіл

Об’єм розподілу — ~381 л, зв'язування з білками плазми — > 98%.

Метаболізм та виведення

Метаболізується в печінці з утворенням активних метаболітів (забезпечують ~70% інгібуючої активності).

Виводиться переважно з жовчю; з сечею виділяється < 2%.

Період напіввиведення t1/2 — ~14 годин, активність щодо ферменту триває 20–30 годин.

Є субстратом транспортерів OATP1B1, OATP1B3, MDR1 та BCRP.

Особливості у популяціях пацієнтів

Літні пацієнти (> 65 років): Концентрація в плазмі вища, але ефект такий самий, як у молодих.

Діти (6–17 років): Кліренс подібний до дорослих (при алометричному масштабуванні за масою тіла).

Стать: У жінок Cmax вища на ~20%, а AUC нижча на 10% (клінічного значення не має).

Ниркова недостатність / Гемодіаліз: Захворювання нирок і гемодіаліз не впливають на фармакокінетику.

Печінкова недостатність:

• Клас А за шкалою Чайлда–П’ю: Cmax і AUC вищі у 4 рази.
• Клас В за шкалою Чайлда–П’ю: Cmax і AUC вищі у 16 та 11 разів відповідно.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Без ІХС, але з факторами ризику (літній вік, паління, гіпертензія тощо): зменшення ризику інфаркту міокарда, інсульту, стенокардії та потреби в реваскуляризації.

Цукровий діабет 2-го типу (без ІХС + фактори ризику): зменшення ризику інфаркту міокарда та інсульту.

З клінічно вираженою ІХС: зменшення ризику нелетального інфаркту, летального/нелетального інсульту, процедур реваскуляризації, госпіталізації через серцеву недостатність та стенокардії.

Гіперліпідемія (як доповнення до дієти)

Первинна гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія (тип IIa та IIb): зниження рівня загального холестерину, ХС ЛПНЩ, аполіпопротеїну B і тригліцеридів, підвищення ХС ЛПВЩ.

Гіпертригліцеридемія (тип IV): для лікування підвищених рівнів тригліцеридів.

Первинна дисбеталіпопротеїнемія (тип III): при неефективності дієти.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія: зменшення загального холестерину та ХС ЛПНЩ (самостійно або з іншими методами, наприклад, аферезом).

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у дітей (10–17 років): для зниження ЗХС, ХС ЛПНЩ та аполіпопротеїну B (у дівчат — після початку менструацій) при збереженні високих показників ХС ЛПНЩ (>= 190 мг/дл або >= 160 мг/дл за наявності факторів ризику чи сімейного анамнезу).

Загальні правила прийому

Попередня підготовка: Перед початком пацієнт має дотримуватися гіполіпідемічної дієти, контролювати масу тіла та фізичну активність.

Час прийому: 1 раз на добу у будь-який час, незалежно від їжі.

Контроль: Рівень ліпідів слід перевіряти через 2–4 тижні після початку терапії чи зміни дози для коригування.

Дозування залежно від показань

Гіперліпідемія та змішана дисліпідемія (дорослі):

• Початкова доза: 10–20 мг на добу.
• При потребі зниження ХС ЛПНЩ > 45%: можна починати з 40 мг.
• Загальний діапазон: 10–80 мг на добу.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія (діти 10–17 років):

• Початкова доза: 10 мг на добу (діапазон 10–20 мг, за необхідності титрування до 80 мг з інтервалами від 4 тижнів). Не застосовувати дітям віком до 10 років.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія: Дози від 10 мг до 80 мг на добу (як доповнення до інших методів, наприклад аферезу).

Корекція доз при особливих станах та супутній терапії

Ниркова недостатність: Корекція дози не потрібна.

Печінкова недостатність: Застосовувати з обережністю; протипоказано при гострих захворюваннях печінки.

Пацієнти віком понад 70 років: Ефективність та безпеку оцінюють з урахуванням ризику рабдоміолізу.

Обмеження доз при комбінації з іншими препаратами:

• Уникати прийому з циклоспорином, інгібіторами протеази ВІЛ (типранавір + ритонавір) та інгібітором протеази гепатиту C (телапревір).
• Максимум 20 мг/добу: при прийомі кларитроміцину, ітраконазолу, певних комбінацій для ВІЛ (саквінавір/ритонавір, дарунавір/ритонавір, фосампренавір), а також противірусних засобів від гепатиту С (елбасвір/гразопревір) чи летермовіру.
• Максимум 40 мг/добу: при прийомі нелфінавіру або боцепревіру.

• Гіперчутливість до будь-якого інгредієнта лікарського засобу .
• Захворювання печінки в гострій фазі або стійке підвищення (невідомого генезу) рівнів трансаміназ у сироватці крові в 3 рази або більше.
• Препарат протипоказаний вагітним, жінкам які годують груддю, та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні методи контрацепції.
• Лікування противірусними препаратами глекапревір/пібрентасвір проти гепатиту С.

М'язові порушення (міопатія та рабдоміоліз)

Ризики: Препарат може спричинити міопатію (біль/слабкість у м'язах із підвищенням рівня креатинкінази (КК) > 10 разів вище верхньої межі норми — ВМН) та рабдоміоліз (з гострою нирковою недостатністю або без неї).

Фактори ризику: Вік > 65 років, неконтрольований гіпотиреоз, порушення функції нирок, прийом певних лікарських засобів, високі дози препарату.

Дії лікаря та пацієнта:

• До початку лікування слід визначити рівень КК при схильності до рабдоміолізу (захворювання нирок, гіпотиреоз, спадкові м'язові розлади в анамнезі тощо). Якщо вихідний рівень КК перевищує ВМН більш ніж у 5 разів, лікування не починають.
• Пацієнти повинні негайно повідомляти про незрозумілий біль, судоми чи слабкість у м'язах (особливо з гарячкою або нездужанням).
• При значному підвищенні КК (> 5 разів ВМН) або діагностиці міопатії лікування припиняють.
• Фузидова кислота: Не застосовувати одночасно з аторвастатином або протягом 7 днів після її відміни через ризик тяжкого рабдоміолізу.
• Даптоміцин: Потребує тимчасового припинення прийому Аторису або ретельного контролю КК (2–3 рази на тиждень).

Імуноопосередкована некротизуюча міопатія (ІОНМ)

Рідкісний стан, що характеризується стійкою слабкістю проксимальних м'язів та високим рівнем КК, які зберігаються після відміни статинів. Може потребувати призначення імунодепресантів.

Порушення функції печінки

Необхідно контролювати печінкові ферменти до початку терапії та періодично під час неї.

Лікування слід припинити при стійкому підвищенні рівнів трансаміназ у сироватці крові в 3 і більше разів вище ВМН.

З обережністю призначають пацієнтам із захворюваннями печінки в анамнезі або тим, хто зловживає алкоголем (протипоказано при гострих захворюваннях).

Профілактика інсульту (дані дослідження SPARCL)

У пацієнтів без ІХС, але з нещодавнім інсультом або ТІА, прийом аторвастатину у дозі 80 мг дещо підвищував ризик геморагічного інсульту (особливо у тих, хто вже переніс геморагічний інсульту або лакунарний інфаркт) — потребує ретельної оцінки ризиків.

Інші застереження

Цукровий діабет: Статини можуть підвищувати рівень HbA1c та глюкози крові, проте зниження загального судинного ризику переважає цей ефект (терапію не припиняють, але проводять моніторинг групи ризику).

Міастенія гравіс: У поодиноких випадках статини можуть індукувати або загострювати міастенію гравіс / очну міастенію (у разі погіршення симптомів прийом припиняють).

Інтерстиціальне захворювання легень: Рідкісні випадки (диспное, сухий кашель, втрата маси тіла) — при підозрі лікування припиняють.

Лактоза: Препарат містить лактозу (протипоказано при спадковій непереносимості галактози чи дефіциті лактази).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Аторис протипоказаний під час вагітності, оскільки не встановлена безпека прийому і немає контрольованих досліджень застосування аторвастатину вагітним жінкам.

Аторвастатин протипоказаний у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Немає повідомлень про вплив аторвастатину на здатність керувати автомобілем і використовувати технічні пристрої. Але під час застосування препарату деякі пацієнти можуть відчувати запаморочення та судоми м’язів. Тому під час лікування слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Найчастіші побічні реакції (у клінічних дослідженнях)

Причини припинення лікування (> 2% порівняно з плацебо): міалгія (0,7%), діарея (0,5%), нудота (0,4%), підвищення АЛТ та печінкових ферментів (0,4%).

Найчастіші симптоми загалом (>= 2%): назофарингіт (8,3%), артралгія (6,9%), діарея (6,8%), біль у кінцівках (6,0%), інфекції сечовивідних шляхів (5,7%), диспепсія (4,7%), нудота (4,0%), м’язові спазми та біль, безсоння, фаринголарингеальний біль.

Частота побічних реакцій за системами органів

Часто (> 1/100, < 1/10): головний біль, запор, біль у суглобах/спині, біль у горлі та гортані, алергічні реакції, підвищення проб печінки та рівня креатинфосфокінази (КФК) в крові.

Нечасто (> 1/1000, < 1/100): запаморочення, парестезія, дисгевзія, амнезія, панкреатит, блювання, астенія, біль у грудях, периферичні набряки, гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія, шкірні висипання, свербіж, алопеція, затуманення зору.

Рідкісні (> 1/10000, < 1/1000): периферичні нейропатії, міопатія, міозит, рабдоміоліз (з червоно-коричневим забарвленням сечі), ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (у т.ч. синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), тромбоцитопенія.

Надзвичайно рідкісні (< 1/10000): анафілаксія, печінкова недостатність.

Частота невідома: міастенія гравіс, очна міастенія, імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія, когнітивні розлади (оборотна втрата пам'яті, сплутаність свідомості), інтерстиціальна хвороба легень.

Зміни лабораторних показників

Трансамінази: Підвищення активності трансаміназ сироватки крові вище ніж у 3 рази вище ВМН спостерігалося у 0,8% пацієнтів (дозозалежне та оборотне).

Креатинкіназа (КФК): Зростання рівня більш ніж у 3 рази вище ВМН зафіксовано у 2,5% пацієнтів (понад у 10 разів — у 0,4%).

Педіатрична популяція (діти 10–17 років)

Профіль безпеки та переносимості подібний до дорослих.

Дослідження не виявили клінічно значущого впливу на загальний та статевий розвиток (за шкалою Таннера).

Аторвастатин є субстратом цитохрому CYP3A4 та транспортерів (OATP1B1/1B3, P-gp, BCRP). Препарати, що інгібують ці шляхи, значно підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі та збільшують ризик міопатії й рабдоміолізу.

Препарати, що підвищують ризик міопатії та рабдоміолізу (необхідне обмеження доз або відмова)

Протипоказано/не рекомендується одночасно:

Циклоспорин, гемфіброзил.

Противірусні засоби: комбінації типранавір + ритонавір, глекапревір + пібрентасвір, ледипасвір + софосбувір (оцінити користь/ризик).

Обмеження дози Аторису до 20 мг/добу:

Противірусні: саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір (та + ритонавір), елбасвір + гразопревір, летермовір.

Антибіотики та протигрибкові: кларитроміцин, ітраконазол.

Обмеження дози Аторису до 40 мг/добу:

Нелфінавір.

Інші засоби з підвищеним ризиком (потребують обережності та моніторингу):

Ніацин (> 1 г/добу), інші фібрати (окрім гемфіброзилу), езетиміб, колхіцин, даптоміцин, фузидова кислота, велика кількість грейпфрутового соку (> 1,2 л на день).

Препарати, що знижують експозицію аторвастатину

Рифампіцин: Індуктор CYP3A4 та інгібітор OATP1B1. Рекомендується одночасне застосування через складний механізм взаємодії.

Вплив аторвастатину на інші лікарські засоби

Дигоксин: Рівноважні концентрації в плазмі підвищуються на ~20% (потребує контролю стану пацієнта).

Пероральні контрацептиви: Збільшується концентрація норетистерону та етинілестрадіолу (слід враховувати при виборі контрацептива).

Варфарин: Можливе тимчасове незначне зменшення протромбінового часу на початку терапії (потребує контролю показників на старті та при зміні дози).

Антациди (магній та алюміній гідроксид): Знижують концентрацію аторвастатину в плазмі на ~35%, але гіполіпідемічна дія не змінюється.

Колестипол: Знижує рівень аторвастатину в плазмі на ~25%, проте сукупний гіполіпідемічний ефект комбінації зростає.

Без взаємодії: Циметидин та азитроміцин не змінюють концентрацію аторвастатину.

Специфічного лікування передозування препаратом немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та у разі необхідності застосовувати підтримувальні заходи. Необхідно провести аналізи функції печінки та контролювати рівень КК у сироватці крові. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові не слід очікувати значного підвищення кліренсу препарату за допомогою гемодіалізу.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 2 роки.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Analysis of the range of antacids and medications for the treatment of peptic ulcer and gastroesophageal reflux disease / sphhcj.nuph.edu.ua;
• The safety of antacids during pregnancy / ncbi.nlm.nih.gov.