Атерокард

Склад

Діюча речовина: клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; повідон; поліетиленгліколь 6000; магнію стеарат;

оболонка: суміш для плівкового покриття Opadry II Pink (алюмінієві лаки чарівний червоний (Е 129) та індигокармін (Е 132); гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; триацетин; поліетиленгліколь; титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого  кольору.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТХ В01А С04.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу  GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація незміненого клопідогрелю у плазмі крові (близько 2,2−2,5 нг/мл після одноразової дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хвилин після прийому. Абсорбція становить не менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює у крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми крові людини (98 і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується  у печінці. In vitro та in vivo  існує два основних шляхи його метаболізму: один − з участю естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а інший – із залученням ферментів системи цитохрому  P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, за участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого 14C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % дози виводилося із сечею і близько 46 % – із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює у крові, становить 8 годин після одноразового і багаторазового застосування препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.
Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 становлять більшість алелів у пацієнтів європеоїдної  (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом.
Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать, CYP2C19*4, *5, *6, *7 та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними, генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % представників народів Кавказу, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категоріях пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5−15 мл/хв) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно з таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності. Існують обмежені дані щодо пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих:

у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
у хворих із гострим коронарним синдромом:

• із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у процесі проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
• із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з АСК (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія). 

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь.

Клопідогрель у комбінації з АСК призначають дорослим пацієнтам із фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик  виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Загальна доза для дорослих (включно з літніми людьми): 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST:

• Початкова навантажувальна доза: 300 мг одноразово.
• Далі: по 75 мг 1 раз на добу (у комбінації з АСК у дозі 75-100 мг на добу; дозу АСК вище 100 мг перевищувати не рекомендується через ризик кровотеч).
• Тривалість: оптимально до 12 місяців (максимальний ефект через 3 місяці).

Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST:

• Початкова навантажувальна доза: 300 мг одноразово (пацієнтам віком від 75 років — без навантажувальної дози).
• Далі: по 75 мг 1 раз на добу з/без тромболітиків та разом з АСК.
• Тривалість комбінованої терапії: щонайменше 4 тижні (ефект тривалішого прийому не вивчався).

Фібриляція передсердь: 75 мг 1 раз на добу в комбінації з АСК (75-100 мг на добу).

Дії у разі пропуску дози:

• Якщо минуло менше 12 годин: негайно прийняти пропущену дозу, а наступну — у звичний час.
• Якщо минуло більше 12 годин: прийняти лише наступну дозу у звичний час (подвоювати дозу заборонено).

Особливі групи пацієнтів:

• Ниркова та печінкова недостатність: клінічний досвід застосування обмежений.
• Діти: застосування не рекомендується через відсутність даних про ефективність.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента лікарського засобу. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

Система крові та лімфатична: тромбоцитопенія (в т.ч. тяжка), лейкоцитопенія, нейтропенія (в т.ч. тяжка), агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, еозинофілія, гранулоцитопенія, анемія, ТТП, набута гемофілія А.

Серце та судини: коуніс-синдром (алергічний інфаркт міокарда); гематоми, тяжкі кровотечі (в т.ч. внутрішньочерепні з летальним наслідком, з операційної рани), васкуліт, артеріальна гіпотензія.

Імунна система: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна чутливість між тієнопіридинами (тиклопідин, прасугрель).

Шлунково-кишковий тракт: шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі (в т.ч. летальні), діарея, біль у животі, диспепсія, гастрит, виразки, блювання, нудота, запор, метеоризм, панкреатит, коліт, стоматит.

Дихальна система: носові кровотечі, кровохаркання, легеневі кровотечі, бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія.

Шкіра та підшкірні тканини: висипання, свербіж, пурпура, підшкірні крововиливи, кропив'янка, екзема, важкі шкірні реакції (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS-синдром тощо).

Печінка та нирки: гостра печінкова недостатність, гепатит, порушення функції печінки; гематурія, гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну.

Нервова система та психіка: головний біль, запаморочення, парестезія, зміна смаку, вертиго; галюцинації, сплутаність свідомості.

Інші органи та системи: крововиливи в око; крововиливи у суглоби (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія; кровотечі у місцях ін'єкцій, гарячка; гінекомастія; подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

Ризик кровотеч та гематологічних розладів:

• У разі появи симптомів кровотечі слід негайно провести аналіз крові.
• З обережністю застосовують пацієнтам із підвищеним ризиком кровотеч (травми, операції) або при спільному прийомі з АСК, гепарином, НПЗП, СІЗЗС, інгібіторами глікопротеїну IIb/IIIа, пентоксифіліном тощо. Одночасний прийом з пероральними антикоагулянтами не рекомендується.
• За 7 днів до планових операцій прийом припиняють. Пацієнтів попереджають про можливу тривалішу зупинку кровотеч та необхідність повідомляти лікаря про будь-які незвичні кровотечі.

Серйозні гематологічні стани:

• ТТП (тромботична тромбоцитопенічна пурпура): рідкісний і небезпечний стан (тромбоцитопенія, анемія, гарячка тощо), що вимагає негайного лікування (плазмаферез).
• Набута гемофілія: при підтвердженому збільшенні АЧТЧ слід припинити прийом препарату та призначити лікування.

Інсульт та генетичні особливості (CYP2C19):

• Не рекомендується призначати у перші 7 діб після гострого ішемічного інсульту.
• У пацієнтів зі зниженою функцією ферменту CYP2C19 ефект препарату слабший; слід уникати одночасного прийому сильних/помірних інгібіторів CYP2C19 та бути обережними з субстратами CYP2C8.

Підвищена чутливість: можлива перехресна чутливість між тієнопіридинами (тиклопідин, прасугрель, клопідогрель), що може викликати алергічні або гематологічні реакції.

Особливі групи пацієнтів та склад:

• При порушеннях функції нирок або печінки (середньої тяжкості з ризиком геморагічного діатезу) призначати з обережністю через обмежений досвід.
• Лактоза: препарат протипоказаний пацієнтам із непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Утилізація: невикористані залишки знищують згідно з місцевими вимогами.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелю в період вагітності, препарат небажано призначати вагітним (як запобіжний засіб). Досліди на тваринах не виявили негативного впливу клопідогрелю на вагітність, розвиток ембріона / плода, пологи та постнатальний розвиток.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко. У дослідженнях на тваринах було показано, що він проникає в грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату в дитячому віці не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Препарат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Якщо під час лікування препаратом спостерігається запаморочення, слід уникати керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

Засоби, що підвищують ризик кровотеч (потрібна обережність):

• Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин): одночасний прийом не рекомендується через ризик посилення кровотеч.
• Інгібітори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa, АСК (ацетилсаліцилова кислота), гепарин: підвищують ризик фармакодинамічної взаємодії та кровотеч.
• Тромболітики: безпека подібна до комбінацій з АСК.
• НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2, наприклад, напроксен): зростає ризик прихованих шлунково-кишкових кровотеч.
• СІЗЗС (антидепресанти): впливають на тромбоцити, підвищуючи ризик кровотеч.

Вплив на фермент CYP2C19 (зниження ефективності клопідогрелю):

• Слід уникати одночасного прийому сильних та помірних інгібіторів CYP2C19: омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін, ефавіренц.
• Інгібітори протонної помпи (ІПП): омепразол та езомепразол суттєво знижують активність препарату (як запобіжний захід не застосовують разом). Пантопразол і лансопразол мають менш виражений ефект (пантопразол можна застосовувати одночасно). Антациди та Н2-блокатори не впливають на активність.

Субстрати ферменту CYP2C8:

• Клопідогрель збільшує експозицію репаглініду (потрібна обережність при прийомі з препаратами, що метаболізуються CYP2C8, наприклад, репаглінід, паклітаксел).

Антиретровірусна терапія (АРТ):

• Терапія з ритонавіром або кобіцистатом може знижувати дію клопідогрелю та пригнічення тромбоцитів.

Сумісні препарати без клінічно значущих взаємодій: атенолол, ніфедипін, фенобарбітал, естроген, дигоксин, теофілін, антациди, фенітоїн, толбутамід, діуретики, інгібітори АПФ тощо.

При передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Лікування. Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. 

Купити Атерокард можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за вигідною ціною.

• Державний реєстр лікарських засобів України / drlz.com.ua;
• Clopidogrel (oral route) / mayoclinic.org;
• Clopidogrel / ncbi.nlm.nih.gov.