Вориконазол

Состав

действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазола 200 мг

вспомогательные вещества: гидроксипропил бетадекса, аргинина гидрохлорид, натрия гидроксид, соляная кислота концентрированная, вода для инъекций (используется как растворитель для изготовления лекарственного средства и удаляется при производстве).

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инфузий (по 200 мг порошка в стеклянных флаконах с резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками с пропиленовой дисками. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

Белого или почти белого цвета лиофилизированный порошок.

Противомикробные средства для системного применения. Производные триазола. Вориконазол.

Код АТХ J02A C03.

Фармакодинамика

Вориконазол является триазольных противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, который является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляции 14α-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковой активностью вориконазола.

Связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективности не был установлен в ходе терапевтических исследований и в исследованиях профилактики.

Исследования показали положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не было установлено в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность (с частичной или полной ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных различными видами Aspergillus, в том числе A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; различными видами Candida, в т. ч. С. albicans, С. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis и C. tropicalis; некоторыми штаммами C. dubliniensis, C. inconspicua и С. guilliermondii, различными видами Scedosporium, в т. ч. S. apiospermum, S. prolificans, и различными видами Fusarium.

Фармакокинетика

Фармакокинетика вориконазола определялась у здоровых добровольцев, представителей отдельных групп пациентов и больных лиц.

При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики исследуемых, а именно: скорость и равномерность абсорбции, кумуляции и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за его интенсивный метаболизм. При повышении дозы экспозиция повышается больше, чем пропорционально. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) в среднем в 2,5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствует 3 мг / кг при применении в. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствует 4 мг / кг при применении в. При применении погрузочных доз вориконазола внутрь или внутривенно его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляции с достижением равновесной плазменной концентрации происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (C _max ) через 1-2 часа после применения. Биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96%. При повторном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровне C_max и AUC снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л / кг, что свидетельствует о его широком распределение в тканях. Связывания вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был обнаружен во всех образцах спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Исследование иn vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектных вариабельностью фармакокинетики.

Главным метаболитом вориконазола N-оксид, что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальным активным действием против грибка и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% - после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6:00 после перорального применения дозы 200 мг. Через нелинейную фармакокинетику период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пол

В исследовании с применением многократных пероральных доз препарата максимальная концентрация и AUCτу здоровых молодых женщин были, соответственно, на 83% и 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В том же исследовании не было выявлено значительной разницы в максимальной концентрации и AUCτмиж здоровыми мужчинами пожилого возраста и здоровыми женщинами пожилого возраста (≥ 65 лет).

В клинических исследованиях не осуществлялась корректировка дозы в зависимости от пола. Профиль безопасности и концентрация в плазме крови были подобными у мужчин и женщин. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (уровень сывороточного креатинина> 2,5 мг/дл) происходит аккумуляция гидроксипропилбетадексу.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применяют взрослым и детям для лечения:

• инвазивного аспергиллеза;
• кандидемии, не сопровождается нейтропенией;
• тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei ), резистентных к флуконазолу;
• тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium .

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и инфекциями, потенциально угрожающих жизни, вориконазол применяют как начальную терапию.

Купить Вориконазол можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по самым доступным ценам в Украине.

• Гиперчувствительность к вориконазола или к вспомогательному веществу препарата.
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QT _с и изредка - к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» ( torsades de pointes ).
• Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазола.
• Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг в сутки или выше, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (при применении низких доз см. Раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низких доз ритонавира см. Раздел «Особенности применения»).
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизма.
• Одновременное применение с сиролимус, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимуса.
• Одновременное применение с препаратами зверобоя.

Перед началом применения препарата и в течение его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендуется вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг / кг / ч в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, препарат следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз, которые применяют внутрь или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно менять путь введения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице.

* В том числе пациенты в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинической и микологической ответы пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых.

Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг / кг 2 раза в сутки, следует уменьшить дозу препарата до 3 мг / кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в сутки перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно уменьшать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки на пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами.

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг / кг 2 раза в сутки.

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при условии повышения поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12:00 и снижение дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза.

Метод применения.

Перед применением в виде внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг / мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг / мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения внесения точного объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг / мл (0,9%).

Препарат предназначен только для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить к совместимому с препаратом рекомендованного раствора для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг / мл.

Необходимые объемы концентрата препарата (10 мг / мл)

Восстановленный раствор можно развести такими растворами:

• 9 мг / мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций
• сложным раствором натрия лактата для инфузий;
• 5% раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для инфузий;
• 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для инфузий;
• 5% раствором глюкозы для инфузий;
• 5% раствором глюкозы в 20 мэкв калия хлорида для внутривенных инфузий;
• 0,45% раствором натрия хлорида для инфузий;
• 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация по применению препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику нужно начать в день трансплантации, ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяются по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно лишь в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировки.

Рекомендуемый режим дозирования с целью профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах (см. Таблицы 2 и 4).

Продолжительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазола с целью профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Корректировка дозы (касается как лечения, так и профилактики).

Корректировка дозы в случае недостаточной эффективности или развития связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при применении препарата в целях профилактики.

Дети

Схема лечения.

Дети 2-12 лет и детей 12-14 лет с массой тела <50 кг.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг / кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозицию при применении дозы 9 мг / кг перорально.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы для детей в возрасте 2- 12 лет и детям 12-14 лет с массой тела <50 кг Если ответ пациента на лечение недостаточна, дозу препарата внутривенно можно увеличивать по 1 мг / кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата внутривенно необходимо снижать по 1 мг / кг.

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью исследовали.

Стоимость на медикамент указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Сообщалось о 3 случая непреднамеренного передозировки. Все эти случаи наблюдались у детей при введении препарата в дозах, в 5 раз превышающих рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазола неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл / мин. Клиренс натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл / мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира из организма.

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось, принадлежали расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушение дыхания и боль в животе.

В общем побочные реакции были легкой и средней степени тяжести.

Инфекции и инвазии: гастроэнтерит, синусит, гингивит, псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы): плоскоклеточная карцинома.

Со стороны крови: агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, недостаточность костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: недостаточность надпочечников, гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны метаболизма: периферические отеки, гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головная боль, судороги, тремор, парестезии, гипертонус, сонливость, обмороки, головокружение, отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидные симптомы, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия, нистагм, печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Со стороны органа зрения: ухудшение зрения (включая нечеткость зрения, хроматопсия и фотофобия), кровоизлияния в сетчатку, окулогирный кризисов, расстройства со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва), отек диска зрительного нерва, склерит, блефарит, диплопия, атрофия зрительного нерва , помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха: снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм, артериальная гипотензия, флебит, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: нарушение дыхания, острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, запор, хейлит, панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка.

Со стороны пищеварительной системы: аномальные результаты печеночных проб (включая АСТ, АЛТ, ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы, билирубин), желтуха, холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь, эксфолиативный дерматит, зуд, алопеция, эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезно высыпания, папулезные высыпания, пурпура, экзема, псевдопорфирия, стойка лекарственная эритема, дискоидная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине, артрит, периостит.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, гематурия, острый некроз канальцев, протеинурия, альбуминурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: пирексия, боль в груди, отек лица, астения, гриппоподобные заболевания, озноб, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала QT _с на ЭКГ, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения, связанное с применением вориконазола. Как при краткосрочной, так и при долгосрочной терапии у пациентов наблюдалось изменено / усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, нарушение восприятия цветов или фотофобия. Такие расстройства зрения имели обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут клинически значимых долговременных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптоматики. Расстройства зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата но не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Расстройства зрения могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и / или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, скорее всего, препарат воздействует на сетчатку. Применение вориконазола вызывало снижение амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения на электроретинограмме НЕ прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочные реакции со стороны органов зрения.

Со стороны кожи. У пациентов, получавших вориконазол в ходе исследований, часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли много других лекарственных средств для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний были легкими или умеренными по степени тяжести. Кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиморфную эритему, в течение применения вориконазола наблюдались редко.

При развитии высыпаний следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, в случае прогрессирования поражений применение препарата следует прекратить.

Зафиксированы редкие случаи развития серьезных реакций фоточувствительности, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробы печени. Отклонение от нормы показателей функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и / или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы показателей функции печени исчезали во время дальнейшего применения препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применения вориконазола иногда было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко - гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии.

Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардия, ощущение сжатия за грудиной, одышка, обмороки, тошноту, зуд и высыпания. Симптомы возникали сразу после начала инфузии.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у детей 2-12 лет при применении вориконазола в фармакокинетических исследованиях и в рамках благотворительно-исследовательских программ. Профиль побочных реакций у детей был аналогичен таковому у взрослых. Сообщалось, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключен: фотосенсибилизация, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также зафиксировано о развитии панкреатита у детей при применении вориконазола.

Отчет о подозреваемых побочные реакции . Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с требованиями законодательства.

Средние и повышенные дозы кортикостероидов могут вызвать повышение АД, задержку жидкости и натрия в тканях и увеличение выведения калия из организма (что может проявляться отеками, нарушениями в работе сердца). Рекомендуется диета с ограничением соли и дополнительный прием препаратов, содержащих калий.

Эффективно ли применение препарата Вориконазол при молочнице спрашивайте у лечащего врача.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

При одновременном пероральном применении вориконазола и флуконазола значительно повышается Cmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев исследований. Не установлено, какое снижение дозы и / или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимое для избежания этого эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг нежелательных реакций, связанных с вориконазолом (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований при применении вориконазола редко сообщалось о случаях тяжелых реакций со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе летальные случаи). Со стороны печени возникали прежде всего у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (преимущественно злокачественными заболеваниями крови). Преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Дисфункция печени обычно было обратимым и нормализовалась после прекращения лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Реакции, связанные с инфузией

При внутривенном применении вориконазола наблюдались реакции, связанные с инфузией, преимущественно гиперемия и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. Раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Не существует достаточно данных относительно применения вориконазола беременным женщинам.

Потенциальный риск при применении препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, могут забеременеть во время применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью . Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом.

Дети

Препарат применяют детям в возрасте от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям до 2 лет не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Вориконазол имеет умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, изменено / усиленное зрительное восприятие и / или фотофобия. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например, управление транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Вориконазол подавляет активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол обладает потенциалом повышать плазменные концентрации субстанций, которые метаболизируются этими изоферментами цитохрома P450.

Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, получавших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применяют в отношении других групп пациентов и при выборе других способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, которые принимают его в сочетании с другими лекарственными средствами, что пролонгируют интервал QT_с . В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Комбинации вориконазола и рифабутина следует по возможности избегать.

В начале терапии вориконазолом пациентам, которые уже применяют циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. 

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре не выше 30°С, в защищенном от света месте в оригинальной упаковке.

Срок годности - 2 года.

Химическая и физическая стабильность восстановленного и растворенного продукта была продемонстрирована в течение 72 часов при комнатной температуре и при температуре 2-8°С.

С микробиологической точки зрения (после разведения и растворения) продукт необходимо использовать немедленно. Если раствор не использован сразу, обычно срок хранения не должен превышать 24 ч при 2-8°C (в холодильнике), если восстановление и разведение не проводилось в контролируемых и валидизированных асептических условиях