Аторис

Состав

Действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция;

другие составляющие:

• 10 мг, 20 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, магния стеарат;
• оболочка: тальк, поливиниловый спирт, макрогол 3000, титана диоксид (Е 171);
• 30 мг: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кроскармелоза натрия, кросповидон, полисорбат 80, гидроксид натрия, стеарат магния;
• 40 мг: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, кросповидон, стеарат магния;

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, слегка выпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.

Фармакодинамика

Механизм действия: Селективный ингибитор ГМК-КоА-редуктазы (фермент, превращающий 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзим A в мевалонат — предшественник холестерина).

Эффекты на липиды:

• Увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП, усиливая захват и катаболизм ЛПНП.
• Снижает уровни общего холестерина (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), аполипопротеина B (34–50%) и триглицеридов (14–33%).
• Увеличивает уровни ХС ЛПВП и аполипопротеина А.
• Эффективен при гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, несемейных формах и смешанной гиперлипидемии (в т.ч. при сахарном диабете).

Дополнительные (антиатеросклеротические) эффекты:

• Угнетает синтез изопреноидов (факторов роста для гладкомышечных клеток сосудов).
• Уменьшает вязкость плазмы, улучшает гемодинамику и нормализует процессы коагуляции и агрегации.
• Угнетает активацию макрофагов, снижая риск разрыва атеросклеротических бляшек.

Клинический результат: Снижение уровня липидов и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Фармакокинетика

Абсорбция

Быстро всасывается, Cmax достигается через 1–2 часа.

Абсолютная биодоступность – 12–14% (системная доступность активности – 30%) через пресистемный клиренс и первичное прохождение через печень.

Распределение

Объем распределения - ~381 л, связывание с белками плазмы -> 98%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (обеспечивают 70% ингибирующей активности).

Выводится преимущественно с желчью; с мочой выделяется <2%.

Период полувыведения t1/2 — ~14 часов, активность фермента длится 20–30 часов.

Является субстратом транспортеров OATP1B1, OATP1B3, MDR1 и BCRP.

Особенности в популяциях пациентов

Пожилые пациенты (>65 лет): Концентрация в плазме выше, но эффект такой же, как у молодых.

Дети (6–17 лет): Клиренс подобен взрослым (при аллометрическом масштабировании по массе тела).

Пол: У женщин Cmax выше на ~20%, а AUC ниже на 10% (клинического значения не имеет).

Почечная недостаточность/Гемодиализ: Заболевания почек и гемодиализ не влияют на фармакокинетику.

Печеночная недостаточность:

• Класс А по шкале Чайлда-Пью: Cmax и AUC выше в 4 раза.
• Класс В по шкале Чайлда-Пью: Cmax и AUC выше в 16 и 11 раз соответственно.

Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний

Без ИБС, но с факторами риска (пожилой возраст, курение, гипертензия и т.п.): уменьшение риска инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии и реваскуляризации.

Сахарный диабет 2-го типа (без ИБС + факторы риска): уменьшение риска инфаркта миокарда и инсульта.

Из клинически выраженной ИБС: уменьшение риска нелетального инфаркта, летального/нелетального инсульта, процедур реваскуляризации, госпитализации из-за сердечной недостаточности и стенокардии.

Гиперлипидемия (как дополнение к диете)

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb): снижение общего холестерина, ХС ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов, повышение ХС ЛПВП.

Гипертриглицеридемия (тип IV): для лечения повышенных уровней триглицеридов.

Первичная дисбеталипопротеинемия (тип III): при неэффективности диеты.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: уменьшение общего холестерина и ХС ЛПНП (самостоятельно или с другими методами, например аферезом).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей (10–17 лет): для снижения ЗХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина B (у девочек — после начала менструаций) при сохранении высоких показателей ХС ЛПНП (>= 190 мг/дл или >= 160 мг/дл при наличии факторов риска.

Общие правила приема

Предварительная подготовка: Перед началом пациента следует соблюдать гиполипидемическую диету, контролировать массу тела и физическую активность.

Время приёма: 1 раз в сутки в любое время, независимо от еды.

Контроль: Уровень липидов следует проверять через 2–4 недели после начала терапии или изменения дозы для корректировки.

Дозировка в зависимости от показаний

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия (взрослые):

• Начальная доза: 10–20 мг/сут.
• При необходимости снижения ХС ЛПНП > 45%: можно начинать с 40 мг.
• Общий диапазон: 10–80 мг/сут.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (дети 10–17 лет):

• Начальная доза: 10 мг/сут (диапазон 10–20 мг, при необходимости титрования до 80 мг с интервалами от 4 недель). Не применять детям до 10 лет.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: Дозы от 10 до 80 мг в сутки (как дополнение к другим методам, например афереза).

Коррекция доз при особых состояниях и сопутствующей терапии

Почечная недостаточность: Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность: применять с осторожностью; противопоказано при острых заболеваниях печени.

Пациенты старше 70 лет: Эффективность и безопасность оценивают с учетом риска рабдомиолиза.

Ограничение доз комбинации с другими препаратами:

• Избегать приема с циклоспорином, ингибиторами протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир) и ингибитором протеазы гепатита C (телапревир).
• Максимум 20 мг/сут: при приеме кларитромицина, итраконазола, определенных комбинаций для ВИЧ (саквинавир/ритонавир, даравир/ритонавир, фосампренавир), а также противовирусных средств от гепатита С (элбасвир/гразопроверь) или летермовир.
• Максимум 40 мг/сут: при приеме нелфинавира или боцепревира.

• Гиперчувствительность к любому ингредиенту лекарственного средства.
• Заболевание печени в острой фазе или стойкое повышение (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза или больше.
• Препарат противопоказан беременным, кормящим грудью, и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие методы контрацепции.
• Лечение противовирусными препаратами глекапревир/пибрентасвир против гепатита С.

Мышечные нарушения (миопатия и рабдомиолиз)

Риски Препарат может вызвать миопатию (боль/слабость в мышцах с повышением уровня креатинкиназы (КК) > 10 раз выше верхнего предела нормы — ВМН) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без нее).

Факторы риска: Возраст > 65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, прием некоторых лекарственных средств, высокие дозы препарата.

Действия врача и пациента:

• До начала лечения следует определить уровень КК при склонности к рабдомиолизу (заболевание почек, гипотиреоз, наследственные мышечные расстройства в анамнезе и т.п.). Если исходный уровень УК превышает ВМН более чем в 5 раз, лечение не начинается.
• Пациенты должны немедленно сообщать о непонятной боли, судорогах или слабости в мышцах (особенно с лихорадкой или недомоганием).
• При значительном повышении УК (>5 раз ВМН) или диагностике миопатии лечение прекращают.
• Фузидовая кислота: Не применять одновременно с аторвастатином или в течение 7 дней после отмены из-за риска тяжелого рабдомиолиза.
• Даптомицин: требует временного прекращения приема Аториса или тщательного контроля УК (2-3 раза в неделю).

Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ)

Редкое состояние, характеризующееся стойкой слабостью проксимальных мышц и высоким уровнем КК, сохраняющимся после отмены статинов. Может нуждаться в назначении иммунодепрессантов.

Нарушение функции печени

Необходимо контролировать печеночные ферменты до начала терапии и периодически во время нее.

Лечение следует прекратить при стойком повышении уровней трансаминаз в сыворотке крови в 3 и более раза выше ВМН.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (противопоказано при острых заболеваниях).

Профилактика инсульта (данные исследования SPARCL)

У пациентов без ИБС, но с недавним инсультом или ТИА, прием аторвастатина в дозе 80 мг несколько повышал риск геморрагического инсульта (особенно у тех, кто уже перенес геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт) — требует тщательной оценки рисков.

Другие предостережения

Сахарный диабет: Статины могут повышать уровень HbA1c и глюкозы крови, однако снижение общего сосудистого риска превосходит этот эффект (терапию не прекращают, но проводят мониторинг группы риска).

Миастения гравис: В единичных случаях статины могут индуцировать или обострять миастению гравис/глазную миастению (в случае ухудшения симптомов прием прекращают).

Интерстициальное заболевание легких: Редкие случаи (диспное, сухой кашель, потеря массы тела) – при подозрении лечение прекращают.

Лактоза Препарат содержит лактозу (противопоказано при наследственной непереносимости галактозы или дефиците лактазы).

Применение в период беременности или кормления грудью

Аторис противопоказан во время беременности, поскольку не установлена ​​безопасность приема и нет контролируемых исследований применения аторвастатина беременным женщинам.

Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Нет сообщений о влиянии аторвастатина на способность управлять автомобилем и использовать технические устройства. Но при применении препарата некоторые пациенты могут испытывать головокружение и судороги мышц. Поэтому во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Частые побочные реакции (в клинических исследованиях)

Причины прекращения лечения (>2% по сравнению с плацебо): миалгия (0,7%), диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение АЛТ и печеночных ферментов (0,4%).

Наиболее частые симптомы в целом (>= 2%): назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%), инфекции мочевыводящих путей (5,7%), диспепсия (4,7%), нудота бессонница, фаринголарингеальная боль.

Частота побочных реакций по системам органов

Часто (> 1/100, < 1/10): головная боль, запор, боль в суставах/останове, боль в горле и гортани, аллергические реакции, повышение проб печени и уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови.

Нечасто (>1/1000, <1/100): головокружение, парестезия, дисгевзия, амнезия, панкреатит, рвота, астения, боль в груди, периферические отеки, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия, кожная сыпь, зуд, зуд.

Редкие (> 1/10000, < 1/1000): периферические нейропатии, миопатия, миозит, рабдомиолиз (с красно-коричневой окраской мочи), ангионевротический отек, буллезный дерматит (в т.ч. синдром Стивенса-Джон) Тромбоцитопения.

Чрезвычайно редки (<1/10000): анафилаксия, печеночная недостаточность.

Частота неизвестна: миастения гравис, глазная миастения, иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия, когнитивные расстройства (обратимая потеря памяти, спутанность сознания), интерстициальная болезнь легких.

Изменения лабораторных показателей

Трансаминазы: Повышение активности трансаминаз сыворотки крови выше, чем в 3 раза выше ВМН, наблюдалось у 0,8% пациентов (дозозависимое и обратимое).

Креатинкиназа (КФК): Рост уровня более чем в 3 раза выше ВМН зафиксирован у 2,5% пациентов (более 10 раз - у 0,4%).

Педиатрическая популяция (дети 10–17 лет)

Профиль безопасности и переносимости подобен взрослым.

Исследования не оказали клинически значимого влияния на общее и половое развитие (по шкале Таннера).

Аторвастатин является субстратом цитохрома CYP3A4 и транспортеров (OATP1B1/1B3, P-gp, BCRP). Препараты, ингибирующие эти пути, значительно повышают концентрацию аторвастатина в плазме крови и увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза.

Препараты повышающие риск миопатии и рабдомиолиза (необходимо ограничение доз или отказ)

Противопоказано/не рекомендуется одновременно:

Циклоспорин, гемфиброзил.

Противовирусные средства: комбинации типранавир + ритонавир, кувшин проверь + пибрентасвир, ледипасвир + софосбувир (оценить пользу/риск).

Ограничение дозы Аториса до 20 мг/сут.

Противовирусные: саквиновир + ритонавир, даравир + ритонавир, фосампренавир (и + ритонавир), элбасвир + гразопроверь, летермовир.

Антибиотики и противогрибковые: кларитромицин, итраконазол.

Ограничение дозы Аториса до 40 мг/сут.

Нелфинавир.

Другие средства с повышенным риском (требуют осторожности и мониторинга):

Ниацин (> 1 г/сут), другие фибраты (кроме гемфиброзила), езетимиб, колхицин, даптомицин, фузидовая кислота, большое количество грейпфрутового сока (> 1,2 л в день).

Препараты, снижающие экспозицию аторвастатина

Рифампицин: Индуктор CYP3A4 и ингибитор OATP1B1. Рекомендуется одновременное применение через сложный механизм взаимодействия.

Воздействие аторвастатина на другие лекарственные средства

Дигоксин: Равновесные концентрации в плазме крови повышаются на ~20% (требует контроля состояния пациента).

Пероральные контрацептивы: Увеличивается концентрация норетистерона и этинилэстрадиола (следует учитывать при выборе контрацептива).

Варфарин: Возможно временное незначительное уменьшение протромбинового времени в начале терапии (требует контроля показателей на старте и изменении дозы).

Антациды (магний и гидроксид алюминия): Снижают концентрацию аторвастатина в плазме на ~35%, но гиполипидемическое действие не изменяется.

Колестипол: Снижает уровень аторвастатина в плазме крови на ~25%, однако совокупный гиполипидемический эффект комбинации возрастает.

Без взаимодействия: Циметидин и азитромицин не изменяют концентрацию аторвастатина.

Специфического лечения передозировки препаратом нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и в случае необходимости применять поддерживающие меры. Необходимо провести анализы функции печени и контролировать уровень КК в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного повышения клиренса с помощью гемодиализа.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности – 2 года.

• Государственный реестр лекарственных средств Украины / drlz.com.ua;
• Analysis of the range of antacids and medications for the treatment of peptic ulcer and gastroesophageal reflux disease / sphhcj.nuph.edu.ua;
• The safety of antacids during pregnancy / ncbi.nlm.nih.gov.