Фармакологические.
Механизм действия.
Ивабрадин - вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений, действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования I f-канала, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя частоту сердечных сокращений. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, AV-и интравентрикулярного проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с I h-каналом сетчатки глаза, схожий по структуре с
I f-каналом синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения свитлосприйняття вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например, при внезапной смене освещения) частичное ингибирование I h-канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфен) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. Раздел «Побочные реакции»).
Фармакодинамические эффекты.
Основной фармакодинамической свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ уменьшения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, снижает риск возникновения тяжелой брадикардии
При использовании в рекомендуемых терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд / мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает рабочую нагрузку сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:
- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на AV-либо интравентрикулярного проводимость или на корректируемый интервал QT;
- у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45%) ивабрадин ни проявлял какого-либо негативного влияния на показатели фракции выброса левого желудочка.
Клиническая эффективность и безопасность.
Антиангинальное и антиишемическое эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 сравнению с плацебо и по одному по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.
Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки в течение 3-4 недель лечения доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Было подтверждено эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг два раза в сутки. В частности, дополнительные преимущества от увеличения дозы 5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в междозового период увеличилась примерно на 1 минуту после одного месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте
≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до начала стенокардии, время депрессии ST-сегмента на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильную эффективное действие в течение 24 часов.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, предназначавшийся дополнительно к атенолола в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозового период (через 12:00 после перорального приема).
Исследование эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. Во время исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и значительным снижением двойного произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) в состоянии покоя и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на АД и резистентность периферических сосудов был минимальным и не имел клинического значения.
Было продемонстрировано устойчивое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин течение не менее 1 года (n = 713). Влияния на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось.
У больных сахарным диабетом (n = 457) было подтверждено антиангинальное и антиишемическое эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции.
В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке конечных показателей с участием 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ β-блокаторы). Основным комбинированным критерием эффективности было количество смерти летальных исходов из-за сердечно-сосудистую патологию, госпитализацию по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие разницы в первичном комбинированном показателю между группами применения ивабрадина или плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо: 1,00; p = 0,945).
При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n = 1507) не было обнаружено сигналов безопасности по летальных исходов из-за сердечно-сосудистую патологию, госпитализацию по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0% по сравнению с плацебо 15 5%, p = 0,05).
В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по оценке конечных показателей с участием
19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических проявлений сердечной недостаточности (фракции выброса левого желудочка> 40%) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с высшим дозировкой, чем зарегистрировано (начальная доза - 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте ≥ 75 лет] и титрации дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности был комбинированный показатель случаев смерти от сердечно-сосудистой патологии или нелетального ИМ. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин / плацебо 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась в 17,9% пациентов в группе ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В течение исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4.
Незначительное статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (годовой показатель 3,4% против 2,9%, относительный риск ивабрадин / плацебо 1,18; р = 0,018) но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта обнаружено не было (n = 14 286) (относительный риск ивабрадин / плацебо 1,11; р = 0,110).
Использование в исследовании высшей по утвержденную дозы частично объясняет полученные результаты.
SHIFT - многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, которое включало 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (продолжительностью ≥ 4 недель) II-IV функциональных классов (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA ]), со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35%) и ЧСС ≥ 70 уд / мин в состоянии покоя.
Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89%), ингибиторов АПФ (АПФ) и / или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антиальдостеронового препаратов (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг два раза в сутки. Средняя продолжительность дальнейшего наблюдения составила 22,9 месяцев. Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд / мин по сравнению с исходным значением 80 уд / мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составила 10,8 уд / мин после 28 дней приема, 9,1 уд / мин - через 12 месяцев и 8,3 уд / мин - через 24 месяца.
Исследование показало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения первичной комбинированной конечной точки (летальность вследствие сердечно-сосудистых патологий и госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18% (соотношение рисков: 0,82, 95% доверительный интервал [ДИ] 0, 75-0,90; p 0,0001), очевидно уже в первые 3 месяца лечения. Абсолютное уменьшение риска составило 4,2%. Результаты по первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 4,7%) и смерти летальных исходов от сердечной недостаточности (абсолютное уменьшение риска на 1,1%).
Влияние терапии на первичную комбинированную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки
|
Ивабрадин
(N = 3241)
n (%)
|
плацебо
(N = 3264)
n (%)
|
соотношение рисков
[95% ДИ]
|
p-значение
|
|
Первичная комбинированная конечная точка
|
793 (24,47)
|
937 (28,71)
|
0,82 [0,75; 0,90]
|
|
Компоненты комбинированной конечной точки:
- Летальный следствие из-за сердечно-сосудистую патологию
- Госпитализация по поводу ухудшения течения СН
|
449 (13,85)
514 (15,86)
|
491 (15,04)
672 (20,59)
|
0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]
|
0,128
|
|
Другие вторичные конечные точки:
- Летальный следствие из любой причине
- Летальный следствие через СН
- Госпитализация по любой причине
- Госпитализация по поводу сердечно-сосудистой патологии
|
503 (15,52)
113 (3,49)
1231 (37,98)
977 (30,15)
|
552 (16,91)
151 (4,63)
1356 (41,54)
1122 (34,38)
|
0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58; 0,94]
0,89 [0,82; 0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
|
0,092
0,014
0,003
0,0002
|
Уменьшение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или ишемической этиологии сердечной недостаточности и наличии диабета или гипертензии в анамнезе пациента.
В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд / мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки на 24% (соотношение рисков: 0,76, 95% ДИ [0,68; 0,85] - p 0 , 0001) и других вторичных конечных точек, включая летальный исход из любой причине (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,72; 0,96] - p = 0,0109) и летальный исход из-за сердечно- сосудистую патологию (соотношение рисков: 0,83, 95% ДИ [0,71; 0,97] - p = 0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует профилю безопасности в общей популяции.
Исследование показало значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (соотношение рисков 0,85, 95% ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд / мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически значимого влияния на первичную комбинированную конечную точку (соотношение рисков: 0,97, 95% ДИ [0,74; 1,28 ]) и другие вторичные конечные точки, в том числе госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,79, 95% ДИ [0,56; 1,10]) или летальный исход от сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,69 95% ДИ [0,31; 1,53]).
В 887 (28%) пациентов в группе ивабрадина отмечалось значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентов в группе плацебо (р = 0,001).
Во время рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов данные, полученные во время специальных офтальмологических обследований, направленных на оценку функции систем колбочек и палочек и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмме, статическое и кинетическое поля зрения, цветное зрение, острота зрения) у пациентов, которые принимали ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не выявили токсичности для сетчатки.
Фармакокинетика
В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный дериват.
Абсорбция и биодоступность. После приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1:00. Биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень.
Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1:00 и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Чтобы уменьшить интраиндивидуальний колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение. Примерно 70% ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендуемой дозы 5 мг дважды в сутки максимальная концентрация в плазме крови составляет 22 нг / мл (коэффициент вариации [CV] = 29%). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильного равновесия составляет 10 нг / мл (CV = 38%).
Метаболизм. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является
N-десметилированный дериват (S 18982), концентрация которого составляет 40% от концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не переключайте но не ингибирует его клинически значимой степени, а следовательно, вероятно, не будет менять метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2:00 (70-75% площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения - 11:00. Общий клиренс составляет 400 мл/мин, а почечный клиренс - 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через мочу и кал. Примерно 4% пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность / нелинейность. Кинетика ивабрадина для диапазона пероральных доз 0,5-24 мг является линейной.
Отдельные группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и старших (≥ 75 лет) не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общей элиминации ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. Раздел «Способ применения и дозы »).
Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по классификации Чайльд-Пью) AUC ивабрадина и основного метаболита были примерно на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы относительно применения препарата пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. По пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Соотношение фармакокинетика / фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал почти линейную зависимость уменьшения частоты сердечных сокращений от увеличения концентрации ивабрадина и S 18982 в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена использованием ивабрадина в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к чрезмерному уменьшение ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения »и« Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
