Фармакологические.
Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток в грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающим пенициллин (PBP).
Как и в случаях с другими бета-лактамными антибактериальными средствами, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИС) (Т> МИС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% в интервале дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.
Бактериальная резистентность к меропенема может возникнуть в результате: снижение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением выработки Окунитесь) снижение родства с целевыми PBP; повышение экспрессии компонентов ефлюксного насоса; продуцирования бета-лактамаз, могут гидролизовать карбапенемы. Зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемов.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов, отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к более чем одного класса антибактериальных препаратов в случае, когда привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток и / или наличие ефлюксного (их) насоса (насосов).
Предельные значения МИС, которые были определены в процессе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST)
Микроорганизм |
Чувствительный (S), (мг/л) |
Резистентный (R), (мг/л) |
Enterobacteriaceae |
≤2 |
> 8 |
Pseudomonas |
≤2 |
> 8 |
Acinetobacter |
≤2 |
> 8 |
Streptococcus, группы А, В, C, G |
Примечание 6 |
Примечание 6 |
Streptococcus pneumoniae 1 |
≤2 |
> 2 |
Другие стрептококки 2 |
≤2 |
> 2 |
виды Enterococcus |
- |
- |
Виды Staphylococcus 2 |
Примечание 3 |
Примечание 3 |
Haemophilus influenzae 1
И Моraxella catarrhalis
|
≤2 |
> 2 |
Neisseria meningitidis 2,4 |
≤0,25 |
> 0,25 |
Грамположительные анаэробы, кроме Clostridium difficile |
≤2 |
> 8 |
Грамотрицательные анаэробы |
≤2 |
> 8 |
Listeria monocytogenes |
≤0,25 |
> 0,25 |
Предельные значения,
Не связаны с видами микроорганизмов 5
|
≤2 |
> 8 |
1 Предельные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л (чувствительные) и 1 мг/л (резистентные).
2 Штаммы микроорганизмов со значениями МИС, выше предельные значения S / I, являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности относительно любого такого изолята необходимо повторить, и, если результат подтвердится, изолят направить в референсной лаборатории. К тому времени, пока данные о клинической ответ верифицированных изолятов с МИС, выше текущие предельные значения резистентности, изоляты следует регистрировать как устойчивые.
3 Чувствительность стафилококков к карбапенемов прогнозируется, исходя из данных чувствительности к цефокситина.
4 Предельные значения меропенема для Neisseria meningitidis касаются только менингита.
5 Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены, в основном, исходя из данных фармакокинетики и фармакодинамики, и они не зависят от распределения МИС отдельных видов. Эти значения нужны для использования по видам, не указанных в таблице и сносках. Предельные значения, не связанные с видами, базируются на следующих дозах: предельные значения EUCAST применяются к меропенема по 1000 мг 3 раза в сутки в течение 30 минут как низкой дозы. Рассматривались дозы по 2 г 3 раза в сутки при тяжелых инфекциях и при промежуточных / резистентных предельных значениях.
6 Бета-лактамная чувствительность стрептококковых групп А, В, С и G прогнозируется, исходя из чувствительности к пенициллину.
«-» Анализ по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством. Изоляты могут быть определены как резистентные без предварительного тестирования.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
Ниже приведены патогенные микроорганизмы, определенные на основе клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.
Обычно чувствительные виды патогенных микроорганизмов
Грамположительные аэробы Enterococcus faecalis 7, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину) 8, виды Staphylococcus species (чувствительный к метициллину), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа В), группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа А).
Грамотрицательные аэробы Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, виды Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Виды, приобретенная резистентность которых может быть проблемой
Грамположительные аэробы Enterococcus faecium 7,9.
Грамотрицательные аэробы виды Acinetobacter Burkholderia cepacia, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
По своей природе резистентные микроорганизмы
Грамотрицательные аэробы Stenotrophomonas maltophilia, виды Legionella.
Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
7 Виды, обнаружили естественную промежуточную чувствительность.
8 Все метициллин стафилококки резистентны к меропенема.
9 Показатель резистентности> 50% в одной или нескольких странах ЕС.
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 1:00; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л/кг (11-27 л); средний клиренс составляет 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения Cmax соответственно составляют примерно 23, 49 и 115 мкг/мл соответствующие значения AUC составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг × ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значение Cmax составляли 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8:00 пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдалось.
В процессе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8:00 после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, показатели максимальной концентрации и периода полувыведения отвечали таким у здоровых добровольцев, но объем распределения (27 л) был большим.
Распределение
Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляет приблизительно 2% и не зависит от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидным после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.
Метаболизм
Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-И (ДГП-И) человека по сравнению с имипенемом, поэтому потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-И нет.
Выведение
Меропенем выводится прежде всего в неизмененном виде почками, около 70% (50-75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12:00. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Вывод с калом составляет лишь около 2% от дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.
Почечная недостаточность
Нарушение функции почек обусловливают высокие показатели AUC в плазме крови и длительный период полувыведения меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) 33 - 74 мл/мин), в 5 раз - у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 4 - 23 мл/мин) и в 10 раз - у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК) по сравнению со здоровыми добровольцами (КК> 80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушениями функции почек.
Коррекция дозы препарата рекомендуется для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность
Исследование при участии пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.
Взрослые пациенты
Исследования фармакокинетики, проведенные с участием пациентов, не выявили значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми добровольцами из аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальными инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста пациента.
Дети
Значение Cmax у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг приближаются к значениям, выявленных у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Фармакокинетические характеристики в зависимости от доз и периодов полувыведения были подобны, наблюдавшиеся у всех взрослых, кроме самых молодых пациентов (1/2 = 1,6 часа). Средние значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл/мин / кг (6-12 лет), 6,2 мл/мин / кг (2-5 лет), 5,3 мл/мин / кг (6-23 месяца) и 4,3 мл/мин / кг (2-5 месяцев). Примерно 60% дозы выводится с мочой в течение 12:00 в виде меропенема и еще 12% - в виде метаболита. Концентрации меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляют примерно 20% от одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя имеет место значительная индивидуальная вариабельность показателей.
Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа.
Пациенты пожилого возраста
Исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65-80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечный клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.