МАЙСЕПТ

Состав

Действующее вещество: мофетил микофенолат;

1 твердая капсула содержит мофетила микофенолата 250 мг;

Другие составляющие: натрия кроскармелоза, крахмал прежелатинизированный, повидон, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е 171), понсо 4R (Е 124), бриллиантовый синий (Е 133), желтый запад (Е 112), инди.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером 1, колпачок голубого цвета, корпус – оранжевого цвета; надпись черного цвета Mycept и 250, наполненные белым или почти белым гранулированным порошком.

Фармакотерапевтическая группа

Селективные иммуносупрессивные средства. Кислота микофенолова. Код ATX L04A A06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия.

Мофетил микофенолат — это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющий синтез нуклеотидов гуанозиновых de novo без включения в ДНК. 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo , тогда как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Фармакокинетика

Всасывание.

После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита микофеноловой кислоты (МФК). На основе супрессии острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата Майсепт коррелирует с концентрацией микофеноловой кислоты. Средняя биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме в соответствии с величиной AUCМФК (площадь под кривой «концентрация-время») составляет в среднем 94% от такой же при его введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация микофеноловой кислоты при применении препарата во время еды снижается на 40%. После перорального приема концентрация мофетила микофенолата в плазме крови не определяется.

Деление.

В результате печеночно-кишечной рециркуляции препарата, как правило, примерно через 6–12 ч после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови. При одновременном применении с холестирамином (4 г три раза в день) AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях микофеноловая кислота на 97% связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм.

Микофеноловая кислота метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. In vivo фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты превращается обратно в свободную микофеноловую кислоту путем печеночно-кишечной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронид (AcMPAG), который является фармакологически активным и может быть причиной возникновения некоторых побочных эффектов микофенолата мофетила (диарея, лейкопения).

Вывод.

Незначительное количество препарата (после перорального приема радиоактивно меченого мофетила микофенолата 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% – с калом. Значительная часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты.

Микофеноловая кислота и фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты в концентрациях, определяемых клинически, не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (> 100 мкг/мл) небольшое его количество может быть удалено.

Нарушая печеночно-кишечную рециркуляцию препарата Майсепт, секвестранты желчных кислот типа холестирамина снижают АUCМФК (см. раздел «Передозировка»).

Фармакокинетика (все этапы кроме всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной стойкостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной стойкостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака грудной железы являются переносчиками, связанными с билиарной экскрецией глюкуронидов. Белок 1 множественной стойкости к лекарственным средствам может также транспортировать микофеноловую кислоту, однако его вклад, вероятно, сводится к процессу всасывания. В почках микофеноловая кислота и ее метаболиты взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов.

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30%, а максимальные концентрации – примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3–6 месяцев после трансплантации).

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

В исследовании с разовым приемом препарата (6 пациентов в группе) средняя AUCМФК в плазме крови была на 28–75% больше у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации -2), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. . Однако после приема разовой дозы средняя AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты была в 3–6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что согласуется с известными данными о выведении фенольного глюкурони. Исследования многократного применения мофетила микофенолата при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Нет данных о пациентах с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата.

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение

AUC0-12 для микофеноловой кислоты было сравнимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2–3 раза больше, чем у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Возможное транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы Майсепта в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Было обнаружено, что при алкогольном циррозе печени поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронидации микофеноловой кислоты. Воздействие печеночной патологии на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако в случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

Дети.

Фармакокинетические параметры изучались у 49 детей после трансплантации почки (возрастом от 2 до 18 лет), получавших мофетила микофенолат в дозе 600 мг/м ² перорально дважды в день. При применении этой дозы AUCМФК была подобна таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Майсепт в дозе 1 г два раза в день в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Величина AUCМФК в разных возрастных группах была сравнима в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) фармакокинетика не изучалась.

Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы.

Мофетил микофенолат не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05–0, 1 мг), препарат Майсепт (1 г два раза в сутки) в исследовании с участием 18 женщин после трансплантации, не получавших других иммуносупрессантов, не оказывал клинически значимого влияния на угнетение овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не изменялся. Таким образом, Майсепт не влияет на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов.

Показания

Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени; в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Противопоказания

Препарат Майсепт не следует применять пациентам с гиперчувствительностью к мофетилу микофенолата, микофеноловой кислоты или любому другому компоненту препарата. При применении препарата Майсепт наблюдались случаи реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат Майсепт не следует применять женщинам репродуктивного возраста, не использующим высокоэффективную контрацепцию (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Лечение препаратом не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Майсепт не следует применять беременным, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Не следует применять кормящим грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Капсулы Майсепта не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его прямого попадания на кожу или слизистые. Если это произошло, нужно тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза – только водой.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ацикловир .

При назначении микофенолата мофетила вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты (МФК) и ацикловира в плазме крови, чем при назначении каждого препарата отдельно. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (увеличение на 8%) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку плазменная концентрация фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты, как и ацикловира, повышается при почечной недостаточности, имеется вероятность, что мофетила микофенолат и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцевую секрецию и еще больше повышают концентрации.

Антациды и ингибиторы протонного насоса .

При совместном применении Майсепта вместе с антацидами (алюминия и магния гидроксиды) и ингибиторами протонного насоса, в том числе с лансопразолом и пантопразолом, наблюдалось снижение экспозиции микофеноловой кислоты. Не наблюдалось значительной разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, получавших Майсепт и ингибиторы протонного насоса, и у пациентов, леченных препаратом Майсепт без применения ингибиторов протонного насоса. Этот результат позволяет экстраполировать эти данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении препарата Майсепт из магния и алюминия гидроксидами было существенно меньше, чем при одновременном применении препарата Майсепт с ингибиторами протонного насоса.

Холестирамин.

После приема разовой дозы 1,5 г мофетила микофенолата у здоровых добровольцев, предварительно применявших по 4 г холестирамина три раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении мофетила микофенолата и холестирамина в связи с возможностью снижения эффективности Майсепта.

Лекарственные средства, влияющие на кишечно-печеночную циркуляцию .

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме микофенолата мофетила с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут уменьшить эффективность мофетила микофенолата.

Циклоспорин А.

Мофетил микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращено, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени примерно на 30%. Циклоспорин А влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, что приводит к снижению экспозиции микофеноловой кислоты на 30–50% у пациентов с трансплантацией почек, получавших лечение препаратом Майсепт и циклоспорином А, по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатасепт и т. п. Майсепт (см. разделы «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции микофеноловой кислоты следует ожидать при переводе пациентов из циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, не влияющих на печеночно-кишечную циркуляцию.

Телмисартан.

Одновременное применение телмисартана и препарата Майсепт приводило к снижению концентрации микофеноловой кислоты примерно на 30%. Телмисартан изменяет выведение микофеноловой кислоты путем усиления экспрессии рецептора, активированного пролифератором пероксисом гамма (PPAR gamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформы 1А1 уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, получавших Майсепт с или без одновременного применения телмисартана, не наблюдалось клинических последствий фармакокинетического взаимодействия между указанными лекарственными средствами.

Ганцикловир .

По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендуемой дозы мофетила микофенолата и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику мофетила микофенолата и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих препаратов (конкурирующих с микофеноловой кислоты и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу Майсепта не нужно. Если препарат и ганцикловир или его пролекарство, например валганцикловир, назначают одновременно больным с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендованный для ганцикловира режим дозировки и тщательно наблюдать за больными.

Пероральные контрацептивы .

Препарат Майсепт не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов.

Рифампицин .

У пациентов, не принимающих циклоспорин, одновременное применение Майсепта и рифампицина сопровождалось снижением экспозиции микофеноловой кислоты от 18 до 70% (AUC0-12 часов). Рекомендуется контроль экспозиции микофеноловой кислоты и коррекция дозы Майсепта для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеломер .

Снижение Смакс и AUC0-12 часов микофеноловой кислоты на 30% и 25% соответственно наблюдалось при одновременном применении Майсепта с севеламером без каких-либо клинических последствий (т. е. без отторжения трансплантата). Однако с целью сведения к минимуму влияния севеламера на всасывание микофеноловой кислоты рекомендуется принимать Майсепт не менее 1 часа до или через 3 часа после приема севеламера. Нет данных о применении препарата Майсепт с другими фосфатсвязывающими веществами, кроме севеламера.

Триметоприм / сульфаметоксазо л.

Не наблюдалось влияния на биодоступность микофеноловой кислоты.

Норфлоксацин и метронидазол .

У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия между Майсептом и одним из указанных антибактериальных препаратов при одновременном назначении. Однако одновременное применение Майсепта в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает экспозицию микофеноловой кислоты примерно на 30% после однократного применения Майсепта.

Ципрофлоксацин и амоксациллин с клавулоновой кислотой .

В течение нескольких дней сразу после перорального применения ципрофлоксацина или амоксациллина с клавулоновой кислотой у пациентов с пересадкой почки наблюдалось снижение предозовой (минимальной) концентрации микофеноловой кислоты примерно на 50%. С продолжением антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня микофеноловой кислоты не могут точно отражать изменения общей экспозиции микофеноловой кислоты, поэтому клиническое значение этих наблюдений неизвестно. Поэтому изменение дозы Майсепта обычно не является необходимым ввиду отсутствия клинических данных относительно дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.

Такролимус .

При одновременном применении с Майсептом не выявлено значительного влияния на AUC и Смакс микофеноловой кислоты у пациентов после пересадки печени и почек. У больных с печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного применения препарата Майсепт в дозе 1,5 г дважды в сутки возрастала примерно на 20%. Однако у пациентов после трансплантации почек прием Майсепта не влиял на концентрацию такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Остальные взаимодействия.

Другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом микофеноловой кислоты, что приводит к увеличению концентрации фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты или другого препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Живые вакцины.

Не следует вводить пациентам с нарушенным иммунным ответом. Образование антител в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

Новообразование.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая комбинированную, включая Майсепт, наблюдается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск явно связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и длительностью иммуносупрессии. Для минимизации риска рака кожи следует ограничить влияние солнечных и ультрафиолетовых лучей: носить соответствующую закрытую одежду и использовать солнцезащитные кремы с высоким значением защитного фактора.

Инфекции.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе препарат Майсепт, наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. «Побочные реакции»). К таким инфекциям относятся реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С и инфекций, вызванных полиомавирусами (ВК-вирусная нефропатия, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). У пациентов-носителей, получавших иммуносупрессивную терапию, сообщалось о случаях реактивации гепатита В или гепатита С. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или летальным исходам, что врач должен принять во внимание при дифференциальной диагностике. пациентов с иммуносупрессией с нарушенной функцией почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получающих препарат в сочетании с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечением препаратом на терапию альтернативным иммуносупрессантом сопровождался возвращением уровня IgG в сыворотке крови к нормальному уровню. У пациентов, получающих терапию препаратом Майсепт и у которых развились рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. В случае устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мерах, принимая во внимание потенциальные цитостатические эффекты микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.

Опубликовано сообщение о бронхоэктазах у взрослых и детей, получавших препарат в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечением препарата Майсепт на терапию другим иммуносупрессантом приводил к положительной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с непосредственным влиянием на легкие. Также есть отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и фиброзе легких, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.

Кровь и лимфатическая система.

Пациентов, получающих препарат Майсепт, следует контролировать в отношении нейтропении, которая может быть связана с терапией препаратом Майсепт, сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. При лечении препаратом необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца – еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения – два раза в месяц, а затем в течение первого года – ежемесячно. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение Майсептом в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратима при уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом. Изменения в лечении Майсепта следует проводить только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата (см. раздел «Побочные реакции»).

Больных, принимающих препарат Майсепт, следует проинформировать о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости (гематом), кровотечениях или других признаках угнетения костного мозга.

Пациентам следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения ослабленных вакцин живых (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Желудочно-кишечный тракт.

Так как применение препарата Майсепт ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая нечастые случаи изъязвления желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Майсепт следует применять с осторожностью. -кишечного тракта.

Препарат Майсепт является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Поэтому следует избегать применения препарата пациентам с редким наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, таким как синдром Леша-Найена и Келли-Зигмиллера.

Взаимодействие.

Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с комбинированной терапии, содержащей иммуносупрессанты, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты, например циклоспорин и другие препараты, не имеющие такого влияния, например сиролимус, белатасепт, или наоборот, поскольку это может привести к изменениям экспозиции микофеноловой кислоты. Лекарственные средства других классов, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию микофеноловой кислоты, такие как холестирамин, следует применять с осторожностью в связи с их потенциальной возможностью снижать уровень в плазме крови и эффективность препарата Майсепт (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется назначать Майсепт одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось.

Соотношение риск/польза при применении микофенолата мофетила в комбинации с такролимусом или сиролимусом не установлено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов.

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышение риска возникновения нежелательных явлений, в частности некоторых инфекций (включая инвазивную тканевую цитомегаловирусную инфекцию) и, вероятно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с пациентами помладше (см. раздел «Побочные эффекты»).

Тератогенное действие

Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Сообщалось о спонтанном аборте (с частотой 45 – 49%) и врожденных пороках развития (с частотой 23 – 27% по оценкам) после экспозиции мофетила микофенолата во время беременности. Поэтому препарат Майсепт противопоказан во время беременности, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата. Женщин и мужчин репродуктивного возраста следует проинформировать о рисках и необходимости соблюдать рекомендации, указанные в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью» (например, методы контрацепции, тесты на беременность), до, во время и после терапии препаратом Майсепт. Врачам следует убедиться, что женщины и мужчины, принимающие микофенолат, понимают риск причинения вреда ребенку, необходимость применения эффективной контрацепции и необходимость немедленной консультации с врачом, если есть вероятность наступления беременности.

Контрацепция ( см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Из-за генотоксического и тератогенного потенциала Майсепта женщинам репродуктивного возраста следует одновременно применять два надежных способа контрацепции до начала лечения препаратом, во время лечения Майсептом и в течение шести недель после завершения терапии препаратом, если воздержание от половых контактов не является выбранным методом контрацепции (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сексуально активным мужчинам рекомендуется применять презервативы во время лечения и не менее 90 дней после прекращения лечения. Использование презервативов рекомендуется как репродуктивно активным мужчинам, так и мужчинам после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также относятся к мужчинам, которым проводилась вазэктомия. Кроме того, женщинам-партнерам пациентов мужского пола, которые получают лечение препаратом Майсепт, рекомендуется применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 90 дней после применения последней дозы препарата Майсепт партнером.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны сдавать кровь во время терапии и не менее 6 недель после прекращения приема микофенолата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии и в течение 90 дней после прекращения приема микофенолата.

Контрацепция у мужчин и женщин

Препарат Майсепт противопоказан репродуктивным женщинам, не применяющим высокоэффективную контрацепцию.

Из-за генотоксического и тератогенного потенциала препарата женщинам репродуктивного возраста следует применять два надежных способа контрацепции одновременно до начала лечения препаратом Майсепт, во время лечения препаратом Майсепт и в течение шести недель после завершения терапии препаратом, если воздержание от половых контактов не является выбранным методом контрацепции (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Сексуально активным мужчинам рекомендуется применять презервативы во время лечения и не менее 90 дней после прекращения лечения. Использование презервативов рекомендуется как репродуктивно активным мужчинам, так и мужчинам после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также относятся к мужчинам, которым проводилась вазэктомия. Кроме того, женщинам-партнерам пациентов мужского пола, которые получали лечение препаратом Майсепт, рекомендуется применять высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 90 дней после применения последней дозы препарата партнером.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Применение препарата Майсепт противопоказано во время беременности, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата.

Лечение не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения отрицательных результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности.

Женщин и мужчин репродуктивного возраста в начале лечения следует проинформировать о повышенном риске потери плода во время беременности и врожденных пороков развития, а также проконсультировать о предупреждении и планировании беременности.

До начала лечения препаратом женщинам репродуктивного возраста следует пройти тест на беременность, чтобы исключить непреднамеренное действие микофенолата на эмбрион. Рекомендуется проведение двух тестов на беременность с сывороткой крови или мочой с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест следует сделать через 8-10 дней после первого и непосредственно перед началом применения микофенолата мофетила. Тесты на беременность следует повторить, если это необходимо с клинической точки зрения (например после сообщения о перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность следует обсудить с пациентом. Пациентов следует проинструктировать о необходимости консультации с врачом немедленно после наступления беременности.

Микофенолат является сильным тератогеном для человека и характеризуется повышенным риском спонтанных абортов и врожденных пороков развития при экспозиции во время беременности.

· Спонтанные аборты наблюдались у 45–49% беременных женщин, получавших микофенолат мофетила, по сравнению с сообщенной частотой 12–33% у пациентов после трансплантации солидного органа, получавших лечение другими иммуносупрессантами, чем мофетила микофенолат.

· По данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались у 23 – 27% детей, рожденных живыми, чьи матери получали мофетила микофенолат во время беременности (по сравнению с 2 – 3% детей, рожденных живыми, в общей популяции и примерно 4 – 5% детей, рожденных живыми, чьи матери после трансплантации солидного органа получали лечение другими иммуносупрессантами, чем мофетил (микофенолат).

Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественных врожденных пороках, наблюдались в постмаркетинговом периоде у детей пациенток, получавших препарат Майсепт в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности. Чаще сообщалось о таких врожденных пороках:

· аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;

· врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;

· врожденный порок лица, например, расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит;

· аномалии глаза (например, колобома);

· врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);

· трахео-эзофагеальные врожденные пороки (например, атрезия пищевода);

· врожденные пороки нервной системы, такие как несрастание дуг позвонков;

· аномалии почек.

Кроме того, были получены отдельные сообщения о таких врожденных пороках:

· микрофтальмия;

· врожденная киста сосудистых сплетений;

· агенез прозрачной перегородки;

· агенез обонятельного нерва.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Кормление грудью

Мофетил микофенолат выделяется в грудное молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли это действующее вещество в грудное молоко человека. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций при применении мофетила микофенолата у грудных детей, препарат Мацсепт противопоказан при кормлении грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работы с машинами и сложными механизмами не проводились. Профиль фармакодинамики и побочных реакций свидетельствует о том, что такое влияние маловероятно.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Майсепт должен назначать и контролировать специалист по трансплантации с соответствующей квалификацией.

Дозировка

Профилактика отторжения почки

Взрослые

Прием препарата следует начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г дважды в сутки (суточная доза 2 г).

Дети от 2 до 18 лет

Рекомендуемая доза микофенолата мофетила составляет 600 мг/м ² перорально дважды в сутки (до максимальной суточной дозы 2 г). Майсепт, капсулы, следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м ² . Пациентам с площадью тела от 1,25 до 1,5 м ² Майсепт, капсулы, можно назначать в дозе 750 мг дважды в сутки (суточная доза – 1,5 г). Пациентам с площадью тела более 1,5 м ² Майсепт, капсулы, можно назначать в дозе 1 г дважды в сутки (суточная доза – 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), может потребоваться временное снижение дозы или прекращение лечения препаратом Майсепт. При этом следует учитывать важные клинические факторы, включая тяжесть реакции.

Дети до 2 лет

Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата для детей младше 2 лет. В связи с этим имеющихся данных недостаточно для рекомендаций по дозировке и поэтому применение препарата Майсепт детям младше 2 лет не рекомендуется.

Профилактика отторжения сердца

Взрослые

Прием препарата необходимо перорально начинать в течение 5 дней после проведения трансплантации. Больным с трансплантатом сердца рекомендуется прием по 1,5 г дважды в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Данных по безопасности и эффективности препарата Майсепт для детей после трансплантации сердца нет.

Профилактика отторжения печени

Взрослые

Препарат Майсепт перорально следует назначать как можно скорее в зависимости от возможности переносить препарат. Рекомендуемый режим дозировки – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Данных по безопасности и эффективности препарата Майсепт для детей после трансплантации печени нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для больных пожилого возраста (≥ 65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени – 1,5 г 2 раза в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью

Больным с тяжелой ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл·мин ^-1 ·1,73 м ^-2 ), находящихся за пределами непосредственного посттрансплантационного периода, следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. За такими пациентами следует тщательно наблюдать. Коррекция дозы больным с задержкой функции трансплантата почек после операции не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нет данных о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью, перенесших пересадку сердца или печени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Больным после трансплантации почки, имеющих тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данных относительно пациентов с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесших трансплантацию сердца, нет.

Лечение в течение эпизодов отторжения

Микофеноловая кислота (МФК) является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращение лечения Майсептом или уменьшение его дозы не требуется. Нет обоснования необходимости коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца. Нет данных о фармакокинетике микофеноловой кислоты при отторжении трансплантата печени.

Способ применения и дозы

Пероральное применение

Меры предосторожности, которые следует принять к приему данного лекарственного средства

Поскольку микофенолат мофетила продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Майсепт не следует открывать или разламывать во избежание вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза только проточной водой.

Дети. Данных по безопасности и эффективности применения Майсепта детям после трансплантации печени и после трансплантации сердца нет. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата детям до 2 лет после трансплантации почки.

Передозировка

Данные о передозировке микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Возникшие при передозировке побочные реакции соответствовали известному профилю безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка мофетила микофенолата может привести к чрезмерному ингибированию иммунной системы и повышенной чувствительности к инфекциям и угнетению костного мозга (см. раздел «Особенности применения»). При развитии нейтропении применение препарата следует прекратить или снизить его дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует ожидать, что клинически значимое количество микофеноловой кислоты или глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты можно удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, например холестирамин, могут выводить из организма микофеноловую кислоту, уменьшая его кишечно-печеночную рециркуляцию (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции

Данные клинических исследований.

Основными побочными реакциями, связанными с применением препарата в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования.

У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе препаратом Майсепт, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. раздел «Особенности применения»). Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у 0,6% пациентов, получавших лечение препаратом Майсепт (в дозе 2 или 3 г/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических исследованиях после трансплантации почки (в дозе 2 г), а также после трансплантации. сердца и печени и за которыми проводили наблюдение не менее одного года. Карцинома кожи (за исключением меланомы) наблюдалась у 3,6% больных, злокачественные новообразования других типов – у 1,1% больных. Трехлетние данные по безопасности пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. После пересадки печени за больными наблюдалось не менее 1 года, но менее 3 лет.

Оппортунистические инфекции.

Риск оппортунистических инфекций повышен у всех пациентов; риск возрастал с увеличением суммарной дозы иммунодепрессантов (см. раздел «Особенности применения»). Частыми оппортунистическими инфекциями у пациентов, получавших препарат Майсепт (2 или 3 г в сутки) в комбинации с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических исследованиях у пациентов после пересадки почки (в дозе 2 г), сердца и печени и за которыми проводили наблюдение по меньшей мере в течение года после пересадки почки (в дозе 2 г), сердца и печени, были кандидоз кожи и слизистых, цитомегаловирусная виремия/цитомегаловирусный синдром (13,5%), инфекция, вызванная вирусом простого герпеса.

Дети.

Тип и частота побочных реакций в клиническом исследовании, в котором принимали участие 92 детей в возрасте от 2 до 18 лет, получавших мофетила микофенолат в дозе 600 мг/м ² перорально дважды в день, в целом походили на наблюдавшиеся у взрослых. получавших препарат Майсепт в дозе 1 г дважды в сутки. Однако при сравнении со взрослыми у детей чаще наблюдались такие побочные явления, связанные с лечением, в частности у детей младше 6 лет: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста в целом может быть повышен риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У больных пожилого возраста при лечении препаратом Майсепт в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов младшего возраста.

Другие побочные реакции.

О нижеследующих побочных реакциях, вероятно или возможно, связанных с применением препарата Майсепт, сообщалось в ≥1/10 и ≥1/100 и в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами в контролируемых клинических исследованиях после трансплантации почки (применение препарата в дозе 2). г), сердца или печени.

Для определения частоты побочных реакций используют следующие категории: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100 и

Инфекции и инвазии: очень распространены – сепсис, кандидоз желудочно-кишечного тракта, инфекции мочевых путей, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, инфекция, вызванная вирусом опоясывающего герпеса; распространены – пневмония, грипп, инфекция дыхательных путей, кандидоз дыхательных путей, инфекции желудочно-кишечного тракта, кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, бронхит, фарингит, синусит, грибковая инфекция кожи, кандидоз кожи, вагинальный кандидоз, ринит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы) : распространены рак кожи, доброкачественное новообразование кожи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень распространены – лейкопения, тромбоцитопения, анемия (в том числе гипохромная анемия), экхимозы; распространены – панцитопения, лейкоцитоз, полицитемия, петехия, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень распространены – билирубинемия, повышение уровня креатинина, гиперволемия, гипонатриемия, увеличение массы тела, повышение азота мочевины крови, нарушение заживления ран, гипопротеинемия; распространенные – ацидоз (метаболический или респираторный), гиперкалиемия, гипогликемия, гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, подагра, анорексия, дегидратация, гиповолы.

Со стороны психических расстройств : распространены – возбуждение, спутанность сознания, депрессия, тревога, нарушение мышления, бессонница.

Со стороны невовой системы : очень распространены – психомоторное возбуждение; распространены – судороги, гипертонус, тремор, сонливость, миастенический синдром, головокружение, головные боли, парестезии, нарушение вкуса, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, делирий, сухость во рту, психоз.

Кардиальные расстройства : очень распространены – аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, перикардиальный выпот; распространенные – тахикардия, стенокардия, аритмии (суправентикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентикулярные и желудочковые тахикардии), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность.

Сосудистые расстройства : распространены – артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, артериальная гипертензия, вазодилатация, тромбоз, легочная гипертензия, потеря сознания, вазоспазм, повышение венозного давления, артериальный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : очень распространены – усиление кашля, фарингит, пневмония, бронхит, бронхиальная астма, ринит, синусит, ателектаз; распространены – плевральный выпот, одышка, кашель, отек легких, апноэ, носовые кровотечения, кровохарканье, новообразование, пневмоторакс, усиление выделения мокроты, изменение голоса, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей, икота.

Желудочно-кишечные расстройства : очень распространены – рвота, абдоминальная боль, диарея, тошнота, диспепсия, анорексия; распространенные – желудочно-кишечное кровотечение, перитонит, кишечная непроходимость, колит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, эзофагит, стоматит, запор, диспепсия, метеоризм, отрыжка, дисфагия, гингивит, гиперпласт язвы во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы : очень распространены – холангит; распространены – гепатит, желтуха, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень распространены – зуд, повышенная потливость; распространены – гипертрофия кожи, сыпь, акне, алопеция, грибковый дерматит, гирсутизм, гипертрофия кожи, кожные язвы, кровоизлияния, везикулобулезные сыпи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани : очень распространены – судороги в ногах, боли в мышцах, мышечная слабость; распространены – артралгия, остеопороз.

Со стороны мочевыделительной системы : очень распространены – гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевыводящих путей, олигурия; распространенные – нарушение функции почек, альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи, ОПН, отек мошонки.

Общие расстройства : очень распространены – грыжи, перитонит, асцит; распространенные – отек, лихорадка, озноб, боли (в том числе абдоминальные боли, боли в спине, боли в грудной клетке), недомогание, астения, кисты (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отеки лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, боли в участке таза, целлюлит, боли в шее, бледность кожных покровов, абсцесс.

Лабораторные показатели: распространенные – повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела.

Со стороны органов чувств : очень распространены – амблиопия; распространены – катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения, глухота, боль в ушах, кровоизлияние в глаза.

Со стороны эндокринной системы : распространены сахарный диабет, заболевания паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.

Опыт постмаркетингового внедрения.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время постмаркетингового применения препарата Майсепт, были подобны регистрировавшимся в ходе контролируемых исследований после трансплантации почек, сердца и печени. Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении, описаны ниже (частота, если известна, указана в скобках).

Желудочно-кишечные расстройства : гиперплазия десен (≥1/100 и

Расстройства, связанные с иммуносупрессией : серьезные инфекции, угрожающие жизни, в том числе менингит, эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальная инфекция. У пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Майсепт, были случаи ВК-вируса-социированной нефропатии, а также случаи JC-вируса-социированной прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Сообщалось об агранулоцитозе (≥1/1000 и (см. раздел «Особенности применения»).) У пациентов, получавших лечение препаратом Майсепт, сообщалось о случаях апластической анемии и угнетении костного мозга, некоторые из них имели летальное последствие.

Со стороны крови и лимфатической системы : были зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение препаратом Майсепт (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов, получавших лечение препаратом Майсепт, сообщалось об отдельных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Pelger-Huet. Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о смещении влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, таких как, например, получающие лечение препаратом Майсепт.

Реакции гиперчувствительности : были сообщения о реакциях гиперчувствительности, в том числе об ангионевротическом отеке и анафилактической реакции.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, получавших микофенолат мофетила, в основном в первом триместре (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Врожденные заболевания .

Врожденные пороки развития наблюдались во время постмаркетингового применения у детей, рожденных от пациентов, получавших препарат Майсепт в сочетании с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения .

Сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших препарат Майсепт в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами. Также сообщалось о бронхоэктазах у детей и взрослых (частота неизвестна).

Расстройства иммунной системы.

У пациентов, получавших препарат в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами, сообщалось о гипогаммаглобулинемии (частота неизвестна).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка

По 10 твердых капсул в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Панацея Биотек Фарма Лтд.

Адрес

Малпур, Бадди, Техсил Налагарх, Район Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины