Калквенс капсулы твердые по 100 мг 6 блистеров по 10 шт

Действующее вещество: acalabrutinib;

1 твердая капсула содержит акалабрутинибу 100 мг;

Другие составляющие: силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза; частично прежелатинизированный крахмал; натрия крахмалгликолят, тип A; магния стеарат;

Состав твердой желатиновой оболочки капсулы: оболочка (желатин, железа оксид желтый (E 172), индиготин – FD&C Blue 2 (E 132), титана диоксид (E 171); этаноле, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, гидроксид аммония 28 %)).

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердая капсула № 1 с синей непрозрачной крышкой и желтым непрозрачным корпусом с черной надписью "ACA100mg".

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы. Акалабрутиниб. ATX код L01E L02.

Механизм деяния.

Акалабрутиниб – это селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ представляет собой сигнальную молекулу антигенных рецепторов В-клеток (ВКР) и рецептора цитокинов. В B-клетках передача сигналов с помощью ТКБ способствует выживанию и пролиферации B-клеток и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 формируют ковалентную связь с остатком цистеина в активном центре ТКБ, что приводит к необратимой инактивации ТКБ с минимальными нецелевыми взаимодействиями.

Фармакодинамика

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при получении акалабрутиниба в дозе 100 мг дважды в сутки медиана связывание ТКБ в равновесном состоянии в периферической крови более 95% сохранялось более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ в течение рекомендованного интервала. .

Кардиоэлектрофизиология

Влияние акалабрутиниба на интервал QTc было оценено у 46 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом тщательном исследовании QT с применением плацебо и положительного контроля. В сверхтерапевтической дозе, которая в 4 раза превышала максимальную рекомендованную дозу, Калквенс не приводил к клинически значимому увеличению интервала QT/QTc (например, не превышал или равнялся 10 мс) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения ранее не леченного ХЛЛ были оценены в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании фазы 3 (ELEVATE-TN) с участием 535 пациентов. Пациенты получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс + обинутузумаб, Калквенс в качестве монотерапии или обинутузумаб + хлорамбуцил. В исследование ELEVATE-TN были включены пациенты в возрасте от 65 лет или пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с сопутствующими заболеваниями, при этом 27,9% пациентов имели КК.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на 3 группы и получали:

- Калквенс+обинутузумаб (Калквенс+О): Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки, начиная со дня 1 цикла 1, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Обинутузумаб применяли со дня 1 цикла 2 в течение максимум 6 циклов терапии: в общей дозе 1000 мг – в дни 1 и 2 (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 2, а затем 1000 мг в день 1 циклов 3-7. Каждый цикл длился 28 дней.

- Калквенс в качестве монотерапии: Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта.

- Обинутузумаб + хлорамбуцил (О + ХЛ): обинутузумаб и хлорамбуцил применяли в течение максимум 6 циклов терапии: обинутузумаб в общей дозе 1000 мг – в дни 1 и 2 (100 мг в день 2 и 900 мг в день 2); 1, а затем 1000 мг в день 1 циклов 2-6; хлорамбуцил в дозе 0,5 мг/кг – в дни 1 и 15 циклов 1–6. Каждый цикл длился 28 дней.

Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка хромосомы 17p (по наличию или отсутствию), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и географическому региону (Северная Америка и Западная Европа против других регионов). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, рандомизированных для получения комбинации О+ХЛ, перешли на Калквенс как монотерапию. В таблице 1 представлены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции.

Таблица 1

Характеристики пациентов с ранее не леченным ХЛЛ (в исследовании ELEVATE-TN)

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) группы пациентов, получавших Калквенс + О по сравнению с группой пациентов, получавших О+ХЛ, по оценке независимой экспертной комиссии (НЭК) в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) ), проведенного в 2008 году, с включением разъяснения относительно лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане дальнейшего наблюдения 28,3 месяца ВБП пациентов с ранее не леченным ХЛЛ по оценке НЭК в группе применения Калквенс+О показала статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 90% по сравнению с группой применения О+ХЛ. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 2. Кривые Каплана – Мейера для ВБП представлены на рисунке 1.

Таблица 2

Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЭК (в исследовании ELEVATE-TN)

ПО – прогрессирование заболевания; ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; ЗВВ – общая частота ответа; н. д. – не достигнуто; ПВ – полный ответ; ПВн – полный ответ с восстановлением параметров крови; ЧВn – частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ.

^* По оценке НЭК.

^† На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

^a Медиана ЗВ не была достигнута в обеих группах.

Рис. 1. Кривая Каплана – Мейера для ВБП у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) по оценке НЭК (в исследовании ELEVATE-TN).

Результаты ВБП для схем лечения, включающие Калквенс с обинутузумабом или без него, были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ВР для ВБП для схем лечения, включавших Калквенс с обинутузумабом или без него, составляло 0 0,04, 0,15)] по сравнению с 0,13 [95% ДИ (0,08, 0,21)] для схемы обинутузумаб + хлорамбуцил.

Таблица 3

Анализ ВБП в подгруппах (в исследовании ELEVATE-TN)

Пациенты с ХЛЛ, получившие по крайней мере один курс терапии

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ были оценены в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании фазы 3 (ASCEND) с участием 310 пациентов, получивших по меньшей мере один курс терапии, не включавший ингибиторы BCL-2 или ингибиторы. . Пациенты получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс как монотерапия или иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя. Участникам исследования разрешалось принимать антитромботические лекарственные средства. Из исследования были исключены пациенты, нуждавшиеся в получении антикоагулянтной терапии варфарином или аналогичными антагонистами витамина К.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали:

- Калквенс в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности или

- по выбору исследователя:

Иделалисиб в дозе 150 мг дважды в сутки в комбинации с ритуксимабом в дозе 375 мг/м ² внутривенно в день первого цикла, затем в дозе 500 мг/м ² внутривенно каждые 2 недели до получения 4 доз, а затем каждые 4 недели до получения 3 доз, что в целом соответствует 8 инфузиям. Бендамустин в дозе 70 мг/м ² (в 1 и 2 дня каждого 28-дневного цикла) в комбинации с ритуксимабом (375 мг/м ² / 500 мг/м ² ) в день 1 каждого 28-дневного цикла в течение до 6 циклов.

Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка хромосомы 17p (по наличию или отсутствию), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и количеству полученных курсов терапии (1–3 против ≥4). После подтверждения прогрессирования заболевания 35 пациентов, которые были рандомизированы по выбору исследователя для получения комбинации иделалисиб+ритуксимаб или бендамустин+ритуксимаб, перешли на Калквенс в качестве монотерапии. В таблице 4 представлены демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции.

Таблица 4

Характеристики пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

Первоначальной конечной точкой была ВБП по оценке НЭК в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенному в 2008 году, с включением разъяснения относительно лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 16,1 месяца ВБП показало статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирование заболевания на 69% в группе пациентов, получавших Калквенс. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 5. Кривые Каплана – Мейера для ВБП представлены на рисунке 2.

Таблица 5

Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЭК (в исследовании ASCEND)

ПО – прогрессирование заболевания; ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПВ – полный ответ; ПВн – полный ответ с восстановлением параметров крови; ЧВn – частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ.

^* По оценке НЭК.

^a Медиана ЗВ не была достигнута в обеих группах. P-значение для ОВ составляло 0,6089.

** ПВн и ЧВn составляют 0.

^† На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

На основе долгосрочных данных медиана последующего наблюдения составляла 22,1 месяца в группе пациентов, получавших Калквенс, и 21,9 месяца в группе пациентов, получавших иделалисиб+ритуксимаб или бендамустин+ритуксимаб (IP/БР). Медиана ВБП не была достигнута в группе пациентов, получавших Калквенс, и составила 16,8 месяца в группе пациентов, получавших ИР/БР. Отношение рисков для оцененной исследователем ВБП в группе пациентов, получавших Калквенс, составило 0,27 [95% ДИ, от 0,18 до 0,40] по сравнению с группой пациентов, получавших ИР/БР, что на 73% снижает риск смерти или прогрессирование заболевания в группе пациентов, получавших Калквенс. Результаты выполненной исследователем оценки эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6

Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке исследователя, выполненной во время длительного последующего наблюдения (в исследовании ASCEND)

ДИ – доверительный интервал; ВР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПВ – полный ответ; ПВн – полный ответ с восстановлением параметров крови; ЧВn – частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ; ПО – прогрессирование заболевания.

^* По оценке исследователя.

^a Медиана ЗВ не была достигнута в обеих группах. P-значение для ОВ составляло

^** ПВн и ЧВn составляют 2 и 5 соответственно.

^† На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

Время от рандомизации (месяцев)

Рис. 2. Кривая Каплана – Мейера для ВБП у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) по оценке НЭК (в исследовании ASCEND).

Результаты ВБП для лекарственного средства Калквенс были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ВР для ВБП составило 0,25 [95% ДИ (0,16, 0,38)].

Таблица 7

Анализ ВБП в подгруппах (в исследовании ASCEND)

Пациенты детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам позволило не подавать результаты исследований по применению лекарственного средства Калквенс во всех подгруппах пациентов младенческого возраста с ХЛЛ (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых лиц и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Для акалабрутиниба характерна дозозависимость, при чем фармакокинетические показатели как для акалабрутиниба, так и ACP-5862 почти линейны в диапазоне доз от 75 до 250 мг. По данным популяционного фармакокинетического моделирования, фармакокинетика акалабрутиниба и АСР-5862 сходна у пациентов с различными B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в том числе у пациентов с ХЛЛ) среднее геометрическое площади под кривой «концентрация-время» при достижении равновесного состояния в расчете за сутки (AUC24h) для акалабрутиниба и АСР-5862 составляло 1679 нг×ч/ мл и 438 нг/мл, а максимальная концентрация акалабрутиниба в плазме (Cmax) – 4166 нг×ч/мл и 446 нг/мл соответственно при приеме препарата в рекомендованных дозах 100 мг дважды в сутки.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме (Тmax) составляло 0,5–1,5 часа и 1 час соответственно. Абсолютная биодоступность лекарственного средства Калквенса составила 25%.

Влияние пищи на акалабрутин

У здоровых лиц прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жиров и 39 г белков) не влиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом натощак. При этом Сmax уменьшился на 69%, а Тmax увеличился на 1–2 часа.

Распределение

Оборотное связывание с белками плазмы человека составило 99,4% для акалабрутиниба и 98,8% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0,8 для акалабрутиниба и 0,7 для АСР-5862. Средний объем распределения акалабрутиниба в равновесном состоянии (Vss) составлял примерно 34 л.

Биотрансформация/метаболизм

In vitro акалабрутиниб предпочтительно метаболизируется с участием ферментов CYP3A и в меньшей степени путем конъюгации с глутатионом и гидролиза амидов. АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, который в дальнейшем метаболизируется преимущественно за счет CYP3A-опосредованного окисления и средней геометрической экспозиции (AUC) которого примерно в 2-3 раза больше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно угнетает ТКБ, чем акалабрутиниб.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях. Его влияние на клиренс субстратов этих CYP маловероятно.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что ACP-5862 не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях. Его влияние на клиренс субстратов этих CYP маловероятно.

Взаимодействие с транспортными белками

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб и ACP-5862 являются субстратами P-gp и BCRP. Однако маловероятно, что сопутствующее применение с ингибиторами BCRP приведет к клинически значимым взаимодействиям с другими лекарственными средствами. Сопутствующее применение с ингибитором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампицина, однократная доза) приводило к увеличению Cmax и AUC акалабрутиниба в 1,2 и 1,4 раза (N = 24, здоровые добровольцы) соответственно, что не является клинически значимым.

Акалабрутиниб и ACP-5862 не ингибируют P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2-K в клинически значимых концентрациях. В клинически значимых концентрациях акалабрутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике, тогда как ACP-5862 может ингибировать MATE1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Акалабрутиниб не ингибирует MATE1, а ACP-5862 не ингибирует BCRP в клинически значимых концентрациях.

Вывод

После перорального приема акалабрутиниба в дозе 100 мг период его полувыведения (t1/2) составлял 1–2 часа. t1/2 активного метаболита ACP-5862 составил около 7 часов.

Средний воображаемый пероральный клиренс (CL/F) у пациентов с B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями составлял 134 л/ч и 22 л/ч для акалабрутиниба и АСР-5862 соответственно.

После однократного приема здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴ С, 84% принятой дозы выводилось с калом, 12% - с мочой; менее 2% выводилось в неизмененном виде.

Особые категории пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст (от 18 лет), пол, раса (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Пациенты детского возраста

Фармакокинетические исследования лекарственного средства Калквенс с участием пациентов в возрасте до 18 лет не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

Акалабрутиниб выводится с мочой в минимальном объеме. Исследования фармакокинетики с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий относительно фармакокинетики между 408 пациентами с легкой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73 м ² ), 109 пациентами рЖКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м ² ) и 192 пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ больше или равно 90 мл/мин/1,73 м ² ). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рККФ 2) и пациентов с почечной недостаточностью, нуждающихся в проведении диализа. В клинические исследования не включались пациенты с уровнем креатинина, в 2,5 раза больше установленного верхнего предела нормы (ВМН) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Акалабрутиниб метаболизируется в печени. В специальных исследованиях фармакокинетики акалабрутиниба у пациентов с легкой (n = 6, класс А по классификации Чайлда – Пью), умеренной (n = 6, класс В по классификации Чайлда – Пью) и тяжелой (n = 8, класс С по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью было отмечено увеличение AUC соответственно в 1,9, 1,5 и 5,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 6). Однако не было выявлено значительных изменений с точки зрения выведения препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, поэтому его влияние, вероятно, было недооценено в данном исследовании. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий между пациентами с легкой (n = 79) или умеренной печеночной недостаточностью (n = 6) (с концентрацией билирубина, в 1,5–3 раза больше верхней границы нормы [ВМН] при любой активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и пациентами с нормальной функцией печени (n = 613) (с концентрацией общего билирубина и активностью ACT в пределах ВМН) (см. «Способ применения и дозы»).

Калквенс показан как монотерапия или в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ).

Калквенс показан как монотерапия для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), получивших по крайней мере один курс терапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Акалабрутиниб и его активный метаболит предпочтительно метаболизируются ферментом 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4), и оба вещества являются субстратами P-гликопротеина (P-gp) и резистентности белка рака молочной железы (BCRP).

Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации акалабрутинина в плазме крови

Ингибиторы CYP3A/P-gp

Сопутствующее применение акалабрутиниба с сильным ингибитором CYP3A/P-gp (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) у здоровых добровольцев (n=17) приводило к увеличению Cmax акалабрутиниба в 3,9 раза, а AUC – в 5 раз.

Следует избегать сопутствующего применения с сильными ингибиторами CYP3A/P-gp. Потрібно тимчасово припинити терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування сильних інгібіторів CYP3A/P-gp (наприклад кетоконазолу, коніваптану, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, ритонавіру, телапревіру, позаконазолу, вориконазолу) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») .

Одновременное применение лекарственного средства с умеренными ингибиторами CYP3A (400 мг флуконазола в качестве однократной дозы или 200 мг изавуконазола в режиме повторяющегося дозирования в течение 5 суток) у здоровых добровольцев увеличивало Cmax и AUC акалабрутиниба от 1,4 до C2 метаболита ACP-5862 уменьшились от 0,65 раза до 0,88 раза по сравнению с тем, когда акалабрутиниб применялся отдельно. При применении комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется, однако следует контролировать состояние пациентов с целью выявления побочных реакций (см. способ применения и дозы).

Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации акалабрутинина в плазме крови

Индукторы CYP3A

Сопутствующее применение акалабрутиниба с сильным индуктором CYP3A (600 мг рифампицина один раз в сутки в течение 9 дней) у здоровых добровольцев (n = 24) приводило к уменьшению Cmax акалабрутиниба на 68%, а AUC – на 77%.

Следует избегать сопутствующего применения с сильными индукторами CYP3A (например, фенитоином, рифампицином, карбамазепином). Следует избегать сопутствующего применения зверобоя, поскольку он может непредсказуемо снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме крови.

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением pH. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) у здоровых добровольцев приводило к уменьшению AUC акалабрутиниба на 53%. Сопутствующее применение с ингибитором протонной помпы (40 мг омепразола в течение 5 дней) снижает AUC акалабрутиниба на 43%.

В случае необходимости применения лекарственного средства, снижающего кислотность желудочного сока, следует рассмотреть возможность назначения антацидного лекарственного средства (например, карбоната кальция) или антагониста Н2-рецепторов (например, ранитидина или фамотидина). При сопутствующем применении с антацидными лекарственными средствами интервал между приемами лекарственного средства должен составлять не менее 2 часов (см. «Способ применения и дозы»). Калквенс следует принимать за 2 ч до или через 10 ч после применения антагонистов Н2-рецепторов.

Раздельное применение ингибиторов протонной помпы и лекарственного средства Калквенс может не устранить взаимодействие между ними из-за длительного действия ингибиторов протонной помпы, и поэтому следует избегать их сопутствующего применения (см. «Способ применения и дозы»).

Действующие вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться из-за применения лекарственного средства Калквенс

Субстраты CYP3A

На основании данных исследований in vitro нельзя исключить, что акалабрутиниб ингибирует CYP3A4 в кишечнике и может увеличивать экспозицию субстратов CYP3A4, чувствительных к метаболизму CYP3A, в кишечнике. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении акалабрутиниба с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, эрготамин, пимозид).

Воздействие акалабрутиниба на субстраты CYP1A2

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб индуцирует CYP1A2. Сопутствующее применение акалабрутиниба с субстратами CYP1A2 (например, теофиллином, кофеином) может снизить их экспозицию.

Воздействие акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на систему транспорта лекарственного средства

При сопутствующем применении субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например метотрексата) акалабрутин может увеличивать их экспозицию из-за угнетения этого белка в кишечнике (см. раздел «Фармакокинетика»). Чтобы свести к минимуму возможность взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, пероральные субстраты BCRP с узким терапевтическим диапазоном, такие как метотрексат, следует принимать по крайней мере за 6 ч до или после приема акалабрутиниба.

АСР-5862 может увеличивать экспозицию белковых субстратов экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (МАТЕ1) (например метформина) при их сопутствующем применении через угнетение МАТЕ1 (см. раздел «Фармакокинетика»). В случае сопутствующего приема лекарственных средств с MATE1-зависимым распределением (например, метформин) необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента относительно выявления изменений переносимости вследствие повышения экспозиции сопутствующего лекарственного средства на фоне приема препарата Калквенс.

Кровотечения

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с бензузумабом, наблюдались массивные кровотечения, в том числе кровотечения с поражением центральной нервной системы и желудочно-кишечные кровотечения, некоторые с летальным исходом. Эти кровотечения наблюдались как у пациентов с тромбоцитопенией, так и без нее. В целом кровотечения, включая образование кровоподтеков и петехии, были менее тяжелыми (см. раздел «Побочные реакции»).

Механизм развития кровотечений до конца не изучен.

У пациентов, принимающих антитромботические лекарственные средства, может быть повышен риск развития кровотечений. В случае необходимости одновременного применения акалабрутиниба и антитромботических препаратов это следует делать с осторожностью, а пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечений. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует принимать одновременно с лекарственным средством Калквенса.

Следует учитывать пользу и риски временного прекращения приема лекарственного средства Калквенс на период не менее 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с бензузумабом, наблюдались инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые) тяжелой степени, включая летальные. Эти инфекции преимущественно возникали при отсутствии нейтропении 3 или 4 степени тяжести, при этом нейтропеническая инфекция наблюдалась у 1,9% пациентов. Наблюдались случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), опоясывающего герпеса, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация вирусов

У пациентов, получавших Калквенс, отмечали случаи реактивации вируса гепатита B. До начала применения лекарственного средства Калквенс необходимо установить статус вируса гепатита B (ВГВ). Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В перед началом лечения следует проконсультироваться с гепатологами. Следует наблюдать за состоянием таких пациентов и лечить согласно местным медицинским стандартам, чтобы предотвратить реактивацию вируса гепатита В.

У пациентов, получавших Калквенс на фоне предварительной или сопутствующей иммуносупрессивной терапии, наблюдались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), некоторые с летальным исходом. Врачам следует учитывать риск развития ПМЛ при дифференциальной диагностике пациентов с новыми неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами или на фоне их ухудшения. В случае подозрения на развитие ПМЛ следует провести соответствующие диагностические обследования и приостановить терапию лекарственным средством Калквенс, пока наличие ПМЛ не будет исключено. При наличии каких-либо сомнений следует рассмотреть возможность направления к неврологу и проведения соответствующих диагностических обследований на ПМЛ, включая МРТ, желательно с контрастированием, анализ спинномозговой жидкости (СМР) на ДНК JC-вируса (полиомавирус) и повторные неврологические обследования.

Для пациентов с повышенным относительно нормы риском возникновения оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий. Состояние пациентов следует контролировать по появлению признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались случаи цитопении 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению, обусловленные лечением. Необходимо проводить развернутые анализы крови в соответствии с медицинскими показаниями (см. раздел «Побочные реакции»).

Вторые первичные злокачественные новообразования

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались вторые первичные злокачественные новообразования, включая кожные и не связанные с кожей злокачественные новообразования. Часто наблюдались случаи развития рака кожи. Следует наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития рака кожи и рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце (см. раздел «Побочные реакции»).

Фибрилляция предсердий

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдалась фибрилляция/мерцание предсердий. Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления появления симптомов фибрилляции/мерцания предсердий (например, пальпитация, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка) и проводить электрокардиографию в соответствии с медицинскими показаниями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » и «способ применения и дозы»). У пациентов, у которых на фоне терапии лекарственным средством Калквенс развивается фибрилляция предсердий, следует провести тщательную оценку риска развития тромбоэмболической болезни. Для пациентов с высоким риском развития тромбоэмболической болезни следует рассмотреть проведение тщательно контролируемой терапии антикоагулянтами и альтернативные лекарственному средству Калквенса варианты терапии.

Другие лекарственные средства

Сопутствующее применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A с лекарственным средством Калквенс приводит к увеличению экспозиции акалабрутиниба в плазме крови и, соответственно, повышает риск токсичности. И напротив, сопутствующее применение индукторов CYP3A приводит к уменьшению экспозиции лекарственного средства Калквенса в плазме крови, поэтому существует риск недостаточной эффективности лечения. Следует избегать сопутствующего применения с сильными ингибиторами CYP3A. Необходимо временно прекратить терапию лекарственным средством Калквенс, если предполагается кратковременное применение таких ингибиторов (например, противоинфекционных препаратов в течение не более семи дней). По состоянию пациентов, принимающих умеренный ингибитор CYP3A, следует внимательно наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего применения с сильными индукторами CYP3A4 из-за риска отсутствия эффективности лечения.

Калквенс содержит натрий

В 1 дозе этого лекарственного средства содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть его можно считать не содержащим натрия.

Применение женщинами репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности при терапии лекарственным средством Калквенс.

Применение в период беременности

Данные по применению акалабрутиниба беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что экспозиция акалабрутиниба во время беременности может представлять опасность для плода. У крыс наблюдалась дистоция (тяжелые или длительные роды), а введение беременным кроликам приводило к замедлению роста плода.

Калквенс не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно акалабрутинибом.

Применение в период кормления грудью

Неизвестно, попадает ли акалабрутин в грудное молоко человека. Данные о влиянии акалабрутиниба на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку грудного молока отсутствуют. Акалабрутиниб и его активный метаболит были обнаружены в грудном молоке крыс. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Женщинам рекомендуется избегать кормления грудью в период приема лекарственного средства Калквенс и в течение 2 дней после получения последней дозы.

Воздействие на репродуктивную функцию

Данные о влиянии лекарственного средства Калквенса на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Результаты доклинического исследования акалабрутиниба на самцах и самках крыс не показали негативного влияния на их репродуктивную функцию.

Лекарственное средство Калквенс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны быть осторожны при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Это лекарственное средство должно назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Применять только под наблюдением врача.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 100 мг акалабрутиниба дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг). См. раздел информацию о дозировке в инструкции по медицинскому применению обинутузумаба.

Интервал между дозами должен составлять около 12 часов.

Терапию лекарственным средством Калквенс необходимо продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта.

Коррекция дозы

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Калквенса при побочных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 8.

Таблица 8

Рекомендации по коррекции дозы при возникновении побочных реакций*

^* Классификация побочных реакций согласно версии 4.03 Общие терминологические критерии побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

Взаимодействия

Рекомендации по применению лекарственного средства Калквенс с ингибиторами или индукторами CYP3A или лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока, приведены в таблице 9 (см. также раздел инструкции «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 9

Применение с ингибиторами или индукторами CYP3A и лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока.

Пропуск приема дозы лекарственного средства

Если пациент пропустил прием лекарственного средства Калквенс и с момента планового приема прошло более 3 часов, следующую дозу лекарственного средства следует принять в следующее обычное время. Не следует принимать дополнительную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Специальные исследования применения лекарственного средства пациентам с почечной недостаточностью не проводились. В клинических исследованиях лекарственного средства Калквенс принимали участие пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина более 30 мл/мин) не требуется коррекция дозы. Необходимо поддерживать необходимую гидратацию и периодически контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. Калквенс следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин), только если потенциальная польза больше риска. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков токсичности. Нет данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находившихся на диализе (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по классификации Чайлда – Пью или при концентрации общего билирубина, в 1,5–3 раза выше верхнего предела нормы [ВМН], при любой активности аспартатаминотрансферазы [ACT] ) не требуется коррекция дозы. Однако пациенты с умеренной печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков токсичности. Не рекомендуется применять лекарственное средство Калквенс пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда – Пью или при концентрации общего билирубина, втрое больше верхнего предела нормы, при любой активности ACT) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечными заболеваниями тяжелой степени

В клинические исследования лекарственного средства Калквенс не включали пациентов с сердечными заболеваниями тяжелой степени.

Лекарственное средство Калквенс предназначено для перорального применения. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, примерно в одно и то же время суток и независимо от приема пищи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Капсулы не следует разжевывать, растворять в жидкости или раскрывать, поскольку это может повлиять на абсорбцию лекарственного средства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Симптомы и специфическое лечение передозировки акалабрутиниба не определены. В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным контролем для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и в случае необходимости получать симптоматическое лечение.

▼Врачебное средство находится под дополнительным мониторингом. Это позволит быстро получать новую информацию о безопасности. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями любой степени, о которых сообщалось у 1040 пациентов, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии, были инфекция (66,7%), головная боль (37,8%), диарея (36 ,7 %), образование синяков (34,1 %), мышечно-скелетная боль (33,1 %), тошнота (21,7 %), утомляемость (21,3 %), кашель (21 %) и сыпь (20,3%). Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями 3 степени тяжести и выше были инфекция (17,6%), лейкопения (14,3%), нейтропения (14,2%) и анемия (7,8%).

Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями любой степени, о которых сообщалось у 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, были инфекция (74%), мышечно-скелетная боль (44,8%), диарея (43,9%), головная боль (43%), лейкопения (31,8%), нейтропения (31,8%), кашель (30,5%), утомляемость (30,5%), артралгия (26, 9%), тошнота (26,9%), головокружение (23,8%) и запор (20,2%). Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями 3 степени тяжести и выше были лейкопения (30%), нейтропения (30%), инфекция (21,5%), тромбоцитопения (9%) и анемия (5,8%).

Сводная таблица побочных реакций

Ниже представлен перечень побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, проведенных с участием пациентов, получавших Калквенс для лечения гемобластозов. Средняя продолжительность лечения лекарственным средством Калквенса в наборе объединенных данных составила 26,2 месяца.

Побочные реакции приведены по классам систем органов с использованием терминов Медицинского словаря по вопросам регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов побочные реакции указаны в порядке убывания частоты. Категории частоты побочных реакций представлены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Таблица 10

Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших монотерапию акалабрутинибом (n=1040)

* По классификации побочных реакций согласно версии 4.03 Общие терминологические критерии побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

^† Включает много терминов, обозначающих побочные реакции на лекарственные средства.

^± В группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, обусловленного приемом лекарственного средства.

^§ Представляет частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

^¶ Представлены как степени отклонения от нормы согласно CTCAE.

Таблица 11

Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших комбинированную терапию акалабрутинибом (n=223)

* По классификации побочных реакций согласно версии 4.03 Общие терминологические критерии побочных явлений Национального института рака США (NCI CTCAE).

^† Включает много терминов, обозначающих побочные реакции на лекарственные средства.

^± В группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, обусловленного приемом лекарственного средства.

^§ Представляет частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

^¶ Представлены как степени отклонения от нормы согласно CTCAE.

Описание некоторых побочных реакций

Снижение дозы или прекращение терапии в результате развития побочных реакций

Из 1040 пациентов, получавших Калквенс в качестве монотерапии, 9,3% прекратили терапию в результате развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. 4,2% пациентов нуждались в уменьшении дозы лекарственного средства в связи с развитием побочных реакций. Основные побочные реакции включали реактивацию вируса гепатита В, сепсиса и диарея.

Из 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, 10,8% прекратили терапию в результате развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. 6,7% пациентов нуждались в уменьшении дозы препарата в связи с развитием побочных реакций. Основные побочные реакции включали нейтропению, диарею и рвоту.

Пациенты пожилого возраста

Из 1040 участников клинических исследований применения лекарственного средства Калквенс в качестве монотерапии 41% составляли пациенты в возрасте 65 лет и 75 лет, а 22% в возрасте более 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами старше 65 лет и младшими пациентами выявлено не было.

Из 223 участников клинических исследований применения лекарственного средства Калквенс в комбинации с обинутузумабом 47% составляли пациенты в возрасте 65 лет и 75 лет, а 26% в возрасте более 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и младшими пациентами не было выявлено.

Сообщение о побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

36 месяцев.

Хранить при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 6 жестких капсул в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке или по 8 жестких капсул в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенеко АБ / AstraZeneca AB.

Адрес

Гертуневеген, Содерталье, 152 57, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.