Фармакодинамика
Механизм действия
Вориконазол – противогрибковое средство группы триазолов. Основной механизм действия вориконазола связан с угнетением важнейшего этапа биосинтеза грибкового эргостерола – 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450. Аккумуляция 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибков и обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разным системам ферментов цитохрома Р450 у млекопитающих.
Фармакокинетические/фармакодинамические связи
В ходе 10 терапевтических исследований медианное значение средней и максимальной концентрации в плазме отдельных пациентов составляло соответственно 2425 нг/мл (межквартальный диапазон 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартальный диапазон 2027-630). Положительная взаимосвязь между средней, максимальной и минимальной концентрацией вориконазола в плазме крови и его эффективностью в ходе терапевтических исследований не выявлена, а исследование такой связи при профилактическом применении не проводилось.
Фармакокинетический и фармакодинамический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонениями показателей печеночных проб и нарушениями зрения. Корректировка дозы в исследованиях профилактического применения препарата не изучалась.
Клиническая эффективность и безопасность
В исследованиях in vitro вориконазол демонстрирует противогрибковую активность широкого спектра против различных видов Candida (включая резистентный к флуконазолу штамм C. krusei и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая Scedosporium и Fusarium, характеризующиеся ограниченной чувствительностью к существующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных различными видами Aspergillus , в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans ; разными видами Candida, в т. ч. С. albicans, С . glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis; некоторыми штаммами C. dubliniensis, C. inconspicua и С. guilliermondii, разными видами Scedosporium , в т. ч. S. apiospermum, S. prolificans, и разными видами Fusarium .
Другие грибковые инфекции (часто как с частичным, так и с полным ответом) включают частные случаи инфекций, вызванных различными видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, разными видами Cladosporium , Coccidioides immitis, Conidiobolus corum Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, в т. ч. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и разными видами Trichosporon , включая T. beigelii .
In vitro активность против клинических изолятов наблюдалась для разных видов Acremonium , различных видов Alternaria , различных видов Bipolaris , различных видов Cladophialophora и Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл.
In vitro продемонстрирована активность против разных видов Curvularia и разных видов Sporothrix , но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.
Пределы чувствительности
Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации возбудителей заболевания. Терапию можно приступить к тому, как станут известны результаты культурных и лабораторных исследований; однако, как только результаты станут доступными, следует соответствующим образом скорректировать антиинфекционную терапию.
К видам, наиболее часто вызывающим инфекционные заболевания у людей, относятся C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/ л.
Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, в отношении C. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. При наличии результатов тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к противомикробным средствам (EUCAST).
Пределы чувствительности EUCAST
|
Виды Candida
|
Предельные значения МИК (мг/л)
|
|
≤ S (чувствительный)
|
> R (резистентный)
|
|
Candida albicans 1
|
0,125
|
0,125
|
|
Candida tropicalis 1
|
0,125
|
0,125
|
|
Candida parapsilosis 1
|
0,125
|
0,125
|
|
Candida glabrata 2
|
Доказательные данные недостаточны
|
|
Candida krusei 3
|
Доказательные данные недостаточны
|
|
Другие виды Candida 4
|
Доказательные данные недостаточны
|
1 Штаммы со значениями МИК, превышающими пределы чувствительности (S), встречаются редко или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких изолятов и тестирование его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно, и в случае подтверждения результата изолят должен быть направлен в референтную лабораторию.
2 В клинических исследованиях ответ на вориконазол у пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata, был на 21% ниже по сравнению с C. albicans, C. parapsilosis и С. tropicalis. In vitro данные показали незначительное увеличение резистентности C. glabrata к вориконазолу.
3 В клинических исследованиях ответ на вориконазол у пациентов с инфекциями, вызванными C. krusei, был похож на ответ C. albicans, C. parapsilosis и C. tropicalis. Однако поскольку для анализа EUCAST было доступно только 9 случаев такой инфекции, на сегодняшний день недостаточно доказательных данных для установления клинических пределов чувствительности для C. krusei.
4 EUCAST не установил для вориконазола пределы чувствительности, не зависящие от вида возбудителя.
Клинический опыт
В этом разделе успешным результатом признается полный или частичный ответ.
Инфекции, вызванные различными видами Aspergillus – эффективность препарата у пациентов с аспергиллезом, имеющих плохие прогнозы
Вориконазол in vitro продемонстрировал фунгицидную активность против различных видов Aspergillus . Эффективность и улучшение показателей выживаемости при применении вориконазола по сравнению с традиционным амфотерицином В в первичной терапии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом, рандомизированном, многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с иммунодефицитом, которые получали лечение в течение 1 года. Вориконазол применялся внутривенно, при этом погрузочная доза составляла 6 мг/кг каждые 12 часов в течение 24 часов с последующей поддерживающей дозой 4 мг/кг каждые 12 часов в течение по меньшей мере 7 дней. После этого допускался переход на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Средняя продолжительность лечения вориконазолом при в/в применении составляла 10 дней (при диапазоне 2-85 дней). Средняя продолжительность перорального применения вориконазола после завершения внутривенной терапии вориконазолом составила 76 дней (при диапазоне 2-232 дня).
Удовлетворительный глобальный ответ (полное или частичное исчезновение всех характерных симптомов, признаков, радиографических/бронхоскопических отклонений, имеющихся на исходном уровне) наблюдался у 53% пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, принимавших препарат сравнения. Коэффициент 84-дневной выживаемости при применении вориконазола был статистически значительно выше, чем при применении препарата сравнения, при этом было продемонстрировано клинически и статистически значимое преимущество в пользу вориконазола как по времени до летального случая, так и по времени до прекращения применения препарата из-за токсичности.
Это исследование подтвердило результаты одного из предыдущих проспективных исследований, которое продемонстрировало положительный результат у пациентов, у которых плохой прогноз обусловлен факторами риска, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и, особенно, церебральные инфекции (обычно сопровождающиеся почти 100% летальными случаями).
Исследование включало церебральный, синусовый, легочный и диссеминированный аспергиллез у пациентов с трансплантацией костного мозга и солидных органов, злокачественными заболеваниями крови, раком и СПИДом.
Кандидемия, не сопровождающаяся нейтропенией
Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола при первичном лечении кандидемии была продемонстрирована в открытом сравнительном исследовании. В исследование было включено 370 пациентов без нейтропении (возраст от 12 лет) с подтвержденной кандидемией, из которых 248 применяли вориконазол. У 9 пациентов из группы вориконазола и 5 из группы амфотерицина В с последующим применением флуконазола отмечалась микологически подтвержденная инфекция глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью исключались из исследования. В обеих терапевтических группах средняя продолжительность лечения составила 15 дней. При первичном анализе успешный ответ оценивался Комиссией по контролю данных, для членов которой информация по исследуемому лекарственному средству была замаскирована. Успешный ответ определялся как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции с эрадикацией Candida в крови и инфицированных участках глубоких тканей через 12 недель после завершения лечения. Пациенты, не прошедшие оценку через 12 недель после завершения лечения, считались потерпевшими терапевтическую неудачу. В этом анализе успешный ответ наблюдался у 41% пациентов в обеих терапевтических группах.
Во вторичном анализе, в котором применялись оценки Комиссии по контролю данных на последний контрольный момент (завершение лечения или 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), показатели успешного ответа при применении вориконазола и схемы лечения амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляли 65% и 7 % соответственно. Оценка исследователями успешного результата в каждый из контрольных моментов времени приведена в следующей таблице 1.
Таблица 1
|
Момент времени
|
Вориконазол (N=248)
|
Амфотерицин В → флуконазол (N=122)
|
|
Время после завершения лечения
|
178 (72 %)
|
88 (72 %)
|
|
Через 2 недели после ЗЛ
|
125 (50 %)
|
62 (51 %)
|
|
Через 6 недель после ЗЛ
|
104 (42 %)
|
55 (45 %)
|
|
Через 12 недель после ЗЛ
|
104 (42 %)
|
51 (42 %)
|
Тяжелые инфекции, вызванные грибком рода Candida , которые трудно поддаются лечению.
В исследовании принимали участие 55 пациентов с тяжелыми системными инфекциями, вызванными грибком Candida , которые трудно поддаются лечению (в т. ч. кандидемия, диссеминированный кандидоз и другие инвазивные кандидозы), и относительно которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности, флуконазолом, оказалась. Успешный ответ отмечался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный). При лечении флуконазол-резистентных инфекций, вызванных грибками, не относящимися к виду albicans , успешный результат отмечался у 3/3 пациентов с инфекциями, вызванными С. krusei (полный ответ) и у 6/8 пациентов с инфекциями, вызванными С. glabrata (5 полных ответов, 1 частичная). Клиническая эффективность подтверждалась ограниченными данными по чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам.
Инфекции, вызванные видами Scedosporium и Fusarium
Вориконазол продемонстрировал эффективность против таких редких грибковых патогенов:
Различные виды Scedosporium. Успешный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов (6 полных ответов, 10 частичных) с инфекциями, вызванными S. apiospermum , и у 2 из 7 пациентов (в обоих случаях – частичный ответ) с инфекциями, вызванными S. prolificans . Кроме того, успешный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов с инфекциями, вызванными более чем одним микроорганизмом, включая различные виды Scedosporium .
Различные виды Fusarium. У 7 из 17 пациентов лечение вориконазолом было успешным (3 полных ответа, 4 частичных). Из этих 7 пациентов у 3 была диссеминированная инфекция глаза, у 1 – инфекция синусовых пазух и у 3 – диссеминированная инфекция. У остальных 4 пациентов с фузариозом была инфекция, вызванная несколькими микроорганизмами, при этом у 2 из них отмечался успешный результат.
Большинство пациентов, получавших вориконазол для лечения вышеперечисленных редких инфекций, имели непереносимость или плохо подвергались предварительной противогрибковой терапии.
Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность препарата у реципиентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) без предварительной подтвержденной или возможной инвазивной грибковой инфекции (ИГИ)
Вориконазол сравнивался с итраконазолом в качестве первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании реципиентов аллогенной ТГСК взрослого и подросткового возраста без предварительной подтвержденной или возможной ИГИ. Успех определялся как способность продолжать профилактическое применение исследуемого лекарственного средства в течение 100 дней после ТГСК (без прерываний > 14 дней) и выживаемость без подтвержденной или возможной ИГИ в течение 180 дней после ТГСК. Модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов включала 465 реципиентов аллогенной ТГСК, причем 45% пациентов имели острый миелобластный лейкоз (ГМЛ).
Из всех пациентов 58% подлежали применению миелоаблативных режимов кондиционирования. Профилактическое применение исследуемого лекарственного средства начиналось сразу после ТГСК: 224 пациента получали вориконазол и 241 – итраконазол. Средняя продолжительность профилактического применения исследуемого лекарственного средства в популяции всех рандомизированных пациентов составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.
Показатели успеха и другие вторичные конечные точки представлены в таблице 2
Таблица 2
|
Конечные точки исследования
|
Вориконазол
N=224
|
Итраконазол N=241
|
Разница в количестве
И 95% доверительный интервал (ДИ)
|
Значение р
|
|
Успех на 180-й день*
|
109 (48,7%)
|
80 (33,2%)
|
16,4% (7,7%, 25,1%)**
|
0,0002**
|
* Первичная конечная точка исследования.
** Разница в количестве, 95% ДИ и значение p, полученные после поправки на рандомизацию.
В таблице 3 приведена частота возникновения новых ИГИ к 180-му дню и первичная конечная точка исследования в виде успеха на 180-й день у пациентов с ГМЛ и миелоаблативными режимами кондиционирования соответственно
Таблица 3
ГМЛ
|
Конечные точки исследования
|
Вориконазол
(N=98)
|
Итраконазол (N=109)
|
Разница в количестве и
95% доверительный интервал (ДИ)
|
|
Новые ИГИ – 180-й день
|
1 (1,0%)
|
2 (1,8%)
|
-0,8% (-4,0%, 2,4%)**
|
|
Успех на 180-й день*
|
55 (56,1 %)
|
45 (41,3 %)
|
14,7% (1,7%, 27,7%)***
|
* Первичная конечная точка исследования.
** При применении допустимого предела в 5% демонстрируется не низшая эффективность.
*** Разница в количестве, 95% ДИ, полученные после поправки на рандомизацию.
Миелоаблативные режимы кондиционирования
|
Конечные точки исследования
|
Вориконазол (N=125)
|
Итраконазол
(N=143)
|
Разница в количестве и
95% доверительный интервал (ДИ):
|
|
Новые ИГИ – 180-й день
|
2 (1,6%)
|
3 (2,1%)
|
-0,5% (-3,7%, 2,7%)**
|
|
Успех на 180-й день*
|
70 (56,0 %)
|
53 (37,1 %)
|
20,1% (8,5%, 31,7%)***
|
* Первичная конечная точка исследования.
** При применении допустимого предела в 5% демонстрируется не низшая эффективность.
*** Разница в количестве, 95% ДИ, полученные после поправки на рандомизацию.
Вторичная профилактика ИГИ – эффективность у реципиентов ТГСК с предварительной подтвержденной или возможной ИГИ
Применение вориконазола для вторичной профилактики изучалось в открытом несравнимом многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной ТГСК с предварительной подтвержденной или возможной ИГИ. Первоначальной конечной точкой была частота возникновения подтвержденной или возможной ИГИ в течение первого года после ТГСК. Популяция всех рандомизированных пациентов включала 40 человек с предыдущей ИГИ, в том числе 31 – с аспергиллезом, 5 – с кандидозом и 4 – с другими ИГИ. Средняя продолжительность применения исследуемого лекарства для профилактики в популяции всех рандомизированных пациентов составляла 95,5 дней.
Подтвержденные или возможные ИГИ возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после ТГСК, включая 1 случай кандидемии, 1 случай сцедоспориоза (в обоих случаях рецидив предыдущей ИГИ) и один случай зигомикоза. Коэффициент выживаемости на 180-й день составил 80,0% (32/40), а годовой показатель – 70,0% (28/40).
Продолжительность лечения
В ходе клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол в течение более 12 недель, из них 164 пациента применяли препарат более 6 месяцев.
Дети
61 пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, имевший подтвержденные или возможные ИГИ, получал лечение вориконазолом. К этой категории принадлежали 34 пациента в возрасте от 2 до 12 лет и 20 пациентов в возрасте 12-15 лет.
У большинства пациентов (57/61) предварительная противогрибковая терапия не дала результатов. Терапевтические исследования включали 5 пациентов 12-15 лет, остальные пациенты получали вориконазол в рамках благотворительно-исследовательских программ применения средства. Основными заболеваниями этих пациентов были злокачественные заболевания крови (27 пациентов) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Наиболее распространенной грибковой инфекцией был аспергиллез (43/61; 70%).
Клинические исследования, в которых оценивался интервал QTc
Для оценки влияния опытных средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись три дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с начальным уровнем составляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола и соответственно 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.
Фармакокинетика
Общие фармакокинетические характеристики
Фармакокинетика вориконазола определялась у здоровых добровольцев, представителей отдельных групп пациентов и больных лиц. При пероральном применении препарата в дозе 200 мг или 300 мг дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов с риском аспергиллеза (преимущественно у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических или гемопоэтических тканей) фармакокинетические характеристики заключались в быстрой и устойчивой абсорбции и результатам, полученным у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика вориконазола не линейна из-за интенсивности его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается большее, чем пропорциональное, повышение экспозиции. Согласно оценкам, в среднем увеличение пероральной дозы с 200 мг дважды в сутки до 300 мг дважды в сутки приводит к 2,5-кратному повышению экспозиции (AUCτ). Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает экспозицию вориконазола, сходную с экспозицией, которая достигается при применении дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) обеспечивает такую же экспозицию, как доза 4 мг/кг при внутривенном применении. При применении рекомендованных в/в или пероральных нагрузочных доз концентрация препарата в плазме крови, приближенная к равновесному состоянию, достигается в течение первых 24 ч после приема дозы. Без погрузочной дозы аккумуляция происходит в течение многократного применения доз препарата дважды в сутки, при этом равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у большинства испытуемых достигается к 6-му дню.
Безопасная продолжительность применения гидроксипропилбетадекса у человека составляет всего 21 день (250 мг/кг/сут).
Абсорбция
После перорального применения вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1–2 ч после приема дозы. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров Сmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменения рН в желудке не влияют на абсорбцию вориконазола.
Распределение
Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что свидетельствует о его широком распределении в тканях. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.
Образцы спинномозговой жидкости, полученные у 8 пациентов, участвовавших в программе благотворительно-исследовательского применения препарата, показали, что во всех образцах определяются концентрации вориконазола.
Метаболизм
Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется в печени изоферментами цитохрома P450 – CYP2C19, CUR2C9 и CYP3A4.
Вориконазол характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики.
В исследованиях in vivo было продемонстрировано, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов азиатского происхождения будет свойственен медленному метаболизму этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной расы количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов экспозиция вориконазола (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» имеют в среднем вдвое более высокую экспозицию вориконазола, чем гомозиготные «быстрые метаболизаторы».
Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.
Элиминация
Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определяется примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводится из организма в течение первых 96 часов после перорального, так и после внутривенного применения препарата.
Период полувыведения вориконазола в конечной фазе элиминации зависит от дозы и составляет около 6 ч после перорального применения 200 мг препарата. Из-за нелинейной фармакокинетики период полувыведения в конечной фазе не используется для оценки аккумуляции или элиминации вориконазола.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов
Пол
В исследовании с применением многократных пероральных доз препарата Сmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В том же исследовании не было выявлено значительной разницы в Сmax и AUCτ между здоровыми пожилыми мужчинами и здоровыми женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет).
В клинических исследованиях не производилась корректировка дозы в зависимости от пола. Профиль безопасности и концентрация препарата в плазме крови были похожи у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости в корректировке дозы препарата в зависимости от пола.
Пациенты пожилого возраста
В исследовании с применением многократных пероральных доз Сmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥ 65 лет), соответственно, на 61% и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значительная разница в Сmax и AUCτ не была обнаружена между здоровыми женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровыми молодыми женщинами (18-45 лет).
В терапевтических исследованиях не производилась корректировка дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась связь между концентрацией в плазме крови и возрастом. Профиль безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста был схож, следовательно, нет необходимости в корректировке дозы пациентам пожилого возраста.
Дети
Рекомендуемые дозы для пациентов детского и подросткового возраста основаны на популяционном фармакокинетическом анализе данных, полученных у 112 детей с иммунодефицитом от 2 до 12 лет и 26 подростков от 12 до 17 лет. В ходе 3 фармакокинетических исследований с участием детей оценивались многократные в/в дозы в 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг дважды в сутки и многократные пероральные дозы (с применением порошка для пероральных суспензий) 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг дважды в день. В одном фармакокинетическом исследовании с участием подростков оценивались внутривенные погрузочные дозы в 6 мг/кг дважды в сутки в 1-й день с последующим внутривенным применением дозы 4 мг/кг дважды в сутки и пероральным приемом таблеток 300 мг дважды в сутки. По сравнению со взрослыми, у пациентов младенческого возраста наблюдалась более значительная межиндивидуальная вариабельность.
Сравнение фармакокинетических данных у детей и взрослых свидетельствует, что прогнозируемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после применения внутривенной нагрузочной дозы 9 мг/кг была сравнима с экспозицией у взрослых пациентов после применения внутривенной нагрузочной дозы 6 мг/кг. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после внутривенного применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг дважды в сутки была сравнима с экспозицией у взрослых после внутривенного применения доз 3 и 4 мг/кг дважды в сутки соответственно. Прогнозируемая общая экспозиция у детей после пероральной поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) дважды в сутки была сравнима с экспозицией у взрослых после применения дозы 200 мг перорально дважды в сутки. При введении дозы 8 мг/кг экспозиция вориконазола примерно вдвое выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.
Более высокая внутривенная поддерживающая доза для детей по сравнению со взрослыми связана с более высокой элиминационной способностью у детей из-за большего соотношения массы печени и общей массы тела. Однако биодоступность при пероральном применении может быть ограничена у пациентов детского возраста с мальабсорбцией и очень низкой для своего возраста массой тела. В этом случае рекомендуется внутривенное применение вориконазола.
Экспозиция вориконазола у большинства пациентов подросткового возраста была сравнима с экспозицией у взрослых, которые использовали такие же схемы дозирования. Однако у некоторых младших подростков с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению со взрослыми. Вероятно, у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит как в детском организме, а не в организме подростков или взрослых людей. Учитывая данные популяционного фармакокинетического анализа, 12-14-летним подросткам с массой тела менее 50 кг следует применять детские дозы.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (уровень сывороточного креатинина > 2,5 мг/дл) происходит аккумуляция гидроксипропилбетадекса.
У пациентов с нормальной функцией почек фармакокинетический профиль гидроксипропилбетадекса, входящий в состав вориконазола, характеризуется коротким периодом полувыведения (1-2 ч) и отсутствием аккумуляции после последовательного применения суточных доз. У здоровых добровольцев исследований и у пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести большая часть (> 85%) дозы гидроксипропилбетадекса (8 г) выводится с мочой. У лиц с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек период полувыведения превышал нормальные значения примерно в 2, 4 и 6 раз соответственно. У таких пациентов последовательные инфузии могут привести к аккумулированию гидроксипропилбетадекса вплоть до достижения равновесного состояния. Гидроксипропилбетадекс выводится из организма при гемодиализе, при этом клиренс составляет 37,5±24 мл/мин.
Нарушение функции печени
После разовой пероральной дозы (200 мг) AUC была на 233% выше у пациентов с легкой или средней степенью цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлда-Пью) по сравнению с добровольцами исследований с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияло на связывание вориконазола с белками.
В исследовании многократных пероральных доз AUCτ была одинаковой у пациентов с циррозом печени средней степени (класс В по классификации Чайлда-Пью) при применении поддерживающей дозы 100 мг дважды в сутки и у добровольцев исследований с нормальной функцией печени при применении дозы 200 мг. сутки. Фармакокинетических данных пациентов с циррозом печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) нет.
