Атерокард

Состав

Действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка содержит клопидогрель 75 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; повидон; полиэтиленгликоль 6000; магния стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Pink (алюминиевые лаки волшебный красный (Е 129) и индигокармин (Е 132); гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; триацетин; полиэтиленгликоль; титана диоксид).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Антиагреганты. Код АТХ В01А С04.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом ингибирует агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрель также ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются к концу их жизненного цикла. Обычная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы составляет 75 мг от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального приема однократной и многократной дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизмененного клопидогреля в плазме крови (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, учитывая экскрецию метаболитов клопидогреля с мочой.

Деление. Клопидогрель и основной (неактивный) циркулирующий в крови метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один – с участием эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты (составляющей 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а другой – с вовлечением ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19 с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Вывод. Через 120 часов после приема внутримеченного 14C-клопидогреля у человека примерно 50% дозы выводилось с мочой и около 46% – с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.
Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом.
Остальные аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2% представителей народов Кавказа, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовалась у нижеследующих особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения у здоровых добровольцев. добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хороша у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности. Существуют ограниченные данные пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз);
у больных с острым коронарным синдромом:

• с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в процессе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с АСК (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий.

Клопидогрель в комбинации с АСК назначают взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющих по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и имеющих низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэм.

Общая доза для взрослых (включая пожилых): 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST:

• Начальная погрузочная доза: 300 мг однократно.
• Далее: по 75 мг 1 раз в сутки (в комбинации с АСК в дозе 75-100 мг/сут; дозу АСК выше 100 мг превышать не рекомендуется из-за риска кровотечений).
• Продолжительность: оптимально до 12 месяцев (максимальный эффект через 3 месяца).

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST:

• Начальная погрузочная доза: 300 мг однократно (пациентам в возрасте от 75 лет — без погрузочной дозы).
• Далее: по 75 мг 1 раз в сутки без тромболитиков и вместе с АСК.
• Продолжительность комбинированной терапии: не менее 4 недель (эффект более длительного приема не изучался).

Фибрилляция предсердий: 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК (75-100 мг/сут).

Действия при пропуске дозы:

• Если прошло менее 12 часов: немедленно принять пропущенную дозу, а следующую – в обычное время.
• Если прошло более 12 часов: принять только следующую дозу в обычное время (удваивать запрещено).

Особые группы пациентов:

• Почечная и печеночная недостаточность: клинический опыт применения ограничен.
• Дети: применение не рекомендуется из-за отсутствия данных об эффективности.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту лекарственного средства. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Система крови и лимфатическая: тромбоцитопения (в т.ч. тяжелая), лейкоцитопения, нейтропения (в т.ч. тяжелая), агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эозинофилия, гранулоцитопения, анемия, ТТП, бут.

Сердце и сосуды: коунис-синдром (аллергический инфаркт миокарда); гематомы, тяжелые кровотечения (в т.ч. внутричерепные с летальным исходом, из операционной раны), васкулит, артериальная гипотензия.

Иммунная система: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность между тиенопиридинами (тиклопидин, прасугрель).

Желудочно-кишечный тракт: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения (в т.ч. летальные), диарея, боль в животе, диспепсия, гастрит, язвы, рвота, тошнота, запор, метеоризм, панкреатит, колит, стоматит.

Дыхательная система: носовые кровотечения, кровохарканье, легочные кровотечения, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Кожа и подкожные ткани: сыпь, зуд, пурпура, подкожные кровоизлияния, крапивница, экзема, тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром и т.п.).

печень и почки: острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функции печени; гематурия, гломерулонефрит; повышение уровня креатинина.

Нервная система и психика: головные боли, головокружение, парестезия, изменение вкуса, вертиго; галлюцинации, спутанность сознания.

Другие органы и системы: кровоизлияния в глаза; кровоизлияния в суставы (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия; кровотечения в местах инъекций, лихорадка; гинекомастия; удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Риск кровотечений и гематологических расстройств:

• При появлении симптомов кровотечения следует немедленно провести анализ крови.
• С осторожностью применяют пациентам с повышенным риском кровотечений (травмы, операции) или при совместном приеме с АСК, гепарином, НПВП, СИОЗС, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, пентоксифиллином и т.д. Одновременный прием с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется.
• За 7 дней до плановых операций прием прекращают. Пациентов предупреждают о возможной более длительной остановке кровотечений и необходимости сообщать врачу о любых необычных кровотечениях.

Серьезные гематологические состояния:

• ТТП (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура): редкое и опасное состояние (тромбоцитопения, анемия, лихорадка и т.п.), требующее немедленного лечения (плазмаферез).
• Приобретенная гемофилия: при подтвержденном увеличении АЧТВ следует прекратить прием препарата и назначить лечение.

Инсульт и генетические особенности (CYP2C19):

• Не рекомендуется назначать первые 7 суток после острого ишемического инсульта.
• У пациентов с пониженной функцией фермента CYP2C19 эффект слабее; следует избегать одновременного приема сильных/умеренных ингибиторов CYP2C19 и быть осторожными с субстратами CYP2C8.

Повышенная чувствительность: возможна перекрестная чувствительность между тиенопиридинами (тиклопидин, прасугрель, клопидогрель), что может вызвать аллергические или гематологические реакции.

Особые группы пациентов и состав:

• При нарушениях функции почек или печени (средняя тяжесть с риском геморрагического диатеза) назначать с осторожностью из-за ограниченного опыта.
• Лактоза препарат противопоказан пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Утилизация: неиспользованные остатки уничтожают в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности и кормления грудью

Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогреля в период беременности, препарат нежелательно назначать беременным (как мера предосторожности). Опыты на животных не выявили отрицательного влияния клопидогреля на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, экскретируется ли клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он проникает в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата в детском возрасте не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами

Препарат не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Если во время лечения препаратом отмечают головокружение, следует избегать управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.

Средства, повышающие риск кровотечений (нужна осторожность):

• Пероральные антикоагулянты (например, варфарин): одновременный прием не рекомендуется из-за риска усиления кровотечений.
• Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, АСК (ацетилсалициловая кислота), гепарин: повышают риск фармакодинамического взаимодействия и кровотечений.
• Тромболитики: безопасность подобна комбинациям с АСУ.
• НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2, например напроксен): возрастает риск скрытых желудочно-кишечных кровотечений.
• СИОС (антидепрессанты): влияют на тромбоциты, повышая риск кровотечений.

Воздействие на фермент CYP2C19 (снижение эффективности клопидогреля):

• Следует избегать одновременного приема сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19: омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.
• Ингибиторы протонной помпы (ИПП): омепразол и эзомепразол существенно снижают активность препарата (в качестве меры предосторожности не применяют вместе). Пантопразол и лансопразол обладают менее выраженным эффектом (пантопразол можно применять одновременно). Антациды и Н2-адренорецепторы не влияют на активность.

Субстраты фермента CYP2C8:

• Клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида (необходима осторожность при приеме с препаратами, метаболизируемыми CYP2C8, например репаглинид, паклитаксел).

Антиретровирусная терапия (АРТ):

• Терапия с ритонавиром или кобицистатом может снижать действие клопидогреля и угнетение тромбоцитов.

Совместимые препараты без клинически значимых взаимодействий: атенолол, нифедипин, фенобарбитал, эстроген, дигоксин, теофиллин, антациды, фенитоин, толбутамид, диуретики, ингибиторы АПФ и т.д.

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При возникновении кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Лечение. Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. 

Купить Атерокард можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по выгодной цене.

• Государственный реестр лекарственных средств Украины / drlz.com.ua;
• Clopidogrel (oral route) / mayoclinic.org;
• Clopidogrel / ncbi.nlm.nih.gov.