Резюме профиля безопасности
По оценкам, всего 1557 пациентов получали микофенолату мофетил в пяти клинических исследованиях профилактики острого отторжения трансплантата. Из них 991 были включены в три исследования трансплантации почки, 277 – в одно исследование трансплантации печени и 289 – в одно исследование трансплантации сердца. Азатиоприн как препарат сравнения применяли в исследованиях трансплантации печени и сердца, а также в двух исследованиях трансплантации почки. Другое исследование трансплантации почки было плацебо-контролируемым. Во всех группах исследований пациенты получали также циклоспорин и кортикостероиды. Типы побочных реакций, о которых сообщали во время послерегистрационного применения микофенолата мофетила, подобны тем, что наблюдались в контролируемых исследованиях трансплантации почки, сердца и печени.
Наиболее распространенными и/или серьезными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).
В таблице ниже отмечены побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и при послерегистрационном применении, по классам систем органов в соответствии с MedDRA и частотой. Подходящая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат основана на следующих критериях: очень распространенные (≥1/10), распространенные (от ≥1/100 до oo).
Резюме побочных реакций, возникающих у пациентов, получавших микофенолата мофетил в клинических исследованиях и в послерегистрационный период.
Побочные реакции
(MedDRA)
Класс системы органов
|
Трансплантация почки
n=991
|
Трансплантация печени
n=277
|
Трансплантация сердца
n=289
|
Частота
|
Частота
|
Частота
|
Инфекции и инвазии
|
Бактериальные инфекции
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Грибковые инфекции
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Протозойные инфекции
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Вирусные инфекции
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные этиологии (включая кисты и полипы)
|
Доброкачественное новообразование кожи
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Лимфома
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Лимфопролиферативное заболевание
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Новообразование
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Рак кожи
|
Распространены
|
Нераспространенные
|
Распространены
|
Со стороны крови и лимфатической системы
|
Анемия
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Истинная эритроцитарная аплазия
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Недостаточность костного мозга
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Экхимозы
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Лейкоцитоз
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Лейкопения
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Панцитопения
|
Распространены
|
Распространены
|
Нераспространенные
|
Псевдолимфома
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Распространены
|
Тромбоцитопения
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Нарушение обмена веществ и питания
|
Ацидоз
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Гиперхолестеринемия
|
Очень распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Гипергликемия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Гиперкалиемия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Гиперлипидемия
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Гипокальциемия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Распространены
|
Гипокалиемия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Гипомагниемия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Гипофосфатемия
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Распространены
|
Гиперурикемия
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Подагра
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Уменьшение массы тела
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Со стороны психики
|
Запутанность сознания
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Депрессия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Бессонница
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Возбуждение
|
Нераспространенные
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Тревожность
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Нарушение мышления
|
Нераспространенные
|
Распространены
|
Распространены
|
Со стороны нервной системы
|
Головокружение
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Головная боль
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Гипертонус
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Парестезия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Сонливость
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Тремор
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Судороги
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Нарушение вкуса
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Распространены
|
Со стороны сердца
|
Тахикардия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Со стороны сосудов
|
Артериальная гипертензия
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Артериальная гипотензия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Лимфоцеле
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Венозный тромбоз
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Вазодилатация
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
|
Бронхоэктазы
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Кашель
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Одышка
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Интерстициальное заболевание легких
|
Нераспространенные
|
Очень редко распространены
|
Очень редко распространены
|
Плевральный выпот
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Фиброз легких
|
Очень редко распространены
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта
|
Вздутие живота
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Распространены
|
Абдоминальная боль
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Колит
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Запор
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Снижение аппетита
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Диарея
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Диспепсия
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Эзофагит
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Отрыжка
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Распространены
|
Метеоризм
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Гастрит
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Желудочно-кишечное кровотечение
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Язва желудочно-кишечного тракта
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Гиперплазия десен
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Кишечная непроходимость
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Язвы полости рта
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Тошнота
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Панкреатит
|
Нераспространенные
|
Распространены
|
Нераспространенные
|
Стоматит
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Рвота
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Со стороны иммунной системы
|
Гиперчувствительность
|
Нераспространенные
|
Распространены
|
Распространены
|
Гипогаммаглобулинемия
|
Нераспространенные
|
Очень редко распространены
|
Очень редко распространены
|
Со стороны гепатобилиарной системы
|
Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови
|
Распространены
|
Нераспространенные
|
Очень распространены
|
Повышение уровней печеночных ферментов
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Гепатит
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Нераспространенные
|
Гипербилирубинемия
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Желтуха
|
Нераспространенные
|
Распространены
|
Распространены
|
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
|
Акне
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Алопеция
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Сыпь
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Гипертрофия кожи
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
|
Артралгия
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Мышечная слабость
|
Распространены
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Со стороны почек и мочевыделительных путей
|
Повышение уровня креатинина в крови
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Повышение уровня мочевины в крови
|
Нераспространенные
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Гематурия
|
Очень распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
Нарушение функции почек
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Общие нарушения и состояния в месте введения
|
Астения
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Озноб
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Отек
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Грыжа
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Недомогание
|
Распространены
|
Распространены
|
Распространены
|
боли
|
Распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Повышение температуры тела
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Очень распространены
|
Острый воспалительный синдром,
Ассоциированный с ингибиторами
Синтеза пуринов de novo
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Нераспространенные
|
Примечание: 991 (микофенолата мофетил 2 г/3 г/сут), 289 (микофенолата мофетил 3 г/сут перорально) и 277 (микофенолата мофетил 2 г/сут внутривенно/3 г/сут перорально) пациентов получали лечение в исследованиях III фаз отторжение трансплантата почки, сердца и печени соответственно.
Описание отдельных побочных реакций
Злокачественные новообразования
У пациентов, получающих режимы иммуносупрессивной терапии, в том числе комбинации лекарственных средств, включая Мифенакс , повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. раздел «Особенности применения»). Трехлетние данные по безопасности пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. После пересадки печени за больными наблюдалось не менее 1 года, но менее 3 лет.
Инфекции
У всех пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, повышен риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из них могут привести к летальному исходу), в том числе вызванным возбудителями оппортунистических инфекций, а также реактивации латентной вирусной инфекции. Этот риск возрастает с увеличением общей иммуносупрессивной нагрузки (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени, получавших микофенолата мофетил (2 г или 3 г в сутки) с другими иммуносупрессантами в контролируемых клинических исследованиях и которых наблюдали в течение по меньшей мере 1 года, были кандидоз кожи и слизистых оболочек. -виремия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ-виремией/синдромом составила 13,5%. У пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, в том числе микофенолата мофетилом, сообщали о случаях ВК вирусной нефропатии, а также случаях JC-вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Со стороны крови и лимфатической системы
Цитопении, в том числе лейкопения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения, являются известными рисками, ассоциированными с применением микофенолата мофетила, и могут приводить или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении, поэтому рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами, получающими микофенолата мофетил (см. раздел «Особенности применения»). Поступали сообщения о случаях анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших микофенолата мофетил, некоторые из случаев имели летальное последствие.
Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших микофенолата мофетил (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов, получавших микофенолату мофетил, сообщалось об частных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Пельгера-Хюэта (Pelger-Huet). Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о смещении влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в том числе по причине применения микофенолата мофетила.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Наиболее серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были язвы и кровотечение, которые являются известными рисками, связанными с применением микофенолата мофетила. Во время базовых клинических исследований обычно сообщали о язве слизистой оболочки полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложненные кровотечением, а также гематемезисом, молотой и геморрагическими формами гастрита и колита. Однако наиболее распространенными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. При эндоскопическом обследовании пациентов с диареей, связанной с применением микофенолата мофетила, были обнаружены частные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особенности применения»).
Гиперчувствительность
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния
Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, получавших микофенолату мофетил, преимущественно в I триместре (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Врожденные заболевания
Во время послерегистрационного применения наблюдались врожденные пороки развития у детей, матери которых в период беременности получали микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами. Также сообщали о бронхоэктазах у детей и взрослых.
Со стороны иммунной системы
У пациентов, получавших микофенолату мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами, сообщали о гипогаммаглобулинемии.
Общие нарушения и состояния в месте введения
В базовых исследованиях очень часто сообщали об отеках, в том числе периферических, лицах и мошонках. Также очень часто сообщали о мышечно-скелетной боли, такой как миалгия, а также боли в шее и спине.
Острый воспалительный синдром, ассоциированный с ингибиторами синтеза пуринов de novo , описанный из послерегистрационного опыта как парадоксальная провоспалительная реакция, связанная с микофенолата мофетилом и микофеноловой кислотой, характеризующейся лихорадкой, артралгией, артритом, марой, болью. Сообщения о таких случаях свидетельствуют о быстром улучшении состояния после прекращения приема лекарственного средства.
Особые группы пациентов
Дети
Известно, что тип и частота побочных реакций у детей в возрасте от 2 до 18 лет, получавших микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м 2 перорально 2 раза в сутки, в целом были подобными наблюдавшимся у взрослых, применявших микофенолату мофетил. г 2 раза в день. У детей, в возрасте до 6 лет, чаще наблюдают следующие побочные явления, связанные с лечением: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в целом может быть повышен риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У пациентов пожилого возраста при лечении микофенолата мофетилом в рамках комбинированной терапии риск развития некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов младшего возраста.