Фармакологические.
Фостер содержит беклометазона дипропионат и формотерол, имеющих различные механизмы действия и проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы аналогично другим комбинированных препаратов, содержащих ингаляционные кортикостероиды и бета2-агонисты.
Беклометазона дипропионат
Беклометазона дипропионат - ингаляционный ГКС (ГКС), который в рекомендованных дозах оказывает противовоспалительное действие, приводя к облегчению симптомов и снижению частоты обострений бронхиальной астмы, при этом имеет меньшую частоту побочных эффектов чем системные ГКС.
Формотерол
Формотерол - селективный агонист бета2-адренорецепторов, который вызывает релаксацию гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитическое действие наступает быстро, в течение 1-3 минут после ингаляции, и сохраняется в течение 12:00 после однократной дозы.
Бронхиальная астма
Клиническая эффективность поддерживающей терапии препаратом Фостер
Клинические испытания с участием взрослых пациентов показали, что добавление формотерола к беклометазона дипропионата облегчало симптомы астмы, улучшало показатели, характеризующие функцию легких, и снижало частоту обострений заболевания.
В 24-недельном исследовании влияние препарата Фостер на дыхательную функцию легких по меньшей мере равен влияния произвольного сочетания беклометазона дипропионата и формотерола и превысил уровень влияния беклометазона дипропионата, применялся отдельно.
Клиническая эффективность поддерживающей терапии и применение препарата Фостер для облегчения симптомов
В 48-недельном исследовании с участием 1701 пациента с астмой эффективность применения препарата Фостер в качестве поддерживающей терапии (1 ингаляция BID) и для облегчения симптомов (до 8 нажатий на дозирующее устройство в день) сравнивалась с применением препарата Фостер в качестве поддерживающей терапии (1 ингаляция BID) с добавлением в случае необходимости сальбутамола взрослым пациентам с неконтролируемой бронхиальной астмой от умеренной до тяжелой степени. Результаты исследования показали, что применение препарата Фостер в качестве поддерживающей терапии и для облегчения симптомов значительно продлевает время до первого тяжелого обострения * по сравнению с его использованием в качестве поддерживающей терапии с добавлением в случае необходимости сальбутамола (г. ITT и РР популяций). Количество тяжелых обострений бронхиальной астмы (пациенты / год) была существенно снижена в группе пациентов, применявших поддерживающую терапию и терапию для облегчения симптомов по сравнению с группой пациентов, применявших сальбутамол: 0,1476 против 0,2239 соответственно (статистически значимое снижение: г.
Примечание *: тяжелые обострения были определены как усиление симптомов бронхиальной астмы, привело к госпитализации или оказания экстренной медицинской помощи, или к необходимости назначения системных стероидов в течение более 3 дней.
В другом клиническом исследовании применения разовой дозы Фостер (100 + 6 мкг) обеспечивало быстрый Бронходилатационный эффект и немедленное облегчение симптомов одышки подобно эффекту применения сальбутамола в дозе 200 мкг у больных бронхиальной астмой, которым вводили метахолина для индукции бронхоспазма.
Хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ)
В двух 48-недельных исследованиях оценивалось влияние на функцию легких и частоту наступления обострений (определяли по назначению пероральных стероидов и / или курса антибиотиков и / или госпитализации) у больных с тяжелым ХОЗЛ (30% 1%%).
Одно ключевое исследование показало значительное улучшение функции легких (первичная изменение конечной точки в pre-dose (исходные значения) ОФВ1) по сравнению с формотеролом после 12 недель лечения (скорректированная средняя разница между препаратом Фостер и формотеролом - 69 мл), а также при каждом посещении клиники в течение всего периода лечения (48 недель). Исследование показало, что среднее число обострений (пациент / год) (частота наступления обострения, комбинированная первичная конечная точка) статистически достоверно снижается при использовании препарата Фостер по сравнению с лечением формотеролом (скорректированная средняя частота 0,80 по сравнению с 1,12 в группе формотерола, корректирующий коэффициент 0,72, р
Другое ключевое рандомизированное исследование с тремя параллельными группами, которое проводилось с участием 718 пациентов, подтвердило преимущество применения препарата Фостер относительно лечения формотеролом по показателю изменения исходного ОФВ1 в конце лечения (48 недель) и продемонстрировало не менее эффективность препарата Фостер по сравнению с фиксированной комбинацией будесонид / формотерол по тому же параметру.
Фармакокинетика
Системное влияние действующих веществ беклометазона дипропионата и формотерола в фиксированной комбинации препарата Фостер сравнивался с влиянием отдельных компонентов.
В Фармакокинетические исследования с участием здоровых добровольцев, получавших однократную дозу фиксированной комбинации препарата Фостер (4 натиска по 100 + 6 мкг) или однократную дозу беклометазона дипропионата CFC (4 натиска по 250 мкг) и формотерола HFA (4 натиска по 6 мкг), AUC основного метаболита беклометазона дипропионата (беклометазон-17-монопропионат) и его максимальная концентрация в плазме крови были соответственно на 35% и 19% ниже для фиксированной комбинации, чем для лекарственной формы немикронизованого беклометазона дипропионата CFC, но относительная скорость абсорбции была более высокой (0 , 5:00 сравнению с 2:00) для фиксированной комбинации по сравнению с лекарственной формой немикронизованого беклометазона дипропионата CFC.
Для формотерола максимальная концентрация в плазме крови была аналогичной после применения фиксированной или временной комбинации, но системный влияние было несколько выше после применения препарата Фостер, чем после введения временной комбинации.
Доказательства фармакокинетического или фармакодинамического (системной) взаимодействия между беклометазона дипропионата и формотерола отсутствуют.
В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, при использовании спейсера Aerochamber Plus® доставка в легкие активного метаболита беклометазона дипропионата - беклометазона-17-монопропионату - и формотерола увеличилась на 41% и 45% соответственно, по сравнению с использованием стандартного устройства. Общий системный влияние было неизмененный для формотерола, сокращен на 10% для беклометазона-17-монопропионату и повышен для неизмененного беклометазона дипропионата.
Исследование отложения в легких, которые проводились с участием пациентов со стабильным ХОБЛ, здоровых добровольцев и пациентов с бронхиальной астмой, показали, что в среднем 33% номинальной дозы откладывается в легких пациентов с ХОБЛ по сравнению с 34% у здоровых добровольцев и 31% у пациентов с бронхиальной астмой. Содержание беклометазона-17-монопропионату и формотерола в плазме крови сопоставима во всех трех группах в течение 24 часов после ингаляции. Общее влияние беклометазона дипропионата был выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с влиянием у пациентов с бронхиальной астмой и у здоровых добровольцев.
Беклометазона дипропионат
Беклометазона дипропионат является предшественником активного вещества со слабой родством с ГКС рецепторами и гидролизуется с помощью эстераз в активный метаболит беклометазона-17-монопропионат, который имеет более сильное местное противовоспалительное действие по сравнению с его предшественником - беклометазона дипропионата.
Абсорбция, распределение и биотрансформация
Ингаляционный беклометазона дипропионат быстро абсорбируется через легкие; перед этим происходит интенсивное преобразование с помощью эстераз в соответствующий активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат, который оказывается в большинстве тканей. Системная биодоступность активного метаболита формируется дозы абсорбируется из легких (36%), и с дозы абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность беклометазона дипропионата, применялся перорально, незначительная, однако преобразования в беклометазон-17-монопропионат приводит к абсорбции 41% дозы в форме активного метаболита.
С увеличением дозы, вдыхаемый системное воздействие увеличивается примерно линейно.
Биодоступность после вдыхания составляет примерно 2% и 62% от номинальной дозы в неизмененном беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионату соответственно.
После введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно) с малым объемом распределения в равновесном состоянии беклометазона дипропионата (20 л) и более значительным распределением в тканях его активного метаболита (424 л).
Связывание с белками плазмы умеренно высокое.
Выведение
Вывод с калом является основным путем выведения беклометазона дипропионата, преимущественно в форме полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. Терминальный период полувыведения составляет 0,5 ч и 2,7 ч для беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионату соответственно.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась; однако, поскольку беклометазона дипропионат очень быстро метаболизируется с помощью эстераз, имеющиеся в кишечном соке, плазме крови, легких и печени, с образованием более полярных веществ беклометазона-21-монопропионату, беклометазона-17-монопропионату и беклометазона, считается, что печеночная недостаточность НЕ влияет на фармакокинетику и профиль безопасности беклометазона дипропионата.
Поскольку беклометазона дипропионат или его метаболиты были обнаружены в моче, увеличение его системного влияния у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось.
Формотерол
Всасывания и распределение
После ингаляции формотерол всасывается из легких и из желудочно-кишечного тракта. Фракция ингаляционной дозы, попадает в желудочно-кишечного тракта после использования дозирующего аэрозольного ингалятора (MDI), может варьироваться в пределах от 60 до 90%. Не менее 65% фракции, применялась внутрь всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация неизмененного лекарственного средства достигается в течение 0,5-1 часа после перорального применения. Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64%, а 34% связывается с альбумином. Отсутствовало насыщения связывания в диапазоне концентраций, полученных при применении терапевтических доз. Период полувыведения, установленный после перорального применения составляет 2-3 часа. Всасывания формотерола является линейным после ингаляции 12-96 мкг формотерола фумарата.
Метаболизм
Формотерол метаболизируется в значительной степени, основной путь метаболизма включает прямую конъюгации с фенольно-гидроксильной группой. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Второй основной путь преобразования включает О-деметилирования после конъюгации с фенольно-2'-гидроксильной группой. Изоферменты CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9 цитохрома Р450 участвуют в О-деметилирования формотерола. Печень, очевидно, является первичным звеном метаболизма. Формотерол не ингибируется ферменты CYP450 в терапевтически значимых концентрациях.
Выведение
Совокупное вывода формотерола с мочой после однократной ингаляции из порошкового ингалятора увеличивалось линейно в диапазоне доз 12-96 мкг. В среднем соответственно 8 и 25% дозы выводилось в неизмененном виде и совокупного формотерола. На основе определения концентрации в плазме крови после ингаляции однократной дозы 120 мкг двенадцатью здоровыми добровольцами средний терминальный период полувыведения равен 10 часам. (R, R) - и (S, S) -энантиомер составляли соответственно около 40 и 60% неизмененного лекарственного средства, выводился с мочой. Относительная доля двух энантиомеров оставалась постоянной в исследуемом диапазоне доз, отсутствовали доказательства относительно кумуляции одного энантиомера по сравнению с другими в режиме многократного дозирования.
После приема внутрь (40-80 мкг) здоровыми добровольцами 6-10% дозы оказалось в моче в неизмененном виде и до 8% дозы оказалось в форме глюкуронида.
В целом 67% пероральной дозы формотерола выводится с мочой (главным образом в виде метаболитов), остальные дозы выводится с калом. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Почечная / печеночная недостаточность: фармакокинетика формотерола у пациентов с почечной / печеночной недостаточностью не изучалась, однако, учитывая, что формотерол выводится главным образом за счет печеночного метаболизма, у пациентов с тяжелым циррозом печени можно ожидать усиления действия препарата.