Клинические исследования
Побочные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще (возникали в ≥5% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом), были представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингит, головной болью, артериальной гипертензией и повышенным уровнем АЛТ.
В большинстве случаев серьезные побочные реакции были представлены серьезными инфекциями, осложнениями дивертикулита, реакциями гиперчувствительности.
Ревматоидный артрит (РА)
Профиль безопасности тоцилизумаба изучался в 4 плацебо-контролируемых исследованиях (исследования фазы II, III, IV и V), в одном контролируемом исследовании с применением метотрексата (исследования фазы I) и в расширенных периодах этих исследований.
Вдвойне слепой контролируемые период в четырех исследованиях составлял 6 месяцев (исследование фазы I, III, IV и V) и до 2 лет в одном исследовании (исследование фазы II). В двойных слепых контролируемых исследованиях 774 пациенты получали тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг в комбинации с метотрексатом, 1870 пациентов получали тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом или другими заболевания-модифицирующими противоревматическими препаратами и 288 пациентов получали монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.
Исследуемая популяция длительного воздействия препарата включала всех пациентов, которые получили хотя бы одну дозу тоцилизумаба как в двойном слепом контролируемом периоде исследований, так и в открытом расширенном периоде этих исследований. С 4009 пациентов этой популяции 3577 получавших лечение в течение не менее 6 месяцев, 3296 - не менее 1 года, 2806 - получали терапию не менее 2 лет и 1222 - в течение 3 лет.
Данные по побочных реакций, известных из клинических испытаний и / или послерегистрационного опыта применения препарата, спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследований, приведенные ниже с использованием медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) по классам систем органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей распространенные - флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; иногда - дивертикулит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - язвы ротовой полости, гастрит, боли в животе иногда - стоматит, язвы желудка.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд, крапивница.
Со стороны неврологической системы: часто - головная боль,головокружение.
Исследование:Часто - повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина *.
Со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия.
Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения, гипофибриногенемия.
Со стороны обмена веществ,метаболизма: очень часто - гиперхолестеринемия *; иногда - гипертриглицеридемия.
Общие нарушения:часто - периферические отеки, реакции гиперчувствительности.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, одышка.
Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит.
Со стороны почек: редко - нефролитиаз.
Со стороны эндокринной системы: редко - гипотиреоз.
* В том числе повышение уровня показателя, полученное в рамках рутинного лабораторного мониторинга (см. Текст ниже).
Ниже приведена дополнительная информация по отдельным нежелательных реакций.
Инфекции: по данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом составила 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Во всей исследуемой популяции общая частота инфекций составила 108 на 100 пациенто-лет.
По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с 3,9 случае на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При монотерапии препаратом Актемра® частота серьезных инфекций составляла 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случая на 100 пациенто-лет).
Во всей исследуемой популяции общая частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) составляла 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы такие серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом: активный туберкулез, который проявлялся легочными или внелегочными формами; инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистная пневмония; пневмония, флегмона, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщались случаи появлении оппортунистических инфекций.
Интерстициальная болезнь легких. Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщение о интерстициальную болезнь легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые заболевания имели летальный исход.
Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших препарат Актемра®,общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,26 события на 100 пациенто-лет. Во всей исследуемой популяции общая частота перфорации ЖКТ составляла 0,28 события на 100 пациенто-лет. В основном случаи перфорации ЖКТ сообщались как осложнения дивертикулита и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Инфузионные реакции. Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований нежелательные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, которые возникают во время введения препарата или в течение 24 часов после введения), были обнаружены в 6,9% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и в 5,1% пациентов, получавших плацебо + заболевания-модифицирующего противовоспалительный препарат. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Нежелательными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов после завершения введения препарата, были головная боль и кожные реакции (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота анафилаксии (у 8 из 4009 пациентов, 0,2%) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра®,и такие, которые требовали прекращения лечения, спостергилися в 56 из 4009 пациентов (1,4%). В основном указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузии препарата Актемра® (см. Раздел «Особенности применения»). О случае анафилактической реакции с летальным исходом при лечении тоцилизумабом было сообщено после регистрации препарата (см. Раздел «Особенности применения»).
Иммуногенности. Антитела к тоцилизумаба были обнаружены в 46 из 2876 исследованных пациентов (1,6%) в 6-месячных контролируемых исследованиях. В 6 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмены лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1%) были выявлены нейтрализующие антитела.
Изменение со стороны лабораторных показателей
Нейтрофилы. В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 × 109 / л было отмечено у 3,4% пациентов, которым препарат Актемра® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом по сравнению с менее чем 0, 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Примерно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 × 109 / л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Об уменьшении числа нейтрофилов ниже 0,5 × 109 / л сообщалось в 0,3% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.
Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа нейтрофилов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Тромбоциты. В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 × 103 / мкл наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.
Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции картина и частота снижения числа тромбоцитов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Очень редко сообщалось о панцитопению, которая наблюдалась в постмаркетинговый период.
Повышение активности печеночных трансаминаз. В ходе проведения 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ / АСТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось в 2,1% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг, и в 4,9% пациентов, получавших метотрексат. Эти изменения возникли в 6,5% пациентов, получавших препарат Актемра® в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, и в 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, оказывающих потенциально гепатотоксическое действие (например метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышение активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ / АСТ, которое превышает ВМН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Актемра®,и у 1,4% пациентов, получавших препарат Актемра® в сочетании с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. При этом у большинства пациентов терапию препаратом Актемра® прекратили. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. В течение двойного слепого контролируемого периода при рутинном лабораторном мониторинге частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом составила 6,2%. Всего в 5,8% пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и в 0,4% - более чем в 2 раза выше верхней границы нормы.
Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня АЛТ / АСТ отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Изменение показателей липидного обмена. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и / или ЛПВП). Стойкое повышение показателя общего холестерина> 6,2 ммоль / л наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль / л - у 15% пациентов.
Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.
Во всей контролируемой и всей исследуемой популяции характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.
Злокачественные новообразования
Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумаба. Долговременная оценка безопасности применения препарата продолжается.
Со стороны кожи
О случаях синдрома Стивенса - Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось очень редко.
Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом
Данные по профилю безопасности тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом описаны ниже. В целом нежелательные реакции на препарат у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом были подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом.
Данные по побочных реакций, которые были зарегистрированы у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом, приведены ниже категориями «Система - Орган - Класс» и с указанием их частоты: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10) или редко (≥1 / 1000 до <1/100).
Инфекции и инвазии: очень часто инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто тошнота (у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом), диарея.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто инфузионные реакции1.
Со стороны нервной системы: очень часто: головная боль (у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом) часто: головная боль (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом).
Лабораторные исследования: часто повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз) у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом; очень часто уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом) часто: уменьшение числа нейтрофилов (у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом) часто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом), нечасто: уменьшение числа тромбоцитов (у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом) часто: повышение уровня холестерина (у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом), нечасто: повышение уровня холестерина (у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом).
1 Инфузионные реакции у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются головной болью, тошнотой и гипотензией. Инфузионные реакции у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом включают, но не ограничиваются сыпь, крапивница, диареей, эпигастральной дискомфортом, артралгией и головной болью.
Пациенты с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом
Профиль безопасности препарата Актемра® для введения изучался в 188 пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. Общая экспозиция составляла 184,4 пациенто-рока. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом указана выше. Типы побочных реакций у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом были подобны побочных реакций у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом. По сравнению со взрослыми пациентиамы РА, назофарингит, головная боль, тошнота и уменьшение числа нейтрофилов регистрировались чаще у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.
Инфекции
Частота возникновения инфекций во всей популяции пациентов составила 163,7 на 100 пациенто-лет. Чаще всего возникали назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (12,2 на 100 пациенто-лет) по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (4,0 на 100 пациенто-лет). Частота инфекций, которые привели к прерыванию лечения, также численно была выше у пациентов с массой тела <30 кг, которые получали тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг (21,4%) по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (7,6%).
Инфузионные реакции
У пациентов с полиартикулярним ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В популяции всех пациентов, получавших тоцилизумаб, у 11 пациентов (5,9%) развились инфузионные реакции во время инфузии и у 38 пациентов (20,2%) развились инфузионные реакции в течение 24 часов после инфузии. Частыми инфузионными реакциями, которые развились во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия, а в течение 24 часов после инфузии - головокружение и гипотензия. В целом побочные реакции, которые наблюдались в течение инфузии или через 24 часа после инфузии, были подобны инфузионных реакций, которые были зарегистрированы у пациентов с РА и системным ювенильным идиопатическим артритом.
Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, требующих прекращения лечения, не были зарегистрированы.
Иммуногенность
У одного пациента с массой тела <30 кг, который получал тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, развились положительные антитела к тоцилизумаба без развития реакции гиперчувствительности. Этот пациент выбыл из исследования.
Нейтрофилы
Течение стандартного лабораторного мониторинга во всех пациентов, получавших тоцилизумаб, уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 × 109 / л наблюдалось в 3,7% пациентов.
Тромбоциты
Течение стандартного лабораторного мониторинга во всех пациентов, получавших тоцилизумаб, уменьшение числа тромбоцитов ≤50 × 103 / мкл наблюдалось у 1% пациентов без ассоциированной кровотечения.
Повышение активности печеночных трансаминаз
Во время стандартного лабораторного мониторинга всех пациентов, получавших тоцилизумаб, повышение активности АЛТ или АСТ (превышение верхней границы нормы в ≥3 раза) наблюдалось в 3,7% и в <1% пациентов соответственно.
Изменение показателей липидного обмена
Течение стандартного лабораторного мониторинга при изучении препарата Актемра® для введения в исследовании WA19977 повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно наблюдалось в 3,4% и 10,4% пациентов в любое время в течение исследуемого лечения.
Пациенты с системным ювенильным идиопатическим артритом
Профиль безопасности препарата Актемра® для введения изучался в 112 детей с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. В 12-недельном двойном слепом контролируемом периоде клинического исследования 75 пациентов получали лечение тоцилизумабом (8 мг/кг или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). Через 12 недель или при переходе на лечение препаратом Актемра® вследствие ухудшения течения заболевания пациенты получали лечение в открытом расширенном периоде.
В целом побочные действия у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом были подобны таковым у пациентов с ревматоидным артритом. Частота возникновения побочных реакций у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом указана выше. По сравнению со взрослыми пациентами РА, назофарингит, уменьшение числа нейтрофилов, повышение уровня печеночных трансаминаз и диарея регистрировались чаще у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Повышение уровня холестерина регистрировалось реже у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, чем у взрослых пациентов с РА.
Инфекции.В 12-недельном контролируемом исследовании частота всех инфекций в группе применения препарата Актемра® для введения составляла 344,7 на 100 пациенто-лет и 287 на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В открытом расширенном периоде (часть II) общая частота инфекций оставалась подобной - 306,6 на 100 пациенто-лет.
В 12-недельном контролируемом исследовании частота серьезных инфекций в группе применения препарата Актемра® для введения составляла 11,5 на 100 пациенто-лет. В открытом расширенном периоде общая частота серьезных инфекций через 1 год оставалась стабильной - 11,3 на 100 пациенто-лет. Уведомлены серьезные инфекции были подобны таковым, что спостергиалися у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, среди серьезных инфекций были зарегистрированы ветряная оспа и средний отит.
Инфузионные реакции. У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом инфузионные реакции определялись как все события, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии. В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции возникли у 4% пациентов в группе тоцилизумаба, при этом одно явление (ангионевротический отек) было серьезным и угрожало жизни и стало причиной полной отмены лечения.
В 12-недельном контролируемом исследовании инфузионные реакции, которые возникли в течение 24 часов после инфузии, были зарегистрированы у 16% пациентов группы тоцилизумаба и в 5,4% пациентов группы плацебо. В группе тоцилизумаба инфузионные реакции включали, но не ограничивались сыпь, крапивница, диареей, чувством дискомфорта в эпигастрии, болями в суставах и головными болями. Одно из этих явлений (крапивница) было серьезным.
Клинически значимые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением тоцилизумаба, которые требовали отмены тоцилизумаба, были уведомлены в 1 из 112 пациентов (<1%), получавших лечение тоцилизумабом во время контролируемого и открытого расширенного периода клинического исследования.
Иммуногенности. Исследование на наличие антител к тоцилизумаба проводился во всех 112 пациентов. Антитела к тоцилизумаба были обнаружены у двух пациентов. У одного из этих пациентов наблюдались реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмены тоцилизумаба. Частота образования антител к тоцилизумаба может быть недооценена из-за влияния тоцилизумаба на тест на определение антител и высокую концентрацию тоцилизумаба в организме ребенка по сравнению со взрослым.
Нейтрофилы. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 × 109 / л наблюдалось у 7% пациентов группы тоцилизумаба и не наблюдалось в группе плацебо.
В открытом расширенном периоде уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 х 109 / л наблюдалось у 15% пациентов группы тоцилизумаба.
Тромбоциты:В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании уменьшение числа тромбоцитов ≤100 × 103 / мкл наблюдалось у 1% пациентов группы тоцилизумаба и у 3% в группе плацебо.
В открытом расширенном периоде уменьшение числа тромбоцитов ниже 100 × 103 / мкл наблюдалось у 3% пациентов группы тоцилизумаба. Эти изменения не сопровождались развитием кровотечений.
Повышение активности печеночных трансаминаз. В течение рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельном контролируемом исследовании повышение активности АЛТ или АСТ (превышение верхней границы нормы ≥3 раза) наблюдалось у 5% и 3% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба и в 0% пациентов в группе плацебо.
В открытом расширенном периоде исследования повышение активности АЛТ или АСТ (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось у 12% и 4% пациентов соответственно в группе тоцилизумаба.
Иммуноглобулин G. В течение терапии снижаются уровни IgG. В разных точках исследования снижение ниже нормальной границы наблюдалось у 15 пациентов.
Изменение показателей липидного обмена. Протягом рутинного лабораторного мониторинга в 12-недельной контролируемой фазе (исследования WA18221) в 13,4% и 33,3% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥130 мг/дл и ≥ 200 мг/дл соответственно в любое время в течение исследуемого лечения.
В открытом расширенном периоде исследования (WA18221) в 13,2% и 27,7% пациентов наблюдалось повышение уровня холестерина ЛПНП и уровня общего холестерина от начального уровня до ≥130 мг/дл и ≥200 мг/дл соответственно в любое время в течение исследуемого лечения.