ТАКТРОЛ

Состав

Действующее вещество: финголимод;

1 твердая капсула содержит финголимода в виде финголимода гидрохлорида 0,5 мг;

Другие составляющие:

Содержание капсулы: крахмал прежелатинизированный, натрия лаурилсульфат;

Капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: желатиновая твердая капсула с непрозрачным корпусом белого цвета с надписью «TEVA 7820» и крышкой желтого цвета с надписью «TEVA 7820», наполненная белым или почти белым порошком с небольшими агломератами.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммуносупрессанты. Код ATX L04A A27.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Финголимод – это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой к активному метаболиту - финголимоду фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается со сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов исходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. В исследованиях на животных показано, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимоды также могут действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4-6 ч после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75% от исходной. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального количества около 500 клеток/мкл или примерно 30% от начального количества. У 18% пациентов достигнуто минимальное количество

Финголимод влечет за собой временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после приема дозы, а 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в 1-й день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть откорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции/трепетания, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не ассоциировано с понижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не оказывают влияния при лечении финголимодом.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение 2 недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEV1) и скоростью форсированного выдоха (FEF) на уровне 27 ‒75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (в 10 раз превышающее рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательным путям. Многократный прием финголимода в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, получающие лечение финголимодом, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные β-агонисты.

Фармакокинетика

Данные о фармакокинетике были получены в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимод фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода происходит медленно (Тmax - 12-16 ч) и экстенсивно (> 85%). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93%. Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1–2 мес после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровни примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на Сmax или экспозицию (AUC) финголимода. Cmax финголимода фосфата была несколько увеличена на 34%, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Тактрол можно применять независимо от еды.

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови - 86%. Финголимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови (99%).

Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 л. Доказано, что при однократном введении дозы меченного радиоактивным йодом аналога финголимода, последний попадает в головной мозг. У пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, получавших перорально финголимод по 0,5 мг/сут, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было примерно в 10 000 раз ниже принятой дозы.

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит путем обратной стереоселективной фосфориляции в фармакологически активный (S)-энантиомер финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично определен: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После однократного перорального приема [ ¹⁴ C] финголимода основными родственными финголимодом компонентами в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченных компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимод (23%), финголимода фосфат (10 метаболиты [метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)].

Вывод

Плазменный клиренс финголимода составляет 6,3 ± 2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т½) составляет 6–9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, как следствие – период полувыведения подобен.

После перорального применения около 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89%.

Линейность

Концентрации финголимода и финголимода фосфата возрастают практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлду – Пью) не наблюдали изменений Cmax финголимода, но AUC возрастала на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду – Пью) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не была оценена у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Воображаемый период полувыведения финголимода оставался неизмененным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но продлился примерно на 50% у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду – Пью). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печени.

Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению Cmax и AUC финголимода на 32% и 43% соответственно и повышению Cmax и AUC финголимода фосфата на 25% и 14% соответственно, а кажущийся период полувыведения финголимода остается неизмененным. Исходя из этих данных, можно заключить, что доза финголимода 0,5 мг целесообразна для применения пациентам с почечной недостаточностью. Системная экспозиция 2 метаболитов (M2 и M3) увеличивается в 3 и 13 раз соответственно. Токсичность этих метаболитов полностью не была характеризована.

Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени не проводились.

Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять лекарство Тактрол пациентам в возрасте от 65 лет.

Дети

Есть ограниченное количество данных по трансплантации почки у детей в возрасте от 11 лет. Сравнение этих данных с данными о взрослых здоровых добровольцах имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы относительно фармакокинетических свойств финголимода у детей.

Показания

Тактрол показан в качестве монотерапии, модифицирующей рецидивирующее течение рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов:

- пациенты с высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не показал терапевтического эффекта;

- пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремитирующим течением рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более гадолиний усиленных очагов или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Инфаркт миокарда, который произошел за последние 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт.

Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность класса III/IV.

Атриовентрикулярная блокада ІІ степени типа Мобитц 2 или атриовентрикулярная блокада ІІІ степени, в настоящее время или в анамнезе.

Синдром слабости синусного узла (если у пациента нет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.

Одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Iа и III.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Антинеопластическое, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение

Предполагается, что при противоопухолевой, иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии (включая кортикостероиды) повышается риск иммуносупрессии. Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластические, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного воздействия на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. Следует учитывать длительность их воздействия и механизм действия во избежание непредвиденного аддитивного иммуносупрессивного воздействия на фоне начала применения финголимода. Есть данные, что одновременное лечение при рецидиве рассеянного склероза коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Тактролом, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к возникновению инфекций и поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, индуцирующие развитие брадикардии или снижающие атриовентрикулярную проводимость

Было исследовано лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения финголимодом, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих блокаторы β-адренорецепторов или другие средства, которые могут снизить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пило аддитивное влияние на частоту сердечных сокращений.

Введение одной дозы финголимода вместе с изопротеренолом или атропином не изменяло влияние препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетики последнего.

Если планируется комбинированное лечение с препаратом Тактрол, следует обратиться за консультацией к кардиологу по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма или атриовентрикулярную проводимость, или соответствующего мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проводить мониторинг по крайней мере в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Финголимод не изучался у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал QT . Препараты, удлиняющие интервал QT , связаны со случаями развития пируэтной тахикардии у пациентов с брадикардией. Поскольку начало лечения финголимодом сопровождается снижением частоты сердечных сокращений и может привести к удлинению интервала QT , у пациентов, принимающих удлиняющие интервал QT препараты , ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (например циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, эритромицин). -мониторинг в течение ночи в условиях стационара

Фармакокинетическое воздействие других лекарственных средств на финголимод.

Финголимод метаболизируется главным образом с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияние мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Сопутствующее применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции финголимода и финголимода фосфата (AUC) в 1,7 раза благодаря ингибиции CYP4F2. Пациенты, одновременно принимающие финголимод и системный кетоконазол, должны быть под постоянным наблюдением из-за более высокого риска развития побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с такими средствами, которые могут ингибировать активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидными средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40%. Клиническая значимость этого воздействия не установлена. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по меньшей мере в такой же степени. Клиническая значимость этого возможного понижения не установлена. Поскольку это может влиять на эффективность, с осторожностью следует назначать сопутствующее применение этих средств. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на финголимод и финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимода фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Воздействие на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови из-за перераспределения их во вторичные лимфоидные органы, показатель содержания лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов, если пациент получает лечение финголимодом. Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров нуждаются в большем объеме крови в связи с понижением количества циркулирующих лимфоцитов. До начала лечения финголимодом следует произвести общий анализ крови.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами

Транспортные белки . Маловероятно, что финголимод взаимодействует со средствами, метаболизируемыми главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин. При одновременном применении финголимода с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода не было отмечено. Таким образом, не предполагается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Пероральные контрацептивы. В результате сопутствующего применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивных средств обнаружено не было. Данных лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащими другие прогестагены, нет, однако не ожидается, что финголимоды будут влиять на экспозицию последних.

Особенности применения

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом Тактрол сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, есть отдельные сообщения о транзиторной полной атриовентрикулярной блокаде (АВ-блокаде), которая спонтанно исчезает. Из-за риска развития брадиаритмии и атриовентрикулярных блокад следует контролировать состояние пациентов во время начала лечения.

После применения первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6 час. Этот эффект сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. Второй период понижения частоты сердечных сокращений в течение 24 ч после приема первой дозы обусловлен суточной вариабельностью частоты сердечных сокращений. У некоторых пациентов снижение частоты сердечных сокращений в течение второго периода более выражено, чем снижение, которое наблюдается в течение первых 6 часов. Частота сердечных сокращений ниже 40 уд/мин наблюдалась редко. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов развивались артериальная гипотензия, головокружение, слабость, сердцебиение и/или боли в грудной клетке, исчезавшие в течение первых 24 ч после начала лечения. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений в среднем возвращается к исходной в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости, как правило, были временными и асимптомными. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении лечения. В случае необходимости снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.

До применения препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует оказать ЭКГ и измерить артериальное давление. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 ч для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

При развитии симптомов последозовой брадиаритмии, если необходимо, следует назначить надлежащее лечение и наблюдать за пациентом до исчезновения симптомов. Если необходимо медикаментозное вмешательство после первого приема препарата, следует проводить мониторинг состояния пациента в течение ночи в условиях медицинского учреждения.

Атриовентрикулярные блокады

Начало лечения препаратом Тактрол связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, как правило, атриовентрикулярной блокадой I степени (продолжительные PR-интервалы на ЭКГ). Атриовентрикулярная блокада II степени, как правило, тип Мобитц 1 (Венкебах), наблюдалась в менее чем 0,2% случаев у пациентов, получавших 0,5 мг финголимода. Аномалии проводимости обычно были временными, бессимптомными, как правило не нуждались в лечении и принятии мер в течение первых 24 ч лечения. Единичные случаи переходного процесса, когда спонтанно снимается полностью атриовентрикулярная блокада, были зарегистрированы во время постмаркетингового использования финголимода.

Если частота сердечных сокращений на 6 часов самая низкая с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продлить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 ч частота сердечных сокращений II степени или более высокого класса или интервал QTc ≥ 500 мс следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады III степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере, в течение ночи).

Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у пациентов, получавших лечение финголимодом. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма лекарственное средство Тактрол противопоказано назначать пациентам с синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или рецидивирующим синкопе в анамнезе и пациентам со значительным удлинением интервала QT [ QTc > 470 мс (женщины) или >45. Поскольку пациенты с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне, которые не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию, назначать им препарат Тактрол противопоказан. Лечение финголимодом таких больных следует рассматривать только в том случае, если ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по надлежащему мониторингу состояния пациента, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи.

Применение финголимода пациентам с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такие как амиодарон, соталол), не исследовали. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией. Поскольку начало применения финголимода сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, препарат Тактрол противопоказан назначать одновременно с такими лекарственными средствами.

Опыт применения препарата Тактрол пациентам, получающим сопутствующую терапию блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем), или другими средствами, уменьшающими частоту сердечных сокращений (такими как ивразнине, диго или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения финголимодом также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих средств при начале лечения препаратом Тактрол может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение Тактролом в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими средствами. Назначение тактрола этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза преобладает. При назначении лечения препаратом Тактрол рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи.

В пострегистрационный период применения финголимода наблюдались случаи АВ-блокады и АВ-блокады с узловой экстрасистолией в течение 6 ч наблюдения после приема первой дозы. Также наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение 24 ч после первого приема препарата, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и/или другими имеющимися заболеваниями. Связь этих явлений с применением финголимода остается неопределенной. Также были сообщения о случаях синкопе после приема первой дозы финголимода.

Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 часов для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.

Воздействие финголимода на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может возникнуть вновь при возобновлении лечения препаратом Тактрол и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения препаратом. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также проводить мониторинг состояния пациента и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг состояния пациента после первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения на:

• 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;

• более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недели лечения;

• более 2 недель после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжать с применением следующей дозы.

Удлинение интервала QT

Сообщалось о влиянии финголимода в дозах по 1,25 или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие финголимода: лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхним пределом ≤ 13,0 мс. Связи между зависимостью доза или экспозиция/ответ финголимода и удлинением интервала QTc нет. Повышенной частоты возникновения отклонений в интервале QTc , если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанным с применением финголимода, не обнаружено.

Клиническая значимость этих данных не известна. Значительное действие препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не участвовали в исследованиях. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc , пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT, лучше избегать.

Иммуносупрессия

Финголимод оказывает иммуносупрессивное влияние, что повышает у пациентов риск развития инфекций, включая оппортунистические, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно имеющих факторы риска, такие как предварительная иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на развитие опасных явлений, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием лекарственного средства Тактрол является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% от начальных значений. Оно возникает вследствие обратимой секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани. Поэтому финголимод повышает риск развития инфекций, в том числе очень серьезных.

До начала лечения препаратом Тактрол должны находиться результаты последнего общего анализа крови (т. е. проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждено абсолютное количество лимфоцитов 9/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя.

Начало лечения препаратом Тактрол следует отложить для пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до завершения.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития серьезных инфекций во время применения финголимода, вызванных оппортунистическими патогенами, в частности вирусными (например вирус Джона Каннингема [вирус JC], вирус простого герпеса 1 и 2, вирус ветряной оспы), грибковыми (например дрожжевидные грибы) (например атипичные микобактерии). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими любой из этих инфекций, должны немедленно пройти диагностическое обследование и получить необходимое лечение.

Герпесвирусные инфекции

В пострегистрационный период применения финголимода сообщалось о случаях развития серьезных угрожающих жизни инфекций, таких как диссеминированная ветряная оспа или простой герпес, включая случаи энцефалита и полиорганной недостаточности. Один из этих случаев был летальным. Необходимо включить диссеминированные герпетические инфекции в дифференциальную диагностику у пациентов, получающих финголимод и имеющих атипичный рецидив рассеянного склероза или полиорганную недостаточность.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях саркомы Капоши. Саркома Капоши – это ангиопролиферативное заболевание, связанное с заражением вирусом герпеса человека 8-го типа (HHV-8). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими саркоме Капоши, должны пройти диагностическое обследование и получить лечение.

Тестирование антител к вирусу ветряной оспы/ вакцинация

До начала терапии тактролом следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella zoster virus (вирусу ветряной оспы). Рекомендуется, чтобы до начала терапии тактролом пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу ветряной оспы. Рекомендуется, чтобы до начала лечения тактролом пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививки от ветряной оспы, после чего начало лечения тактролом следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Действие лекарственного средства Тактрол на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения пациентам с симптомами инфекционного заболевания, возникших во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение лечения препаратом Тактрол пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть временное прекращение применения Тактрола в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии следует провести оценку соотношения польза/риск.

Криптококковые инфекции

Сообщалось об отдельных случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального и диссеминированных криптококковых инфекций во время постмаркетингового периода. Криптококковые инфекции, как правило, развивались после 2–3 лет лечения финголимодом, но могли появиться раньше. Связь между риском развития криптококковой инфекции и продолжительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококовому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. При диагностировании криптококкового менингита лечение финголимодом следует прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например с врачом-инфекционистом), если восстановление лечения финголимодом необходимо.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

В пострегистрационный период при лечении финголимодом у пациентов с рассеянным склерозом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – это оппортунистическая инфекция, вызываемая вирусом Джона Каннингема (вирус JC), развивающимся исключительно у пациентов с ослабленным иммунитетом и может привести к смерти или тяжелой инвалидности. ПМЛ наблюдалась у пациентов, ранее не принимавших натализумаб, о котором известно, что он может вызывать ПМЛ, а также не принимали никаких иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов одновременно. Пациенты не имели других выявленных системных заболеваний, которые привели к ухудшению функции иммунной системы, хотя 1 больной имел в анамнезе рак, который лечили с помощью химиотерапии за несколько лет до приема финголимода. Эти случаи наблюдались у пациентов, получавших финголимод не менее 2 лет. Связь между риском развития ПМЛ и продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ имели место у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в будущем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь исходные результаты МРТ (как правило, МРТ проводят не раньше, чем за 3 месяца до начала лечения). При проведении стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мер по наблюдению пациентов, находящихся в группе риска развития ПМЛ.

В случае возникновения подозрения на ПМЛ следует немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ. Результаты МРТ могут указывать на развитие заболевания до появления клинических признаков или симптомов. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основе результатов МРТ и выявления ДНК JC вируса в спинномозговой жидкости пациентов, получавших финголимод. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, они развиваются в течение периода от нескольких дней до нескольких недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неловкость конечностей, нарушение зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, что приводит к спутанности. сознания и конфигурации личности.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может длиться до 2 месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение по выявлению инфекции. Пациентам следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2 месяцев после отмены лечения финголимодом.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (HPV), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с HPV, во время лечения финголимодом. Учитывая иммуносупрессивные свойства финголимода, следует рассмотреть возможность вакцинации против HPV до начала лечения с учетом рекомендаций по вакцинации. Скрининг рака, включая ПАП-тест, рекомендован как стандарт помощи.

Макулярный отек

Финголимод увеличивает риск развития макулярного отека. Сообщалось о развитии макулярного отека у пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг, с или без симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения.

Таким образом, через 3-4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в течение лечения пациенты сообщают о нарушениях зрения, следует обследовать глазное дно, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Частота развития макулярного отека также больше у больных рассеянным склерозом с увеитом в анамнезе. Действие финголимода не изучалось у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендовано у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения через 3–4 месяца после начала лечения и периодически в течение лечения.

Симптомы макулярного отека включали размытость и понижение остроты зрения. Рутинное офтальмологическое обследование выявило у некоторых пациентов макулярный отек без симптомов нарушения зрения. Макулярный отек, как правило, частично или полностью исчезает при применении или без лечения после прекращения приема препарата. Некоторые пациенты имели остаточную потерю остроты зрения даже после устранения макулярного отека. В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития макулярного отека у пациентов, принимавших финголимод, обычно в течение первых 6 месяцев лечения.

Продолжение применения финголимода пациентам с макулярным отеком не оценивалось. При развитии макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента. Риск рецидива после возобновления терапии оценен не был.

Функция печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АлАТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) у больных рассеянным склерозом, получавших финголимод. Наблюдалось повышение уровня АлАТ более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (ВМН) у пациентов, получавших лечение финголимодом в дозе 0,5 мг.

Также наблюдалось 5-кратное превышение ВМН у доли пациентов, получавших финголимод. Лечение финголимодом прекращалось, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. Увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в плазме крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях поражения печени (гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит) при применении финголимода.

Действие финголимода не исследовалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класса С по Чайлду – Пью). Лекарственное средство Тактрол назначать этим пациентам нельзя.

Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до завершения.

Последние (т. е. полученные за последние 6 месяцев) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения препаратом Тактрол. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев и затем периодически. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают ВМН, следует проводить более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЛФ) в плазме крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВМН лечение препаратом Тактрол следует прекратить и восстановить только при нормализации уровней трансаминаз.

У пациентов с симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальном участке, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения Тактрол (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВМН и/или повышенный уровень билирубина в плазме крови). Решение о восстановлении терапии будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени и от пользы восстановления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени.

Хотя данных, подтверждающих рост риска повышения показателей печеночных проб при применении финголимода у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тактрол пациентам, имеющим значимое заболевание печени в анамнезе.

Воздействие на серологические тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение препаратом Тактрол. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Воздействие на артериальное давление

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, следует соблюдать особые меры предосторожности при лечении препаратом Тактрол.

У пациентов с рассеянным склерозом, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического АД примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического АД примерно на 1 мм рт. ст., впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. О развитии артериальной гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг. Следовательно, при лечении препаратом Тактрол следует проводить регулярный мониторинг АД.

Респираторные эффекты

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимода с 1 месяца лечения и сохранялись стабильным впоследствии. Действие финголимода не изучалось у больных рассеянным склерозом с нарушениями со стороны дыхательной системы. Лекарственное средство Тактрол следует осторожно назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.

Во время терапии финголимодом рекомендуется спирометрическая оценка функции внешнего дыхания и значений DLCO, если это клинически необходимо.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

Зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменение психического состояния, нарушение зрения и судороги. Симптомы PRES обычно носят обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат Тактрол.

Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Пациенты, получавшие финголимод, не получали сопутствующей противоопухолевой, некортикостероидной иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии, применяемых для лечения рассеянного склероза. Предполагается, что одновременное применение финголимода с любой из этих терапий, а также с кортикостероидами повышает риск иммуносупрессии.

Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности финголимода при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на финголимод. При переводе пациентов из другого препарата, модифицирующего заболевание, на Тактрол необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия во избежание аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется провести общий анализ крови до начала применения препарата Тактрол, чтобы убедиться, что эффект предварительной терапии на иммунную систему (т. е. цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Тактрол можно начинать сразу после прекращения применения бета-интерферона, глатирамера ацетата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для восстановления показателей общего анализа крови перед началом лечения Тактролом.

Натализумаб или терифлуномид

Следует проявлять бдительность по отношению к потенциальным сопутствующим эффектам со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Тактрол. Рекомендуется тщательно определять сроки начала лечения в каждом конкретном случае.

Период выведения натализумаба обычно длится до 2-3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без ускоренной элиминации плазменный клиренс терифлуномида может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике терифлуномида, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива - период вымывания не менее 3,5 месяца.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокий и длительный иммуносупрессивный эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию тактролом после применения алемтузумаба, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующем применении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Новообразование на коже

Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований кожи, в том числе злокачественной меланомы, плоскоклеточной карциномы, саркомы Капоши и карциномы Меркеля, у пациентов, получавших финголимод. Рекомендуется усиленное наблюдение по возникновению поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев в зависимости от клинической потребности. При выявлении подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует риск возникновения злокачественных новообразований кожи, пациентов, принимающих финголимод, следует предупреждать об избежании чрезмерного воздействия солнечного света без защиты. Эти пациенты не должны получать сопутствующую УФ-B фототерапию или PUVA-фотохимиотерапию.

Возврат активности заболевания (откат назад)

Редко у отдельных пациентов в пострегистрационный период отмечали тяжелое обострение болезни после прекращения применения финголимода. Поэтому следует учитывать возможность рецидива очень высокой активности заболевания.

Лимфома

Во время клинических исследований и в пострегистрационный период зафиксированы случаи лимфомы, которые носили неоднородный характер, в основном неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы (см. «Побочные эффекты»). Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидный микоз). Также зафиксирован летальный случай Эпштейна – Барра (EBV) положительной В-клеточной лимфомы. При подозрении на лимфому следует прекратить терапию финголимодом.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Тактрол необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается в нормальный диапазон значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения. Восстановление лечения в течение этого периода времени приведет к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены лекарственного средства. Тактрол может приводить к аддитивному воздействию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Перед началом лечения Тактрол женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает около 2 месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

Беременность

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования применения финголимода беременным женщинам. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Тактрол, рекомендуется прекратить его применение.

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (рецептор сфингозин-1-фосфат), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза. Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, в 2-3 раза превышающих концентрации в плазме крови материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у грудных детей на период применения препарата женщинам следует прекратить кормить грудью.

Фертильность

Имеющиеся данные не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Тактрол не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Тактрол. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов.

Способ применения и дозы

Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Рекомендованная доза лекарственного средства Тактрол - 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Доза финголимода более 0,5 мг связана с большей частотой развития побочных реакций и не приносит дополнительной пользы. Тактрол можно применять независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану. Пациенты, которые начинают принимать финголимод, и восстанавливающие лечение после прекращения в течение более 14 дней, нуждаются в мониторинге первого приема дозы.

Мониторинг первого приема дозы препарата, как и в начале лечения, рекомендуется при прерывании лечения:

• на 1 день или более в течение первых 2 нед лечения;

• более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недель лечения;

Более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Применение финголимода у пациентов с рассеянным склерозом и нарушением функции почек не изучалось. Согласно имеющимся данным, нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

Препарат Тактрол не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду – Пью). Хотя нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени, следует с осторожностью приступать к лечению таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Тактрол следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет, поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности.

Пациенты с сахарным диабетом

Применение финголимода у больных рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом не изучалось. Лекарство Тактрол следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможно повышение риска возникновения макулярного отека. Следует проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов с целью выявления макулярного отека.

Дети.

Безопасность и эффективность применения финголимода для детей (от 0 до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Передозировка

Разовые дозы, которые до 80 раз выше рекомендованной дозы (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. После приема дозы 40 мг у 5 из 6 человек сообщалось о легком ощущении сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что было клинически совместимо с незначительной реактивностью дыхательных путей.

Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект препарата Тактрол сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной атриовентрикулярной проводимости вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, которая исчезала спонтанно.

Если передозировка происходит при первом применении Тактрола, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным мониторингом ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления по крайней мере в течение первых 6 ч в условиях стационара.

Кроме того, если через 6 ч частота сердечных сокращений составляет II или выше степени, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады III степени никогда также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или замещение плазмы крови не приводит к выведению финголимода из организма.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10% и более, чем в группе плацебо) при применении финголимода в дозе 0,5 мг были: головная боль, повышение уровня трансаминаз печени, диарея, кашель, грипп, синусит, боль в спине, боль в животе и боли в конечностях. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению терапии у пациентов, получавших финголимод 0,5 мг, были повышение уровня трансаминаз в плазме крови и базально-клеточная карцинома.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, которые наблюдались при применении финголимода в дозе 0,5 мг. Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 к

Инфекции и инвазии:

Очень часто – инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;

Часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;

Нечасто - пневмония;

Неизвестно - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, криптококковые инфекции, в том числе криптококковый менингит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):

Часто ― базально-клеточная карцинома;

Нечасто - злокачественная меланома;

Редко - лимфома, сквамозно-клеточная карцинома;

Очень редко - саркома Капоши;

Неизвестно – карцинома Меркеля.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Часто - лимфопения, лейкопения;

Нечасто - тромбоцитопения;

Неизвестно – аутоиммунная гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы:

Неизвестно ― реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения.

Психические нарушения:

Часто – депрессия;

Нечасто ― подавленное настроение.

Со стороны нервной системы:

Очень часто - головная боль;

Часто ― головокружение, мигрень;

Редко – синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES).

Со стороны органов зрения:

Часто ― нечеткость зрения;

Нечасто ― макулярный отек.

Кардиологические нарушения:

Часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада;

Очень редко – инверсия зубца T.

Со стороны сосудистой системы:

Часто – артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

Очень часто - кашель;

Часто ― диспное.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто – диарея;

Нечасто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто – экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Очень часто - боль в спине;

Часто – миалгия, артралгия.

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

Часто – астения;

Неизвестно - периферические отеки.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

Очень часто – рост активности печеночных ферментов (рост уровня АлАТ, ГГТ, АсАТ);

Часто – рост уровней триглицеридов в крови, снижение массы тела;

Нечасто – уменьшение количества нейтрофилов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Общая частота возникновения инфекций при применении финголимода в дозе 0,5 мг была подобна таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония чаще наблюдались у пациентов, которых лечили финголимодом.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, включая летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности о вирусных инфекциях (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [JCV], который вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, HS (в том числе вызванные дрожжеподобными грибами, включая криптококковый менингит) или бактериальные инфекции (в том числе с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными.

Сообщалось в пострегистрационный период о случаях инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (HPV), включая папиллому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с HPV, во время лечения финголимодом. Учитывая иммуносупрессивные свойства финголимода, следует рассмотреть возможность вакцинации против HPV до начала лечения (с учетом рекомендаций по вакцинации). Скрининг рака, включая ПАП-тест, рекомендован как стандарт помощи.

Макулярный отек

Макулярный отек наблюдался у пациентов, получавших лечение в рекомендуемой дозе 0,5 мг и максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в течение первых 3-4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомными и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены финголимода. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе. Применение финголимода у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеваниями, которые ассоциируются с повышенным риском развития макулярного отека, не изучалось. Сообщалось, что лечение финголимодом в дозе 2,5 мг и 5 мг после трансплантации почки сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

Начало лечения тактролом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциирован с задержкой атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 ч после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений - 12-13 ударов в минуту - при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту редко наблюдалась у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходному в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или сердцебиение, исчезавшие в течение первых 24 ч после начала лечения.

Атриовентрикулярная блокада I степени (пролонгированный интервал PR на ЭКГ) возникала после начала лечения у пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг, у пациентов при лечении бета-1а интерфероном для внутримышечного применения. Атриовентрикулярная блокада II степени наблюдалась у пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, прошедшей спонтанно, наблюдались через 6 ч после приема первой дозы финголимода. Пациенты поправились без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, однако может потребоваться назначение изопреналина при асимптомной атриовентрикулярной блокаде II степени типа Мобитц 1 у пациентов, применяющих финголимод дозе 0,5 мг.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 ч после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в частности, временная асистолия и летальный случай по невыясненной причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты с другими болезнями. Связь таких явлений с приемом финголимода не определена.

Артериальное давление

Сообщалось, что применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического АД и примерно на 1 мм рт. ст. ― диастолического артериального давления, которое наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, что могло потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимода.

Функция печени

Сообщалось о повышении уровней печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, получавших финголимод. У пациентов, применявших финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение плазменных уровней АлАТ более чем в 3 или 5 раз по сравнению с ВМН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз отмечалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. Увеличение уровней трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АлАТ возвращались в норму в течение примерно 2 месяцев после прекращения применения финголимода. У небольшого числа пациентов, у которых уровни АлАТ повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВМН и продолжали лечение финголимодом, уровни АлАТ возвращались к нормальным в течение примерно 5 месяцев.

Со стороны нервной системы

Наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, возникавшие у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острому диссеминированному энце ).

Сосудистые реакции

У пациентов, применявших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг) выше рекомендованных для лечения рассеянного склероза, редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий, ишемический и геморрагический инсульт. Подобные реакции были зарегистрированы при применении финголимода в пострегистрационный период, хотя причинная связь не была установлена.

Респираторная система

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода в первый месяц лечения и сохранялось стабильным впоследствии.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом разных видов, включая летальный случай у пациента с В-клеточной лимфомой, положительной вирусом Эпштейна – Барра (EBV). Вероятность возникновения лимфомы (В-клеток и Т-клеток) была выше, чем ожидалось в общей популяции. О нескольких случаях Т-клеточной лимфомы, включая случаи кожной Т-клеточной лимфомы, сообщалось в период постмаркетингового наблюдения. Связь между развитием лимфомы и применением финголимода остается неопределенной.

В пострегистрационный период сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек при применении финголимода.

Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, описанным в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности о нежелательных реакциях.

Срок годности . 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в коробке.

По 10 капсул в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.

Адрес

Ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины