Мифортик таблетки покрытые оболочкой кишечнорастворимые по 180 мг 12 блистеров по 10 шт

действующее вещество: mycophenolic acid (as mycophenolate sodium);

1 таблетка 180 мг содержит 192,4 мг микофенолата натрия, что эквивалентно 180 мг микофеноловой кислоты;

1 таблетка 360 мг содержит 384,8 мг микофенолата натрия, что эквивалентно 360 мг микофеноловой кислоты;

другие составляющие:ядро таблетки – лактоза безводная, кросповидон, повидон (К-30), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат магния;оболочка – гипромелозы фталат, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), индиготин (индигокармин) (Е 132) – для таблеток 180 мг или железа оксид красный (Е 172) – для таблеток 360 мг.

Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства

таблетки 180 мг – лимонно-зеленого цвета, круглые, со скошенными краями, с оттиском «С» с одной стороны;

таблетки 360 мг – бледно-оранжево-красного цвета, овальные, с оттиском «СТ» с одной стороны.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммуносупрессивные средства. Микофеноловая кислота.

Код АТН L04A A06.

Фармакодинамика.

Микофеноловая кислота является мощным, селективным, неконкурентным и обратным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы и, следовательно, тормозит de novo путь синтеза гуанозина нуклеотидов без включения в ДНК. Поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo, тогда как другие типы клеток могут использовать запасные пути, микофеноловая кислота оказывает более мощное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После приема внутрь микофенолат натрия экстенсивно абсорбируется. В результате наличия кишечнорастворимой оболочки время достижения максимальной концентрации (Tmax) микофеноловой кислоты в плазме составляет примерно 1,5-2 часа. Около 10% всех утренних фармакокинетических профилей показали задержку наступления Tmax, иногда до нескольких часов, без ожидаемого воздействия на суточную экспозицию микофеноловой кислоты.

У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, принимавших циклоспорин в виде микроэмульсии, абсорбция микофеноловой кислоты в желудочно-кишечном тракте составляла 93%, а абсолютная биодоступность – 72%. Фармакокинетические параметры Мифортики были пропорциональны дозе и носили линейный характер при исследуемых дозах 180-2160 мг. Системная экспозиция (AUC) микофеноловой кислоты (МФК), которая наиболее значима из фармакокинетических параметров, связанных с эффективностью, при приеме препарата натощак по сравнению с приемом однократной дозы Мифортика 720 мг вместе с очень жирной пищей (55 г жира, 1000 калорий) не имела отличий. Однако максимальная концентрация (Сmax) микофеноловой кислоты снижалась на 33%. Кроме того, Tlag и Tmax в среднем на 3–5 часов увеличились, а у нескольких пациентов Tmax >15 часов. Воздействие пищи может привести к перекрытию абсорбции Мифортика от одного дозового интервала к другому. Однако не установлено, что этот эффект клинически значим.

Деление. Объем распределения микофеноловой кислоты в равновесном состоянии составляет 50 л. Микофеноловая кислота и глюкуронид микофеноловой кислоты сильно связываются с белками плазмы на 97% и 82% соответственно. Концентрация свободной микофеноловой кислоты может повышаться в условиях пониженного связывания с белками (уремия, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, совместное применение лекарственных средств с высокой степенью связывания с белками). Это может привести к повышенному риску возникновения у пациентов побочных реакций, связанных с МФК.

Элиминация.Период полувыведения микофеноловой кислоты составляет около 12 часов, а клиренс – 8,6 л/ч.

Биотрансформация. МФК метаболизируется в основном глюкуронилтрансферазой с образованием фенольного глюкуронида МФК, глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК). ГМФК является доминирующим метаболитом МФК, не имеющим биологической активности. У пациентов со стабильным трансплантатом почки, принимавших циклоспорин в виде микроэмульсии в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии, примерно 28% дозы Мифортика, примененной внутрь, превращалось в ГМФК путем досистемного метаболизма. Период полувыведения ГМФК длиннее МФК и составляет примерно 16 часов, клиренс – 0,45 л/час.

Вывод. Хотя в моче присутствует лишь незначительное количество МФК (1%), большинство МФК выводится с мочой в виде ГМФК. Выводимая с желчью ГМФК расщепляется под влиянием кишечной флоры. Микофеноловая кислота, как следствие этой деконъюгации, может всасываться повторно. Приблизительно через 6-8 часов после приема Мифортика может быть достигнут второй пик концентрации МФК, совпадающий с реабсорбцией деконъюгированной МФК. Существует большая вариабельность в минимальных уровнях микофеноловой кислоты, присущих препаратам микофеноловой кислоты. Высокие минимальные утренние уровни (C > 10 мкг/мл) наблюдаются приблизительно у 2% пациентов, получавших Мифортик. Однако во всех исследованиях AUC в равновесном состоянии (0-12 ч), которая является показателем общей экспозиции, показала более низкую изменчивость, чем соответствующая Ctrough.

Фармакокинетика у пациентов с почечным трансплантатом находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в виде микроэмульсии.

В приведенных ниже таблицах представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Мифортика пациентами с почечным трансплантатом, которые находятся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в виде микроэмульсии. В ранний посттрансплантационный период средние значения AUC и Сmax МФК составляли примерно половину значений, определенных через 6 месяцев после трансплантации.

* медианные значения

* медианные значения

* медианные значения

Почечная недостаточность. Фармакокинетика МФК не меняется в зависимости от функции почек. Воздействие ГМФК повышается со снижением почечной функции, влияние ГМФК примерно в 8 раз выше при анурии. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. Концентрация свободной МФК может значительно повышаться при почечной недостаточности. Это может быть связано со снижением связывания МФК с белками плазмы крови при высокой концентрации мочевины.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с алкогольным циррозом печени не было замечено влияние имеющихся поражений паренхимы на процессы глюкорунирования МФК. Воздействие заболеваний печени на этот процесс может зависеть от конкретного заболевания. Однако заболевания печени, связанные с желчевыводящей системой, например билиарный цирроз печени, могут иметь разный эффект.

Дети и подростки. Опыт применения Мифортики для лечения детей и подростков ограничен. В таблице 3 приведены средние значения фармакокинетических параметров МФК у детей (5–16 лет) со стабильным почечным трансплантатом, которые находились на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином. Средние значения AUC МФК при дозе 450 мг/м2 были сходными с показателями, измеренными у взрослых, при приеме обычной дозы Мифортика 720 мг. Среднее значение видимого клиренса МФК составило 6,7 л/ч/м2.

Пол. Клинически значимых отличий между фармакокинетическими параметрами в зависимости от пола пациентов не выявлено.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста официально не исследовалась. Экспозиция микофеноловой кислоты, вероятно, клинически значимо не изменяется в зависимости от возраста.

Мифортик в комбинации с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами показан для профилактики острой реакции отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными почечными трансплантатами.

Повышенная чувствительность к микофенолату натрия, мофетилу микофенолата, лактозы, галактозы или любому другому компоненту препарата.

Период беременности следует применять альтернативное лечение для предотвращения отторжения трансплантата.

Период кормления грудью.

Мифортик противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющим высокоэффективные методы контрацепции.

Чтобы избежать нежелательного применения в период беременности, Мифортик противопоказан женщинам, не предоставившим результаты теста на беременность.

Ацикловир и ганцикловир.

Потенциал для миелосупрессии у пациентов, получавших как Мифортик, так и ацикловир или ганцикловир, не был изучен. Повышение уровня глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК) и ацикловира/ганцикловира можно ожидать, когда одновременно применяют ацикловир/ганцикловир и Мифортик, возможно, как следствие конкуренции за канальцевый путь секреции.

Изменения в фармакокинетике ГМФК вряд ли имеют клиническое значение для пациентов с нормальной почечной функцией. При нарушении функции почек существует возможность увеличения в плазме концентрации ГМФК и ацикловира/ганцикловира; следует соблюдать рекомендации по дозе ацикловира/ганцикловира и тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Гастропротективные средства.

Антациды, содержащие магний и алюминий.

Было продемонстрировано, что одновременное применение Мифортика и однократной дозы антацидов, содержащих магний и алюминий, приводит к уменьшению на 37% МФК AUC и на 25% максимальной концентрации МФК. Антациды, содержащие магний и алюминий, могут применяться.периодически для лечения единичных диспепсий. Однако хроническое, ежедневное применение антацидов, содержащих магний и алюминий, с Мифортиком не рекомендуется из-за возможности снижения экспозиции микофеноловой кислоты и снижения эффективности.

Ингибиторы протонной помпы.

У здоровых добровольцев одновременное применение Мифортика и 40 мг пантопразола дважды в сутки в течение четырех предыдущих дней не приводило к изменениям в фармакокинетике МФК. Нет данных по другим ингибиторам протонного насоса, применявшимся в высоких дозах.

Пероральные контрацептивы.

Исследования взаимодействия между МФК и пероральными контрацептивами указывают на отсутствие взаимодействия. Учитывая метаболический профиль микофеноловой кислоты, взаимодействия мифортики и пероральных контрацептивов не ожидаются.

Холестирамин и лекарственные средства, связывающие желчные кислоты.

С осторожностью следует одновременно применять лекарственные средства или методы лечения, которые могут связывать желчные кислоты, например секвестранты желчных кислот или оральные формы активированного угля из-за потенциального снижения экспозиции микофеноловой кислоты и обусловленного снижением эффективности Мифортика.

Циклоспорин. У пациентов со стабильным почечным трансплантатом на фоне стабильных концентраций мифортики фармакокинетика циклоспорина не изменяется. При одновременном применении с мофетилом микофенолатом циклоспорин, как известно, уменьшает экспозицию микофеноловой кислоты. При одновременном применении с Мифортиком циклоспорин также может уменьшить концентрацию микофеноловой кислоты (приблизительно на 20% экстраполировано из данных для мофетила микофенолата), но точная величина такого снижения неизвестна, поскольку такое взаимодействие не изучалось. Однако поскольку исследования эффективности проводились в комбинации с циклоспорином, это взаимодействие не изменяет рекомендуемую дозу Мифортика. При прерывании или отмене применения циклоспорина дозу Мифортика следует просмотреть в зависимости от схемы иммуносупрессивной терапии.

Такролимус.

В ходе перекрестного исследования кальциневрина у пациентов со стабильным почечным трансплантатом постоянный уровень фармакокинетики Мифортику измерялся во время лечения как циклоспорином, так и такролимусом. Среднее значение AUC МФК было выше на 19% (90% ДИ: -3, +47), тогда как AUC ГМФК (90% ДИ: 16, 42) было ниже примерно на 30% при лечении такролимусом по сравнению с терапией циклоспорином. Кроме того, вариабельность AUC микофеноловой кислоты у одного пациента удваивалась при переходе из циклоспорина на такролимус. Врачи должны обращать внимание на увеличение как AUC, так и вариабельности, а коррекцию дозировки Мифортику следует определять по клинической ситуации. При переходе на другой ингибитор кальциневрина к другому следует проводить тщательный клинический мониторинг.

Живые аттенированные вакцины.

Живую вакцину нельзя вводить пациентам с ослабленной иммунной реакцией. Юморальный ответ на другие вакцины также может подавляться.

Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Мифортик, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Скорее всего, этот риск связан с интенсивностью и длительностью иммуносупрессивной терапии, а не с применением специфического вещества. Чтобы снизить риск возникновения рака кожи, необходимо ограничить влияние солнечного света и УФ-излучения, используя соответствующую одежду и солнцезащитный крем с высокой степенью защиты.

Пациенты, принимающие Мифортик, должны информировать врача о любых случаях инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или любых других проявлениях угнетения деятельности костного мозга.

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая Мифортик, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), летальных инфекций и сепсиса. Среди оппортунистических инфекций: BK-вируса ассоциированная нефропатия и JC-вируса ассоциирована прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным в т.ч. летальных исходов, которые врачи должны учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получавших Мифортик в комбинации с другими иммунодепрессантами. В некоторых из этих случаев переход из производных микофеноловой кислоты (МФК) на альтернативный иммунодепрессант приводил к возврату уровней IgG в сыворотке к норме. У пациентов, принимающих Мифортик, у которых развиваются рецидивирующие инфекции, необходимо измерить сывороточные иммуноглобулины. При стойкой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо принимать во внимание соответствующие клинические действия с учетом сильного цитостатического воздействия микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.

Сообщалось о бронхоэктатических заболеваниях у пациентов, получавших Мифортик в сочетании с другими иммунодепрессантами. В некоторых из этих случаев переход из производных МФК на другой иммунодепрессант способствовал улучшению симптомов дыхания. Риск бронхоэктазии может быть связан с гипогаммаглобулинемией или непосредственным влиянием на легкие. Также были сообщения об интерстициальных заболеваниях легких. Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется обследование по любым признакам интерстициального заболевания легких.

Сообщалось о реактивации гепатита В (HBV) или гепатита С (HCV) у пациентов, применяющих иммуносупрессоры, включая МФК и дериваты микофеноловой кислоты (Мифортик). Рекомендуется мониторинг инфицированных пациентов по клиническим и лабораторным признакам активности HBV или HCV.

Сообщалось о случаях полной красноклеточной аплазии (ПЧКА) у пациентов, получавших производные МФК (включая мофетил микофенолат и микофенолат натрия) в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. раздел «Побочные реакции»). Механизм индукции ПЧКА со стороны производных МФК неизвестен. ПЧКА может быть обратима при снижении дозы или прекращении терапии. В целях минимизации риска отторжения трансплантата изменения в терапии Мифортиком следует проводить при соответствующем контроле за реципиентами с трансплантатом.

У пациентов, принимающих Мифортик, следует регулярно контролировать расстройства со стороны крови (например, нейтропению или анемию), которые могут быть связаны с МФК, сопутствующей терапией, вирусными инфекциями или определенной комбинацией этих причин. Пациентам, принимающим Мифортик, следует проводить развернутый анализ крови еженедельно в течение первого месяца, дважды в месяц в течение второго и третьего месяца лечения, затем ежемесячно в течение первого года. При развитии дискразии крови (нейтропении с абсолютным числом нейтрофилов 3/мкл или анемии) целесообразно прервать или прекратить терапию мифортиком.

Пациентов следует предупредить о том, что при лечении МФК вакцинация может быть менее эффективной и следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против гриппа может быть полезна. Этот вопрос следует согласовывать с национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Поскольку производные МФК часто вызывают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, включая редкие случаи язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, следует осторожно назначать Мифортик пациентам с существующим тяжелым заболеванием пищеварительной системы.

Не рекомендуется применять Мифортик одновременно с азатиоприном, так как одновременное применение этих препаратов не было изучено.

Микофеноловая кислота (в виде натриевой соли) и мофетила микофенолат не должны взаимозаменяться ввиду их различных фармакокинетических профилей.

Мифортик применяли в сочетании с кортикостероидами и циклоспорином.

Существует ограниченный опыт одновременного применения препарата с индукционной терапией, а именно с антилимфоцитарным глобулином или базиликсимабом. Эффективность и безопасность применения Мифортика с другими иммунодепрессантами (например, такролимусом) не были изучены.

Мифортик содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Одновременное применение Мифортика и препаратов, препятствующих кишечно-печеночной циркуляции, например холестирамина или активированного угля, может привести к субтерапевтической системной экспозиции МФК и снижению эффективности.

Мифортик – ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, поэтому теоретически этот препарат не следует применять пациентам с редкой наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, например с синдромом Лёша – Найхана и Келли – Сигмиллера.

Терапию Мифортиком не следует начинать, пока не будет получен отрицательный тест на беременность. Эффективную контрацепцию следует использовать до начала терапии Мифортиком во время лечения и в течение шести недель после прекращения терапии.

Дополнительные меры безопасности

Пациенты не должны сдавать кровь во время терапии и минимум 6 недель после прекращения применения микофенолата. Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии или хотя бы в течение 90 дней после прекращения применения микофенолата.

Беременность

Микофенолат – мощный человеческий тератоген.

Есть ограниченные данные о применении Мифортика беременным дамам. Однако врожденные пороки развития (приблизительно 23–27%), в частности:

- дефекты наружного уха (например аномально образованное или отсутствующее наружное/среднее ухо, атрезия наружного слухового канала);

- врожденные заболевания сердца, такие как дефицит предсердий и желудочков);

- лицевые пороки развития, такие как волчья пасть, заячья губа, микрогнатия, гипертелоризм орбит;

- аномалии глаза (например, колобома);

- дефекты развития конечностей, неправильные формы пальцев (например, полидактилия, синдактилия);

- трахеостровоходные аномалии (например атрезия пищевода), врожденная грыжа диафрагмы;

- пороки развития нервной системы, такие как spina bifida;

- почечные аномалии;

- микрофтализм;

- врожденная киста сперматозоида;

- агенезия прозрачной перегородки;

- агенезия обонятельного нерва,

были зарегистрированы у детей, матери которых лечились микофенолатом во время беременности. В медицинской литературе у 23–27% родов сообщалось о пороках развития вследствие влияния мофетила микофенолата во время беременности. Риск пороков развития оценивается примерно в 2% в общей популяции и 4–5% у реципиентов с трансплантацией твердых органов, получающих другие иммуносупрессанты, чем мофетил мифкоенолат. Случаи спонтанного аборта у женщин (частота 45–49%) были зарегистрированы у пациентов, подвергшихся влиянию соединений микофеноловой кислоты, преимущественно в первом триместре беременности.

В медицинской литературе риск возникновения влияния микофенолата на мофетил оценивается в пределах от 45 до 49% по сравнению с показателем от 12 до 33% для реципиентов трансплантатов твердых органов, получающих другие иммуносупрессанты. Поскольку мофетил микофенолат превращается в микофеноловую кислоту после перорального или внутривенного применения, вышеупомянутые риски следует учитывать и для препарата Мифортик. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста перед началом лечения должны быть предупреждены о повышенном риске потери беременности и врожденных пороков развития, им следует посоветовать, как предотвращать беременность и планировать беременность.

Применение препарата Мифортик в период беременности противопоказано, прием препарата возможен только при надежной контрацепции. Как общее правило рекомендуется начинать применение препарата Мифортик женщинам репродуктивного возраста только после получения отрицательного результата теста на беременность (определение содержания бета-хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови или в моче с чувствительностью по крайней мере 25 мМЕ/мл) перед началом терапии; второй тест (при необходимости) должен выполняться через 8–10 дней после первого и непосредственно перед началом применения препарата Мифортик. Тесты на беременность также должны быть повторены во время плановых наблюдений или в случае клинической необходимости (например, после сообщения о любом перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов беременности должны обсуждаться с пациентом. Пациентам следует немедленно обратиться к своему врачу в случае наступления беременности. Эффективные методы контрацепции следует применять до начала, в период и в течение шести недель после завершения терапии с применением препарата Мифортик в связи с мутагенным и тератогенным потенциалом препарата, даже если женщина была бесплодной, за исключением случаев, когда причиной бесплодия является гистерэктомия или стерилизация ( путём перерезания обеих маточных труб). Если выбранным методом не является полное избегание половых отношений, следует одновременно использовать два метода контрацепции, включая по крайней мере один высокоэффективный метод. В случае наступления беременности во время лечения пациентке следует обсудить с врачом вопрос о возможности сохранения беременности.

Сексуально активным мужчинам рекомендуется использовать презервативы в период терапии и в течение 90 дней после получения последней дозы препарата Мифортик. Использование презервативов касается как мужчин с репродуктивным потенциалом, так и мужчин с вазэктомией, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также относятся к мужчинам, перенесшим вазэктомию. Кроме того, их партнеркам рекомендовано применять надежные методы контрацепции в период получения партнером лечения и в течение 90 дней после получения последней дозы препарата Мифортик.

Кормление грудью

Исследования на крысах показали, что мофетил микофенолат выделяется в грудное молоко. Однако неизвестно, проникает ли Мифортик в грудное молоко женщины. Из-за возможности серьезных побочных реакций на микофеноловую кислоту у грудных детей, Мифортик противопоказан для применения кормящим грудью, из-за возможных серьезных побочных реакций у детей грудного возраста. Следует прекратить грудное вскармливание на период получения лечения Мифортиком и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Фертильность

Не существует специфических исследований по оценке влияния Мифортики на фертильность у людей. В исследованиях на самцах и самках крыс не выявлено эффекта при применении препарата в дозах 40 мг/кг и 20 мг/кг соответственно.

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами отсутствуют. Механизм действия Мифортика, профиль фармакодинамики и зарегистрированные побочные эффекты указывают на малую вероятность такого воздействия.

Лечение Мифортиком должны начинать и проводить только квалифицированные специалисты по трансплантации.

Рекомендованная доза составляет 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) дважды в сутки (суточная доза – 1440 мг). Эта доза микофенолата натрия соответствует 1 г мофетила микофенолата дважды в сутки (суточная доза – 2 г) по показателю содержания микофеноловой кислоты.

De novo пациентам прием Мифортика следует начать в течение 72 часов после трансплантации.

Мифортик применяют независимо от еды. Пациенты могут выбрать любой вариант применения, но должны всегда придерживаться выбранного варианта.

Для того чтобы сохранить целостность кишечнорастворимого покрытия, таблетки мифортики не следует измельчать.

Когда разделение таблеток Мифортику необходимо, следует избегать вдыхания порошка или прямого контакта порошка с кожей или слизистой.

Если это произошло, тщательно промойте место водой с мылом; необходимо промыть глаза чистой водой. Это связано с тератогенным эффектом микофенолата.

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендованная доза для пациентов пожилого возраста составляет 720 мг дважды в день.

Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек.

Для пациентов с задержкой функции трансплантата почек после операции коррекция доз не требуется.

Пациентов с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 1,73 м2) нужно тщательно обследовать; Суточная доза Мифортики для них не должна превышать 1440 мг.

Применение препарата пациентам с нарушением функции печени.

Для пациентов с почечной трансплантацией и значительным нарушением функции печени коррекция доз не требуется.

Лечение при реакции отторжения трансплантата.

Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменениям фармакокинетики микофеноловой кислоты (МФК), коррекция дозы или прекращение приема Мифортики не требуется.

Дети.

Недостаточно данных по безопасности и эффективности применения Мифортики детям. Фармакокинетические данные относительно детей с почечными трансплантатами ограничены.

Сообщалось о случаях преднамеренной или случайной передозировки мифортики, однако не у всех пациентов наблюдались побочные реакции.

Развивающиеся побочные реакции соответствуют известному профилю безопасности данного класса соединений. При передозировке препарата Мифортик возможно избыточное подавление иммунной системы, вследствие чего возрастает чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистическим инфекциям, инфекционным заболеваниям с летальным исходом и сепсису. В случае дискразии крови (например, нейтропении с абсолютным содержанием нейтрофилов 23/мкл или анемии) целесообразно временное прекращение или отмена терапии препаратом Мифортик.

Хотя диализ может использоваться для выведения инактивного метаболита ГМФК, он не в состоянии удалять клинически значимое количество активного компонента МФК. Это в основном связано с очень высокой степенью связывания МФК с белками плазмы – 97%. Вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот, например холестирамин, воздействуя на кишечно-печеночное кровообращение МФК, могут уменьшать системное влияние МФК.

Нижеупомянутые побочные реакции выявлены в ходе двух контролируемых клинических исследований применения препарата Мифортик или мофетила микофенолата (рандомизация 1 : 1) в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и кортикостероидов, в которых принимали участие 423 ранее не леченных пациента. (>6 месяцев после трансплантации).

Наиболее частыми нежелательными явлениями являются лейкопения (19,2%) и диарея (23,5%).

Злокачественные новообразования. Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Мифортик, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 2 de novo (0,9%) пациентов и у 2 пациентов на поддерживающей терапии (1,3%), принимавших Мифортик в течение до 1 года; Немеланомные карциномы кожи возникали у 0,9% de novo пациентов и 1,8% пациентов на поддерживающей терапии, принимавших Мифортик в течение до 1 года; другие виды злокачественных новообразований возникали у 0,5% de novo пациентов и 0,6% пациентов на поддерживающей терапии.

Оппортунистические инфекции.

Все пациенты с трансплантатами имеют повышенный риск развития оппортунистических инфекций, риск повышается при высокой степени иммуносупрессии. К наиболее распространенным оппортунистическим инфекциям у de novo пациентов с почечными трансплантатами, получавших Мифортик с другими иммунодепрессантами в ходе контролируемых клинических исследований продолжительностью 1 год, относились цитомегаловирус (ЦМВ), кандидоз и простой герпес. Инфекция ЦМВ (подтвержденная серологией, виремией или клиническими данными) наблюдалась у 21,6% de novo пациентов и 1,9% пациентов с почечным трансплантатом на поддерживающей терапии.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста обычно могут иметь повышенный риск побочных реакций на лекарственные средства в связи с иммуносупрессией.

Другие побочные реакции на препарат.

Ниже приведен перечень побочных реакций, возможно или вероятно, связанных с Мифортиком, о которых сообщали во время контролируемых клинических исследований у больных после трансплантации почки, которым Мифортик вводили вместе с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в дозе 1440 мг/сут в течение 12 месяцев. Побочные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.

Для оценки частоты побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Со стороны сердечной деятельности: нечасто – тахикардия; нечасто – отек легких*, вентрикулярная экстрасистолия*.

Со стороны сосудов: очень часто – гипертензия, гипотензия; часто – ухудшение гипертензии.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения (19,2%); часто – анемия, тромбоцитопения; нечасто – лимфопения*, нейтропения*, лимфаденопатия*, лимфоцеле*.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль, нечасто – тремор.

Заболевание глаз: нечасто – конъюнктивит, нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто – интерстициальные заболевания легких, включая летальный пульмонарный фиброз, легочная гиперемия, тяжелое дыхание, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея (23,5%); часто – вздутие живота, абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, жидкий стул, тошнота, рвота; нечасто – болезненность живота, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, неприятный запах изо рта*, непроходимость кишечника*, язвы на губах*, воспаление пищевода*, субилеус*, изменение цвета языка*, сухость во рту*, гастроэзофагеальная рефлюкс гингивит*, панкреатит, закупорка околоушной железы*, пептическая язва*, перитонит*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – повышение креатинина в крови; нечасто – гематурия*, некроз почечного канальца*, осложнения со стороны мочевого канала.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – синяки, акне; нечасто – алопеция; редко – кожная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: очень часто – артралгия; часто – астения, миалгия; нечасто – артрит, боль в спине, мышечные судороги.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурикемия; часто – гиперкалиемия, гипомагниемия, нечасто – анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет*, гиперхолестеринемия*, гипофосфатемия.

Инфекции и инвазии: очень часто – вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (до 22,1%), такие как инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай, кандидоз полости рта, синусит, гастроэнтерит, простой герпес, назофарингит; часто – инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто – раневая инфекция, сепсис*, остеомиелит*.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и новообразования невыясненной этиологии (включая кисты и полипы): редко – папилломы кожи*, базалиомы*, саркома Капоши*, лимфопролиферативные нарушения, плоскоклеточная карцинома*.

Системные нарушения и местные реакции: часто – усталость, периферический отек, гипертермия; нечасто – гриппоподобные симптомы, отек нижних конечностей, боль, оцепенение, слабость, жажда.

Гепатобилиарные нарушения: часто отклонение от нормы показателей функции печени.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция*.

Повреждения, отравления и осложнения, связанные с процедурой: редко – контузия*.

Психические расстройства: часто – беспокойство, нечасто – патологические сновидения*, галлюцинации*, бессонница*.

* Нарушения, о которых сообщали только у одного пациента (из 372).

Примечание: больные с трансплантатом почки принимали 1440 мг мифортики ежедневно в течение периода до одного года. Аналогичный профиль был отмечен у de novo пациентов и у пациентов на поддерживающем лечении после трансплантации, хотя отмечена тенденция более низкой частоты у пациентов на поддерживающем лечении.

По данным постмаркетингового наблюдения было установлено, что сыпь и агранулоцитоз являются побочной реакцией на препарат.

Нижеупомянутые побочные эффекты связаны с производными МФК как эффекты данного класса препаратов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колиты, ЦМВ-гастрит, перфорация стенки кишечника, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Инфекции и инвазии: серьезные, иногда угрожающие жизни инфекции, включая менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез и атипичную микобактериальную инфекцию. Нефропатия, связанная с полиомавирусом (ПВАН), особенно вследствие ЖК-вирусной инфекции. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC вирусами, у пациентов, лечившихся иммунодепрессантами, включая Мифортик.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения. Сообщалось о случаях полной красноклеточной аплазии (ПЧКА) у пациентов, получавших производные МФК.

Со стороны иммунной системы: у пациентов, получавших Мифортик в сочетании с другими иммунодепрессантами, сообщалось о гипогаммаглобулинемии.

Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: существуют отдельные сообщения об интерстициальных заболеваниях легких у пациентов, прошедших лечение Мифортиком в комбинации с другими иммунодепрессантами. Также были сообщения о бронхоэктатических заболеваниях.

Единичные случаи аномальной морфологии нейтрофилов, в том числе приобретенная аномалия Пелгера – Хьюета, наблюдались у пациентов, получавших производные микофеноловой кислоты. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Эти изменения могут свидетельствовать о сдвиге влево в зрелости нейтрофилов в гематологических исследованиях, которые могут быть ошибочно интерпретированы как признак инфекции у больных с иммуносупрессией, получающих Мифортик.

Беременность: случаи спонтанного аборта были зарегистрированы у пациентов, подвергшихся микофенолату, в основном в первом триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Врожденные нарушения: врожденные пороки развития наблюдались у детей пациентов, получавших микофенолат мофетила в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

3 года.

Хранить при температуре не выше 30оС в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 12 блистеров в коробке из картона.

По рецепту.

1. Новартис Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG (производство по полному циклу).
2. Новартис Фарма Продакшн ГмбХ / Novartis Pharma Produktions GmbH (производство по полному циклу).
3. Лек Фармасьютикалc д.д., производственный участок Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (первичная упаковка, вторичная упаковка, выпуск серии).

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.
3. Тримлини 2Д, Лендава, 9220, Словения / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Словения.