Хронический миелоидный лейкоз у взрослых
Рекомендуемая доза матилата иматиниба для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется по соответствию всем перечисленным критериям: количество бластов 100 x 109 /л.
Рекомендуемая доза матилата иматиниба для взрослых пациентов с болезнью в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется по соответствию любому из критериев: количество бластов ≥ 15%, но x 10 9 /л независимо от терапии.
Рекомендуемая доза иматиниба мезилата для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный криз определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Продолжительность лечения: в клинических исследованиях лечение иматиниба мезилатом продолжалось до прогрессирования болезни. Эффект остановки лечения после достижения полного цитогенетического ответа не исследовался.
Повышение дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг пациентам с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг дважды в сутки) пациентам с болезнью в фазе акселерации или бластного криза может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных реакций препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование болезни (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через не менее 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы пациентам необходимо тщательно наблюдать, учитывая вероятность увеличения частоты нежелательных реакций при применении препарата в более высоких дозах.
Хронический миелоидный лейкоз у детей
Доза для детей рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела (мг/м 2 ). Рекомендуемая доза для детей с ХМЛ в хронической или прогрессирующей фазе составляет 340 мг/м 2 /сут (общая суточная доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно применять один раз в сутки или же разделить суточную дозу на два приема – утром и вечером. Рекомендуемые на сегодняшний день дозы установлены на основе опыта применения препарата небольшого количества детей. Нет опыта лечения детей младше 2 лет.
Повышение дозы с 340 мг/м 2 /сут до 570 мг/м 2 /сут (общая доза не должна превышать 800 мг) можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении следующих ситуациях: прогрессирование болезни (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через не менее 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы за пациентами необходимо тщательно наблюдать, учитывая возможное увеличение частоты нежелательных реакций при применении препарата в более высоких дозах.
Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у взрослых
Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с Ph+ ГЛЛ составляет 600 мг/сут.
Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у детей
Доза для детей рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела (мг/м 2 ). Рекомендованная доза для детей с Ph+ ГЛЛ составляет 340 мг/м 2 /сутки (общая суточная доза не должна превышать 600 мг).
Миелопролиферативные заболевания/миелодиспластический синдром (МПЗ/МДС)
Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с МНС/МДС составляет 400 мг/сут.
Гипереозинофильный синдром (ГЭС)
Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут.
Повышение дозы со 100 до 400 мг можно рассматривать в случае отсутствия нежелательных реакций на препарат, если ответ на лечение недостаточен. Лечение следует продолжать, пока пациент получает от него пользу.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСП)
Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСП составляет 400 мг/сут.
Рекомендованная доза иматиниба мезилата при адъювантной терапии взрослых после резекции ГИСП составляет 400 мг/сут. Продолжительность лечения в клиническом исследовании, которое проводилось с целью обоснования данного показания, составляло 36 месяцев.
Взрывающаяся дерматофибросаркома (ВДФС)
Рекомендованная доза иматиниба мезилата для взрослых с взрывающейся дерматофибросаркомой составляет 800 мг/сут.
Коррекция дозы при нежелательных реакциях
Негематологические нежелательные реакции
В случае тяжелых негематологических побочных реакций при применении иматиниба терапию следует прекратить до исчезновения нежелательного явления. Затем лечение можно продолжить, учитывая начальную тяжесть реакции.
Если уровень билирубина в 3 раза превышает верхний предел нормы (ВМН) или уровень печеночных трансаминаз превышает ВМН более чем в 5 раз, применение иматиниба следует прервать, пока концентрация билирубина не снизится до уровня, превышающего ВМН меньше, чем в 1,5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего ВМН менее чем в 2,5 раза. Затем лечение иматинибом можно продолжить в меньших суточных дозах. Взрослым дозу следует снизить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг или с 800 до 600 мг, а детям – с 340 до 260 мг/м 2 /сут.
Гематологические нежелательные реакции
В случае тяжелой нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прервать лечение, как показано в таблице 1.
Таблица 1
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении
ГЭС/ХЭЛ (начальная доза 100 мг)
|
АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л
|
1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ≥ 75 x 109/л.
2. Продолжить лечение иматинибом в предварительной дозе (т. е. в дозе до возникновения тяжелой нежелательной реакции).
|
ХМЛ в хронической фазе, МДС/МНС и ГИСП (начальная доза 400 мг), ГЭС/ХЭЛ (в дозе 400 мг)
|
АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л
|
1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ≥ 75 x 109/л.
2. Продолжить лечение иматинибом в предварительной дозе (т. е. в дозе до возникновения тяжелой нежелательной реакции).
3. При повторении АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение иматинибом в дозе 300 мг.
|
Хроническая фаза ХМЛ у детей (в дозе 340 мг/м 2 )
|
АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л
|
1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ≥ 75 x 109/л.
2. Продолжить лечение иматинибом в предварительной дозе (т. е. в дозе до возникновения тяжелой нежелательной реакции).
3. При повторении АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение иматинибом в дозе 260 мг/м 2 .
|
ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза и Ph+
ГЛЛ (начальная доза 600 мг)
|
АКН а x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л
|
1. Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, снизить дозу иматиниба до 400 мг.
3. Если цитопения длится в течение 2 нед, снизить дозу до 300 мг.
4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и все еще не связана с лейкозом, прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1 x 10 9 /л и тромбоцитов ≥ 20 x 10 9 /л; затем продлить в дозе 300 мг.
|
ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза у детей (начальная доза 340 мг/м 2 )
|
АКН а x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л
|
1. Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, снизить дозу иматиниба до 260 мг/ м2 .
3. Если цитопения длится в течение 2 нед, снизить дозу до 200 мг/м 2 .
4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и все еще не связана с лейкозом, прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1 x 10 9 /л и тромбоцитов ≥ 20 x 10 9 /л; затем продлить в дозе 200 мг/м 2 .
|
ВДФС (в дозе 800 мг)
|
АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л
|
1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109/л и тромбоцитов ≥ 75 x 109/л.
2. Продолжить лечение иматинибом в дозе 600 мг.
3. При повторении АКН x 109/л и/или тромбоцитов x 109/л повторить шаг 1 и продолжить лечение в дозе 400 мг.
|
АКН – абсолютное количество нейтрофилов
|
а наблюдается по меньшей мере через 1 месяц лечения
|
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени: иматиниб метаболизируется преимущественно в печени. Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендованную дозу 400 мг/сут. В случае непереносимости препарата дозу можно снизить.
Таблица 2
Классификация нарушений функции печени
Нарушение функции печени
|
Показатель функции печени
|
Легкое
|
Общий билирубин – 1,5 ВМН
АСТ > ВМН (уровень может быть нормальным или ВМН)
|
Средней тяжести
|
Общий билирубин >1,5–3,0 ВМН
АСТ любое значение
|
Тяжелое
|
Общий билирубин >3–10 ВМН
АСТ любое значение
|
ВМН – верхний предел нормы
АСТ – аспартотаминотрансфераза
Нарушение функции почек : пациентам с нарушениями функции почек и тем, кому проводят диализ, препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Таким пациентам препарат следует применять с осторожностью. При непереносимости дозу препарата можно снизить. Если препарат хорошо переносится, дозу можно повысить при недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста : фармакокинетику иматиниба у пожилых пациентов специально не изучали. В клинических исследованиях с участием более 20% пациентов от 65 лет возрастных особенностей фармакокинетики препарата выявлено не было. Специальные рекомендации по дозировке препарата для пациентов пожилого возраста не требуются.
Дети.
Есть сообщения о случаях задержки роста детей и детей предподросткового возраста на фоне лечения иматинибом. Длительные эффекты долгосрочного лечения иматинибом на рост детей неизвестны. Поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста детей, которых лечат иматинибом.
Опыт применения препарата детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет и детям с Ph+ГЛЛ в возрасте до 1 года отсутствует. Опыт применения препарата детям с МПЗ/МДС, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба детям младше 18 лет с МПЗ/МДС, ВДФС, ГИСП и ГЭС/ХЕЛ в клинических исследованиях не установлены.