Риеко таблетки покрыты пленочной оболочкой 40 мг/1 мг/0,5 мг флакон 28 шт

действующие вещества: релуголикс, эстрадиол (в виде эстрадиола гемигидрата), ацетат норетистерона;

1 таблетка содержит 40 мг релуголикса, эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата) 1 мг и норетистерона ацетата 0,5 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421), натрия крахмальгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II желтый (гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, триацетин, железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснением "415" на одной стороне и гладкой поверхностью на другой.

Гипофизарные, гипоталамические гормоны и аналоги. Антигонадотропин-рилизинг гормоны. Код ATX H01C C54.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Релуголикс – это непептидный антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), связывающий и блокирующий рецепторы ГнРГ в передней доле гипофиза. У человека блокирование рецепторов ГнРГ влечет за собой дозозависимое уменьшение высвобождения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФГ) передней долей гипофиза, в результате чего уменьшаются концентрации ЛГ и ФГ в крови. Снижение концентрации ФГ предотвращает рост и созревание фолликулов, тем самым снижая выработку эстрогена. Блокировка высвобождения ЛГ ингибирует овуляцию и развитие желтого тела, что препятствует выработке прогестерона. Таким образом, препарат Риеко обеспечивает адекватную контрацепцию при приеме в течение по меньшей мере 1 месяца (см. «Способ применения и дозы»).

Эстрадиол идентичен эндогенному гормону и является мощным агонистом нуклеарных подтипов рецепторов эстрогена. Экзогенно принятый эстрадиол облегчает симптомы, связанные с уменьшением уровня эстрогенов, такие как вазомоторные реакции и утрата минеральной плотности костной ткани.

Норетистерон ацетат является синтетическим прогестагеном. Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, без противодействия они увеличивают риск развития гиперплазии эндометрия и рака. Применение дополнительно прогестагена снижает вызванный эстрогеном риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Воздействие на гормоны гипофиза и яичников

После введения релуголика наблюдается быстрое дозозависимое снижение концентраций ЛГ, ФГ и эстрадиола в крови. Практически максимальное снижение концентрации эстрадиола отмечается при применении дозы 40 мг в пределах постменопаузального периода. Во время клинических исследований средние концентрации эстрадиола постоянно сохранялись на уровне не менее 10 пг/мл выше при применении препарата Риеко по сравнению с монотерапией релуголиксом. Во время фазы 3 клинических исследований Риеко через 24 недели средние концентрации эстрадиола перед приемом дозы составляли примерно 33 пг/мл, что соответствует концентрациям эстрадиола в ранней фолликулярной фазе менструального цикла. При применении препарата Риеко уровень прогестерона оставался на уровне

Воздействие на овуляторную функцию

В одном когортном исследовании у здоровых женщин в пременопаузе применение Риеко один раз в сутки в течение 84 дней существенно подавляло рост фолликулов на протяжении всего 84-дневного периода лечения (средний размер доминантного фолликула составлял примерно 6 мм), а овуляция ингибировалась у 1 по шкале Хогланда – Скуби. После прекращения лечения у всех исследуемых женщин (66 из 67) овуляция возобновилась в течение 43 дней (в среднем 23,5 дня).

Эффективность и безопасность в течение 24 недель

Эффективность и безопасность применения препарата Риеко при приеме один раз в сутки оценивали в двух повторяющихся, 24-недельных, многонациональных, рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у пациенток в возрасте от 18 до 50 лет с сильными менструальными кровотечениями. матки. У пациенток была подтверждена миома матки с помощью ультразвука и менструальная кровопотеря (МК) ≥ 80 мл методом щелочного гематина.

В обоих исследованиях было 3 группы лечения: женщины были рандомизированы для приема релуголикса 40 мг + эстрадиола 1 мг и норетистерона ацетата 0,5 мг (Риеко) в течение 24 недель или плацебо в течение 24 недель, или релуголикса 40 мг в течение 12 недель с последующим применением. 40 мг одновременно с эстрадиолом и ацетатом норетистерона в течение 12 недель. Средний возраст женщин составил 42 года, а средний индекс массы тела – 31,7 кг/м2. Приблизительно 49,4% женщин были представителями негроидной расы, 44,7% – европеоидной расы и 5,9% – представителями других рас.

Уменьшение тяжелых менструальных кровотечений

В обоих исследованиях наблюдался статистически значимо более высокий процент респондентов, определявшийся по показателям объема МК

Таблица 1

Результаты первичных и выбранных вторичных оценок эффективности в исследовании 1 и 2

аРеспондент – это женщина, у которой показатели МК'МК по крайней мере на 50% по сравнению с исходным уровнем за последние 35 дней лечения.

бp-значение 'емом МК (

сАменорея определяется как зарегистрированная аменорея, кровомазание или незначительное кровотечение.

дУ пациенток с исходным уровнем гемоглобина ≤10,5 г/дл.

ЭтоУ пациенток с умеренной или сильной болью на исходном уровне.

Сокращение: МК – менструальная кровопотеря; ЧШО – числовая шкала оценок.

Измерение минеральной плотности костной ткани (МЩКТ) в течение 104 недель

Воздействие препарата Риеко на МЩКТ оценивали методом двойной рентгеновской абсорбциометрии (ПРА) каждые 12 недель. В общей сложности 477 женщин, завершивших основное исследование продолжительностью 24 недели (исследования 1 и 2), были включены в 28-недельное открытое исследование с одной группой (исследование 3), где все женщины получали препарат Риеко. В общей сложности 228 женщин, завершивших расширенное исследование, были включены в дополнительное 52-недельное исследование (рандомизированное исследование отмены), где они были повторно рандомизированы для получения препарата Риеко или плацебо (см. таблицу 2).

Таблица 2

Измерение минеральной плотности костной ткани (МЩКТ) в течение 104 недель

а% изменения базового уровня.

б% изменения по сравнению с оценкой в неделю 52.

Сокращение: среднее значение НК – среднее значение наименьших квадратов.

В группе, применявшей препарат Риеко, процент изменений среднего значения НК МЩКТ от исходного уровня до 36 и 52 недели в поясничном отделе позвоночника составил -0,73%

-0,80% соответственно. Хотя верхний предел 95% ДИ на 52 неделе был ниже 0, среднее изменение от исходного уровня не считалось клинически значимым, поскольку нижний предел оставался больше -2,2%, а этот порог считался клинически значимым. Группа плацебо, получавшая препарат Риеко после 24 недель лечения, продемонстрировала подобный процент изменения МЩКТ от исходного уровня в поясничном отделе позвоночника. Во время рандомизированного исследования отмены процент изменений среднего значения НК по сравнению с оценкой на 52-й неделе в группе препарата Риеко составил 0,81%, тогда как для тех пациентов, которые закончили на 104-й неделе лечение препаратом Риеко, средний процент изменений среднего значения НК от исходного уровня составлял 0,04% (n=32).

Измерение МЩКТ в течение 12 недель у женщин, получавших монотерапию релуголиксом

У женщин, получавших монотерапию релуголиксом в течение 12 недель, в исследованиях 1 и 2 МЩКТ поясничного отдела позвоночника уменьшилась на -2,0% и -1,92% в соответствии с исходным уровнем. Разница между процентами изменения МЩКТ у женщин, получавших Риеко и монотерапией релуголиксом, на 12 неделе была статистически значимой, демонстрируя эффективность использования релуголикса в комбинации с эстрадиолом/норетистерона ацетатом (Риеко) для уменьшения потери костной массы.

Для сравнения влияния препарата Риеко на процент изменения МЩКТ в течение 52 недель лечения было проведено наблюдение исследования с участием нелеченных женщин с миомой матки, отобранных по возрасту, для оценки продольной МЩКТ женщин в пременопаузе в возрасте от 18 до 50 лет (историческое исследование). Процент продольной МЩКТ при применении препарата Риеко в течение 52 недель лечения соответствует наблюдаемому в этой когорте женщин, отобранных по возрасту, в пременопаузе с миомой матки. Средний процент изменений МЩКТ в течение 52 недель указывал на незначительное снижение МЩКТ в возрастных группах от 35 лет, что было немного ниже у женщин, получавших препарат Риеко, по сравнению с женщинами этой возрастной группы в историческом исследовании.

Воздействие на эндометрий

Подгруппе женщин была проведена биопсия эндометрия на исходном уровне, на 24 неделе и на 52 неделе. Случаев гиперплазии эндометрия не обнаружено.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норетистерона после перорального приема одной таблетки Риеко натощак здоровым женщинам в постменопаузе приведены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетические показатели релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норетистерона после однократного приема у женщин в постменопаузе

Сокращение: AUC0-∞ – площадь под фармакокинетической кривой концентрация – время от экстраполированного времени 0 до бесконечности; Cмакс – максимальная наблюдаемая концентрация; Тмакс – время до максимальной наблюдаемой концентрации; t1/2 – период полувыведения.

Примечание: Фармакокинетические параметры эстрадиола и неконъюгированного эстрона с учетом базового уровня представлены в этой таблице. Приведены средние арифметические и стандартные отклонения, за исключением Тмакс, где показаны медиана и диапазон (минимум, максимум). AUC0-∞ представлен в нг*ч/мл для релуголикса и норетистерона и в пг*ч/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. Cмакс представлен в нг/мл для релуголикса и норетистерона и в пг/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона.

Фармакокинетические параметры релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норетистерона в равновесном состоянии после приема Риеко один раз в сутки в течение 6 недель здоровыми женщинами до менопаузы представлены в таблице 4.

Таблица 4

Фармакокинетические параметры релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норетистерона после многократных доз у женщин до менопаузы.

Сокращение: AUC0-24 – площадь под фармакокинетической кривой концентрация – время в течение интервала дозировки (24); Cмакс – максимальная наблюдаемая концентрация; Тмакс – время для максимальной наблюдаемой концентрации.

Примечание: приведены средние арифметические и стандартные отклонения, за исключением Тмакс, где показаны медиана и диапазон (минимум, максимум). AUC0-24 представлен в нг*ч/мл для релуголикса и норетистерона и в пг*ч/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. Cмакс представлен в нг/мл для релуголикса и норетистерона и в пг/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. Эффективный период полувыведения релуголикса оценивается по коэффициентам накопления на основе значений AUC после многократного применения релуголикса в дозе 40 мг.

Всасывание

Абсорбция релуголика после перорального приема в основном опосредуется выделением транспортера P-gp, для которого релуголикс является субстратом. После приема внутрь релуголикс быстро всасывается, достигая начального пика через 0,25 часа после приема дозы, а затем одного или нескольких последующих пиков всасывания через 12 часов после приема. Абсолютная биодоступность релуголикса составляет 11,6%. После приема препарата Риеко с очень жирной и калорийной пищей AUC0-∞ и Смакс релуголикса уменьшались на 38% и 55% по сравнению с приемом натощак.

После перорального приема однократной дозы Риеко натощак концентрация неконъюгированного эстрадиола возрастала медленно, средние концентрации достигали пиковых значений через 8 ч после приема дозы. При применении препарата Риеко после употребления жирной и калорийной пищи не наблюдалось клинически значимого влияния на эстрадиол или эстрогенные метаболиты.

После перорального приема норетистерона ацетат быстро подвергается биотрансформации в кишечнике и печени норетистерону. После перорального приема однократной дозы Риеко натощак норетистерон сначала определялся количественно через 0,5 ч после приема дозы, после чего концентрация быстро возрастала, достигая пиковых значений в течение 1 ч.

Воздействие приема пищи

Прием пищи снижает AUC и Cмакс релуголикса на 38% и 55% соответственно по сравнению с приемом натощак; однако уменьшение экспозиции релуголикса считается клинически не значимым. Клинически значимого влияния пищи на экспозицию эстрадиола, эстрогенных метаболитов или норетистерона не наблюдалось.

Распределение

Релуголикс на 68-71% связывается с белками плазмы человека при среднем соотношении цельной крови к плазме 0,78. Связывание эстрадиола и норетистерона, циркулирующих в крови, с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСГ; 36–37 %), и с альбумином (61 %) сходным, только приблизительно 1–2 % остаются не связанными. связанными. Значение относительного объема распределения (Vz) 19 × 103л, полученное из исследования абсолютной биодоступности после введения, указывает на то, что релуголикс широко распределяется в тканях. Распределение экзогенного и эндогенного эстрадиола подобно. Эстрогены широко распределяются в организме и, как правило, содержатся в более высоких концентрациях в органах-мишенях половых гормонов.

Биотрансформация

Исследования in vitro показывают, что первичными ферментами CYP, способствующими общему печеночному окислительному метаболизму релуголикса, были CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 ( и CYP2C8 соответственно).

Метаболизм экзогенного и эндогенного эстрадиола подобен. Метаболизм эстрадиола происходит в основном в печени и кишечнике, а также в органах-мишенях и включает образование менее активных или неактивных метаболитов, в частности эстрона, катехолестрогенов и нескольких сульфатов и глюкуронидов эстрогена. Эстрогены выводятся с желчью, гидролизуются и реабсорбируются (энтерогепатическая циркуляция) и предпочтительно выводятся с мочой в биологически неактивной форме. Окисление эстрона и эстрадиола происходит с помощью ферментов цитохрома P450, главным образом CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, а также CYP1B1 и CYP2C9.

Важнейшими метаболитами норетистерона являются изомеры 5альфа-дигидроноретистерон и тетрагидроноретистерон, которые выводятся главным образом с мочой в виде сульфатных или глюкуронидных конъюгатов.

Вывод

После всасывания примерно 20% релуголикса выводится с мочой в неизмененном виде, а 80% выводится после метаболизма несколькими незначительными метаболическими путями и/или в неизмененном виде с желчью. Приблизительно 38% принятой дозы выводится в виде метаболитов (кроме метаболита-С) с калом и мочой. Метаболит-С, образующийся кишечной микрофлорой, является основным метаболитом в кале (51%) и в дальнейшем отражает неабсорбированное активное вещество.

Средний период полувыведения в терминальной фазе (t1/2) релуголикса, эстрадиола и норетистерона после однократной дозы препарата Риеко составляет 61,5 ч, 16,6 ч и 10,9 ч соответственно. Равновесное состояние релуголикса достигается через 12-13 дней приема один раз в день. Степень накопления релуголикса при введении один раз в сутки выше примерно в 2 раза, что свидетельствует об эффективном полувыведении длительностью примерно 25 часов и благодаря чему релуголикс можно принимать один раз в сутки.

Известно, что кумуляция эстрадиола и норетистерона при введении один раз в сутки составляет от 33 до 47%. При одновременном применении с релуголиксом, слабым индуктором кишечного (досистемного) метаболизма, опосредованного CYP3A, ожидается, что накопление эстрадиола будет подобным или несколько ниже.

Линейность/нелинейность

Применение релуголикса вызывает большее, чем дозопропорциональное увеличение экспозиции в пределах доз от 1 до 80 мг, что наиболее выражено при дозах свыше 20 мг. Считается, что это связано с насыщением кишечного P-gp, что приводит к увеличению биодоступности при пероральном применении.

Фармакокинетика при введении 40 мг релуголикса один раз в сутки не зависит от времени.

Особые группы пациентов

Параметры фармакокинетики при однократном применении не отличались у здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, что свидетельствует об отсутствии зависимости фармакокинетики релуголикса от этнической принадлежности пациента. Анализ популяционной фармакокинетики свидетельствует об отсутствии клинически значимых отличий экспозиции релуголикса в зависимости от возраста, расы или этнической принадлежности, массы тела или ИМТ пациента. Поскольку и эстрадиол, и ацетат норетистерона являются общеизвестными компонентами гормональных комбинированных лекарственных средств, исследований особых групп пациентов не проводили.

Нарушение функции почек

После приема однократной дозы 40 мг релуголикса у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью экспозиция AUC0-∞ и Смакс релуголикса увеличивалась в 1,5 и 1,1 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией почек. После приема однократной дозы 40 мг релуголикса у пациентов с умеренной почечной недостаточностью экспозиция AUC0-∞ и С макс релуголикса увеличилась в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией почек. Легкое нарушение функции почек не оказало значимого влияния ни на один из фармакокинетических параметров релуголикса в исследовании популяционной фармакокинетики. Несмотря на то, что применять препарат Риеко пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»), корректировка дозы препарата Риеко для пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Способ» применение и дозы»).

Влияние терминальной стадии заболевания почек с гемодиализом или без него на фармакокинетику эстрадиола, норетистерона и релуголикса, составляющих препарата Риеко, у женщин в период пременопаузы не оценивали. Количество релуголикса, эстрадиола или норетистерона, выводимых с помощью гемодиализа, неизвестно.

Нарушение функции печени

Препарат Риеко нельзя применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Коррекция дозы препарата Риеко для пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени не требуется (см. «Способ применения и дозы»). После приема однократной дозы 40 мг релуголикса у пациенток с легким нарушением функции печени AUC0-∞ и Смакс релуголикса уменьшились на 31% и 24% по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией печени. После приема разовой дозы 40 мг релуголикса у пациенток с умеренным нарушением функции печени AUC0-∞ релуголикса уменьшилась на 5%, а Смакс увеличилась в 1,2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией печени.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические исследования релуголикса в комбинации с эстрадиолом и норетистероном ацетатом не проводились. Доклинические данные не представляют особой опасности для человека на основе результатов обычных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала.

Репродуктивная токсичность и развитие

У беременных крольчих, перорально получавших релуголикс в течение периода органогенеза, наблюдались спонтанные аборты и общая потеря последа при уровнях экспозиции (AUC), сравнимых с достигаемыми при рекомендованной дозе для человека 40 мг/сут. У крыс не наблюдалось влияния на эмбриофетальное развитие; однако релуголикс не взаимодействует с рецепторами GnRH у этого вида.

У экспериментальных животных эстрадиол или эстрадиол валерат оказывали летальное влияние на эмбрион уже в относительно низких дозах; наблюдались пороки развития урогенитального тракта и феминизация плодов мужского пола.

Норетистерон, как и другие прогестагены, вызвал верилизацию женских плодов у крыс и обезьян. После высоких доз норетистерона наблюдались летальные исходы для эмбриона.

Лактация

У лактирующих крыс, которым вводили однократную пероральную дозу 30 мг/кг меченного радиоактивным изотопом релуголикса на 14-й день после родов, релуголикс и/или его метаболиты присутствовали в молоке в концентрациях, в 10 раз превышавших концентрации в плазме крови. приема дозы. Через 48 ч после приема дозы их уровень снижался. Большинство радиоактивности, определенной в молоке после приема меченного радиоактивным изотопом релуголикса, обусловлено неизмененным релуголиксом.

Препарат Риеко показан для лечения умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых репродуктивных женщин.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу (веществам) или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

- венозная тромбоэмболия ныне или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

- артериальное тромбоэмболическое сердечно-сосудистое заболевание в настоящее время или в анамнезе (например инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, стенокардия).

- Диагностированные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина или резистентность к активированному протеину С, в том числе мутация фактора V Лейдена (см. раздел «Особенности применения»)).

- диагностированный остеопороз.

– головные боли с очаговыми неврологическими симптомами или мигренозные головные боли с аурой (см. раздел «Особенности применения»).

- Имеющиеся злокачественные опухоли, зависящие от влияния половых гормонов (например, злокачественные опухоли молочной железы или половых органов) или подозрение на них.

- Доброкачественные или злокачественные опухоли печени или в прошлом (см. раздел «Особенности применения»).

- тяжелые заболевания печени, имеющиеся в настоящее время или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени).

- Беременность или подозрение на нее и кормление грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

- вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.

- одновременное применение гормональных контрацептивов.

Рекомендации по взаимодействию с препаратом Риеко основаны на оценке взаимодействия с отдельными компонентами препарата.

Воздействие других лекарственных средств на компоненты препарата Риеко

Релуголикс

Пероральные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp)

Одновременное применение препарата Риеко с пероральными ингибиторами P-gp не рекомендуется. Релуголикс представляет собой субстрат P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»); в исследовании взаимодействия с эритромицина, P-gp и умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4 площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация (Cмакс) релуголикса увеличились в 6,2 раза. Экспозиция релуголикса может увеличиться при одновременном применении ингибиторов P-gp, включая определенные противоинфекционные лекарственные средства (такие как эритромицин, кларитромицин, гентамицин, тетрациклин), противогрибковые лекарственные средства (кетоконазол, итраконазол), антигипертензивные. , антиаритмическими лекарственными средствами (например, амиодарон, дронедарон, пропафенон, хинидин), антиангинальными лекарственными средствами (например, ранолазин), циклоспорином, ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита С (ВГС), например, ВИР. Если одновременное применение с пероральными ингибиторами P-gp один или два раза в сутки необходимо (например, с азитромицином), сначала следует принять препарат Риеко и отсрочить прием ингибитора P-gp по крайней мере на 6 часов, при этом нужно чаще проверять состояние пациента на наличие побочных реакций. .

Сильные индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и/или P-gp

Не рекомендуется одновременное применение Риеко с сильными индукторами CYP3A4 и/или P-gp. В клиническом исследовании взаимодействия с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, Cмакс и AUC и релуголикса уменьшились на 23% и 55% соответственно. Лекарственные средства, вызывающие сильную индукцию CYP3A4 и/или P-gp, такие как противосудорожные лекарственные средства (например карбамазепин, топирамат, фенитоин, фенобарбитал, примидон, окскарбазепин, фелбамат), противоинфекционные лекарственные средства (например, рифампивин). продирявленный (Hypericum perforatum) бозентан и ингибиторы протеазы ВИЧ или ВХС (например ритонавир, боцепревир, телапревер), а также ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например эфавиренц), могут снизить концентрацию релуголикса в плазме крови и уменьшить.

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение релуголикса с сильными ингибиторами CYP3A4, не ингибирующими P-gp (вориконазол), не увеличивало экспозицию релуголикса. Кроме того, в клиническом исследовании взаимодействия одновременный прием с аторвастатином, слабым ингибитором фермента CYP3A4, клинически значимо не изменил экспозицию релуголикса.

Эстрадиол и норетистерон ацетат

Ингибиторы CYP3A4

Лекарственные средства, подавляющие активность ферментов печени, метаболизирующих лекарственные средства, например кетоконазол, могут повысить концентрацию эстрогена и норетистерона.

Индукторы фермента CYP

Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может усиливаться при одновременном применении веществ, которые, как известно, индуцируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, в частности, ферменты цитохрома Р450, такие как противосудорожные лекарственные средства (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные лекарственные средства. рифабутин, невирапин, эфавиренц).

Ритонавир, телопровер и нелфинавир, хотя они известны как сильные ингибиторы, также являются индукторами и могут уменьшить экспозицию эстрогенов и прогестагенов.

Растительные препараты, содержащие продирявленный зверобой (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. Клинически повышение метаболизма эстрогена может привести к снижению эффективности защиты от потери костной массы. Поэтому не рекомендуется длительное одновременное применение индукторов ферментов печени с препаратом Риеко.

Возможно влияние компонентов препарата Риеко на другие лекарственные средства

Релуголикс

Релуголикс является слабым индуктором CYP3A4. После одновременного приема с 40 мг/сут релуголикса AUC и Cмакс мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, уменьшились на 18% и 26% соответственно. Однако на основе клинического исследования с мидазоламом не ожидается клинически значимого влияния релуголикса на другие субстраты CYP3A4.

Установлено, что релуголикс является ингибитором устойчивого к раку молочной железы белка (BCRP) in vitro, поэтому было проведено исследование взаимодействия с розувастатином, BCRP и органическим анионом, транспортирующим полипептид 1B1 (OATP1B1). После одновременного приема с 40 мг/сут релуголикса AUC и Cмакс розувастатина уменьшились на 13% и 23% соответственно. Эффекты не считаются клинически значимыми, поэтому не рекомендуется корректировать дозу розувастатина при одновременном применении с релуголиксом. Клиническое влияние препарата Риеко на другие субстраты BCRP не оценивалось, а значимость других субстратов BCRP неизвестна.

Релуголикс может вызвать насыщение кишечного P-gp при дозе 40 мг, поскольку релуголикс демонстрирует более чем дозопропорциональную фармакокинетику, в диапазоне доз 10–120 мг, что может привести к увеличению всасывания одновременно введенных лекарственных средств, которые являются чувствительными субстратами. Клинические исследования взаимодействия с субстратами P-gp, такими как дабигатрана этэксилат или фексофенадин, не проводили. Поэтому одновременное применение с чувствительными субстратами Pgp не рекомендовано.

Эстрадиол и норетистерон ацетат

Лекарственные средства, содержащие эстроген и гестаген, могут влиять на метаболизм других действующих веществ. Соответственно, их концентрация в плазме крови может либо увеличиваться (например, циклоспорин), либо уменьшаться (например, ламотриджин) при применении препарата Риеко. Может потребоваться корректировка дозы этих лекарственных средств.

Препарат Риеко следует применять только после тщательного обследования женщины.

Медицинское обследование и консультация врача

Перед началом или восстановлением лечения Риеко необходимо провести сбор полного медицинского анамнеза (включая семейный анамнез), измерить артериальное давление, женщина должна пройти полное медицинское обследование, в том числе и гинекологический осмотр: следует учесть противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и особенности применение (см. раздел «Особенности применения») препарата. Исследование необходимо периодически повторять в течение лечения препаратом Риеко в зависимости от рекомендаций протоколов лечения.

Применение гормональных контрацептивов следует прекратить до начала приема препарата Риеко (см. раздел «Противопоказания»). Негормональные методы контрацепции следует применять как минимум в течение 1 месяца после начала лечения. Перед началом или восстановлением лечения Риеко необходимо исключить беременность.

Риск тромбоэмболических расстройств

Применение лекарственных средств, содержащих эстроген и прогестаген, увеличивает риск артериальной или венозной тромбоэмболии (АТЭ или ВТЭ) по сравнению с отсутствием такого применения.

Риск АТЕ/ВТЭ при применении препарата Риеко не установлен. Дозы эстрогена и прогестагена, входящие в состав препарата Риеко, ниже, чем те, что применяются в комбинированных гормональных контрацептивах, и соединены с релуголиксом, антагонистом рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который подавляет секрецию гестрона. Уровень эстрадиола в препарате Риеко находится в пределах, наблюдаемых на ранней фолликулярной фазе менструального цикла (см. раздел Фармакодинамика).

В случае возникновения АТЕ/ВТЭ лечение следует прекратить. Препарат Риеко противопоказан женщинам с артериальными или венозными тромбоэмболическими расстройствами или в прошлом (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих лекарственные средства, содержащие эстроген и гестаген, может существенно увеличиться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии нескольких факторов риска (см. таблицу 5 ниже).

Таблица 5

Факторы риска развития ВТЭ

Необходимо учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение 6 недель после родов (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

При появлении симптомов женщине необходимо посоветовать срочно обратиться к врачу и сообщить о том, что она принимает препарат Риеко.

Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть:

- односторонний отек ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;

- боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;

- ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут быть:

- внезапная одышка по неизвестной причине или учащенное дыхание;

- внезапный кашель, возможно с кровью;

- острая боль в грудной клетке;

- предобморочное состояние или головокружение;

- частое или неритмичное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) неспецифичны и могут быть ошибочно приняты за более распространенные или менее тяжелые заболевания (например инфекции дыхательных путей).

Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Эпидемиологические исследования ассоциируют применение эстрогена/прогестерона с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например, ишемическая транзиторная атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может приводить к летальным исходам.

Вероятность развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения при применении лекарственных средств, содержащих эстроген и прогестерон, может существенно увеличиться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии нескольких факторов риска (см. таблицу 6 ниже).

Таблица 6

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЭ

Женщины должны быть уведомлены о том, что в случае возникновения симптомов им следует обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении лекарственного средства Риеко.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

- внезапные слабость или онемение лица, ноги или руки, особенно односторонние;

- внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;

- внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания;

- внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;

- внезапная сильная или длительная головная боль без определенной причины;

- потеря сознания или обморок с судорогами или без.

Временность симптомов свидетельствует о транзиторной ишемической атаке.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

- боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;

- дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок;

- ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушья;

- усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение;

- сильная слабость, тревога или одышка;

- быстрое или неритмичное сердцебиение.

Риск потери костной массы

У некоторых женщин, которых лечили препаратом Риеко и у которых в начале лечения была нормальная минеральная плотность костной ткани (МЩКТ), сообщалось о потере костной массы, которая варьируется начиная с >3–8%.

Поэтому рекомендуется двойная рентгеновская абсорбциометрия (ПРА) после первых 52 недель лечения, чтобы убедиться в отсутствии у пациентки нежелательной степени потери МЩКТ, что превышает преимущества лечения препаратом Риеко.

Перед началом лечения следует учитывать преимущества и риски применения Риеко у пациенток с переломом при незначительной травме в анамнезе или другими факторами риска остеопороза или потери костной ткани, включая принимающих лекарственные средства, которые могут влиять на МЩКТ. Перед началом приема Риеко у этих пациенток рекомендуется провести ПРА. Не следует применять Риеко, если риск, связанный с потерей МЩКТ, превышает потенциальную пользу от лечения.

Опухоли печени или заболевания печени

Препарат противопоказан женщинам с доброкачественными или злокачественными опухолями печени или заболеваниями печени, пока показатели функции печени не нормализуются (см. «Противопоказания»). Если развивается желтуха, лечение следует прекратить.

В клинических исследованиях бессимптомное временное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, по меньшей мере в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы, наблюдалось у

Нарушение функции почек

Экспозиция релуголикса увеличивается у пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»), однако корректировка дозы не требуется (см. «Способ применения и дозы»). Количество релуголикса, которое может быть выведено путем гемодализа, неизвестно.

Изменение графика менструальных кровотечений

Пациентам следует сообщить, что лечение препаратом Риеко обычно приводит к уменьшению менструальной кровопотери или аменореи в течение первых 2 месяцев лечения.

У женщин, получавших препарат Риеко, вероятнее всего, возникала аменорея (51,6%) или периодические кровотечения (15,4%), также был нерегулярный характер кровотечений (31,9%) при оценке в течение 24 недель. Кроме того, при оценке на 52 нед 70,6% женщин, получавших препарат Риеко, вероятно имели аменорею.

При постоянном чрезмерном кровотечении пациентка должна обратиться к врачу.

Контрацептивные свойства препарата Риеко

Препарат Риеко обеспечивает адекватную контрацепцию при применении, по крайней мере, в течение 1 месяца (см. «Способ применения и дозы»). Однако женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что овуляция быстро возобновится после прекращения лечения. Поэтому следует начать использовать альтернативный метод контрацепции сразу после прекращения лечения.

Снижение способности распознавать беременность

У женщин, принимающих препарат Риеко, часто наблюдается аменорея или уменьшение количества, интенсивности или продолжительности менструальных кровотечений.

Это изменение структуры менструальных кровотечений может снизить способность своевременно распознавать наступление беременности. Проведите тест на беременность при подозрении на беременность и прекратите лечение при подтверждении беременности.

Пролапс и экспульсия миомы матки

Подслизистая миома матки встречается часто (от 15 до 20% женщин с миомой матки), а также может сопровождаться пролапсом или экспульсией, иногда с временным усилением маточного кровотечения. Женщин, у которых диагностирован или подозрение на наличие подслизистой миомы матки, необходимо проинформировать о возможности пролапса или экспульсии миомы матки при лечении препаратом Риеко и необходимость обратиться к своему врачу, если сильное кровотечение повторится после того, как симптомы кровотечения улучшатся во время лечения препаратом Риеко .

Депрессия

Пациенткам с депрессией в анамнезе следует находиться под контролем врачей. Необходимо прекратить прием препарата, если депрессия будет прогрессировать. Имеются ограниченные данные о связи применения препарата Риеко и других лекарственных средств, содержащих эстрадиол и прогестины, с началом или обострением существующей депрессии. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу в случае изменения настроения и симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала лечения.

Артериальная гипертензия

Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у женщин, принимающих препарат Риеко, клинически значимые повышения наблюдаются редко. Однако, если при приеме препарата Риеко развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, следует начать лечение артериальной гипертензии и оценить преимущества продолжения лечения. Если прием препарата Риеко был прекращен, а после антигипертензивной терапии был достигнут нормальный уровень артериального давления, прием препарата Риеко можно восстановить.

Заболевание желчного пузыря

Заболевания желчного пузыря, желчнокаменная болезнь и холецистит возникали или обострялись при применении эстрогена и прогестагена, в том числе препарата Риеко, однако связь с применением препарата Риеко неубедительна.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Применение эстрогенов и прогестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни белков (носителей) в плазме крови, например фракции глобулина, связывающего кортикостероиды и липиды/ углеводного обмена и параметры коагуляции и фибринолиза Изменения обычно остаются в пределах нормальных лабораторных значений.

Оценка экологического риска

Исследования риска для окружающей среды показали, что релуголикс может представлять риск для водной среды.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

При применении в рекомендуемой дозе Риеко ингибирует овуляцию и обеспечивает адекватную контрацепцию. Негормональный метод контрацепции рекомендуется применять в течение 1 месяца после начала лечения и 7 дней после 2 или более пропущенных последовательных доз. Одновременное применение гормональных контрацептивов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что овуляция быстро восстановится после прекращения лечения. Поэтому до прекращения лечения следует обсудить с пациенткой соответствующие методы контрацепции, а альтернативный метод контрацепции следует начать применять сразу после прекращения лечения.

Беременность

Существует ограниченное количество данных о применении релуголикса беременным. Исследования на животных показали, что экспозиция релуголикса в начале беременности может увеличить риск прерывания беременности на ранних сроках. Учитывая фармакологические свойства, нельзя исключить неблагоприятное влияние на беременность.

Применение препарата Риеко противопоказано во время беременности (см. «Противопоказания»). При наступлении беременности прекратите лечение.

Известно, что у детей, матери которых ненамеренно применяли эстрогены и прогестагены в качестве пероральной контрацепции, отсутствует или незначительно повышен риск развития негативных эффектов. Во время повторного начала приема Риеко необходимо учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовой период (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью

Результаты доклинических исследований указывают на то, что релуголикс выводится с молоком у крыс. Нет данных о выделении релуголикса или его метаболитов в грудное молоко у женщин или его влиянии на грудное вскармливание. У женщин, получающих эстрогены и прогестагены, были обнаружены их следы в грудном молоке. Нельзя исключить влияние на грудное вскармливание новорожденных/младенцев.

Грудное вскармливание противопоказано при применении препарата Риеко (см. раздел «Противопоказания») и в течение 2 нед после прекращения приема Риеко.

Фертильность

Препарат Риеко ингибирует овуляцию и часто вызывает аменорею. Овуляция и менструальные кровотечения быстро восстановятся после прекращения лечения (см. раздел Фармакодинамика).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Риеко не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дозировка

Следует принимать по одной таблетке Риеко один раз в сутки примерно в одно и то же время независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости при необходимости (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенткам с факторами риска развития остеопороза или потери костной ткани перед началом лечения препаратом Риеко рекомендовано провести двойную рентгеновскую абсорбциометрию (ПРА) (см. раздел «Особенности применения»).

В начале лечения первую таблетку следует принять в течение 5 дней после начала менструального цикла. Если лечение началось в другой день менструального цикла, сначала могут возникнуть нерегулярные и/или обильные кровотечения.

Перед началом лечения Риеко необходимо исключить беременность.

Препарат Риеко можно принимать непрерывно. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения, если у пациентки началась менопауза, поскольку миома матки, как известно, регрессирует в менопаузе. Через 1 год лечения рекомендуется провести ПРА (см. раздел «Особенности применения»).

Контрацептивные свойства препарата Риеко

Любую гормональную контрацепцию следует прекратить до начала лечения, поскольку одновременное применение гормональных контрацептивов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Негормональные методы контрацепции следует применять как минимум в течение 1 месяца после начала лечения.

После одного месяца применения Риеко ингибирует овуляцию у женщин, принимающих рекомендованную дозу, и обеспечивает адекватную контрацепцию.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что овуляция быстро восстановится после прекращения лечения. Поэтому до прекращения лечения следует обсудить с пациенткой соответствующие методы контрацепции, а альтернативный метод контрацепции следует начать применять сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенные дозы

Если пациентка забыла принять таблетку, ее следует принять как можно скорее после того, как она вспомнит, а следующую таблетку принять в обычное время.

Если дозы пропущены в течение 2 или более дней подряд, в течение следующих 7 дней лечения следует применять негормональный метод контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Особые группы пациенток

Пациентки пожилого возраста

Показания к применению препарата Риеко для этой группы пациенток отсутствуют.

Нарушение функции почек

Не требуется корректировать дозу Риеко пациенткам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Не требуется корректировать дозу Риеко пациенткам с нарушением функции печени легкой или средней степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Риеко противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени, пока показатели функции печени не нормализуются (см. «Противопоказания»).

Способ применения

Перорально.

Дети.

Препарат Риеко не применяется детям (до 18 лет) по указанному показанию: для лечения умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста.

Разовую дозу релуголикса до 360 мг (в 9 раз больше рекомендованной клинической дозы 40 мг) вводили здоровым мужчинам и женщинам, и, как правило, она хорошо переносилась.

Во время клинического применения релуголикса в комбинации с эстрадиолом и норетистероном ацетатом сообщалось о передозировке дозой, превышающей рекомендованную в 2 раза, без побочных реакций.

При передозировке рекомендуется симптоматическое лечение. Количество релуголикса, эстрадиола или норетистерона, выводимых с помощью гемодиализа, неизвестно.

О серьезных побочных реакциях не сообщалось после случайного приема больших доз эстрогенсодержащих лекарственных средств детьми младшего возраста. Передозировка эстрадиола и норетистерона ацетата может вызвать тошноту и рвоту, а у женщин может наблюдаться кровотечение отмены.

Характеристика профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями при применении препарата были приливы (8,3%) и маточные кровотечения (4,7%).

Табличный перечень побочных реакций на лекарственное средство

Побочные реакции на лекарственное средство, приведенные в таблице 7, классифицированы в соответствии с частотой и классом систем органов. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется по следующим категориям: очень частые ( ≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до

Таблица 7

Побочные реакции на лекарственное средство

* Включает меноррагию и метророгию.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

2 года.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом индукционной герметичной крышкой из полипропилена с защитой от открывания детьми. По 1 или 3 флакона в картонной коробке.

По рецепту.

ВАТ «Гедеон Ріхтер».

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.