Фармакологические.
Октреотид - синтетический октапептид, который является производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными фармакологическими свойствами, но значительно большую продолжительность действия. Препарат подавляет патологически повышенную секрецию гормона роста (ГР), а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастроэнтеропанкреатической эндокринной системе.
У животных октреотид является более мощным ингибитором высвобождения гормона роста, глюкагона и инсулина, чем соматостатин, с большей селективностью в отношении подавления гормона роста и глюкагона.
У здоровых добровольцев октреотид подавляет:
· Секрецию гормона роста, стимулируется аргинином, гипогликемией, вызванной физической нагрузкой и инсулином;
· Постпрандиальной секрецию инсулина, глюкагона, гастрина и других пептидов гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, а также секрецию инсулина и глюкагона, стимулируется аргинином;
· Секрецию тиреотропного гормона (ТТГ), что обуславливает тиреолиберином.
В отличие от соматостатина, октреотид подавляет гормон роста больше, чем инсулин, его введение не сопровождается Рикошетная гиперсекрецией гормонов (т. е. гормона роста у больных акромегалией).
У больных акромегалией октреотид снижает концентрацию ГР и инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) в плазме крови. Снижение уровня ГР на 50% и более отмечается у 90% пациентов; снижение уровня ГР в плазме крови менее 5 нг / мл достигается примерно у половины пациентов. У большинства пациентов октреотид заметно снижает выраженность таких симптомов как головная боль, отек кожи и мягких тканей, гипергидроз, боль в суставах, парестезии. У пациентов с аденомы гипофиза больших размеров лечения октреотидом может привести к уменьшению размеров опухоли.
У пациентов с функциональными эндокринными опухолями ЖКТ и поджелудочной железы октреотид, благодаря своим различным эндокринным эффектам, меняет ряд клинических характеристик. Клиническое и симптоматическое улучшение наблюдается у пациентов, которые все еще имеют симптомы, связанные с опухолями, несмотря на предыдущее лечение, которое может включать хирургическое вмешательство, эмболизацию печеночных артерий и различную химиотерапию, например применение стрептозотоцина и 5-фторурацила.
Ниже описаны эффекты октреотида при опухолях различного типа.
Карциноидные опухоли
Применение октреотида может привести к уменьшению выраженности таких симптомов как приливы и диарея, что во многих случаях сопровождается уменьшением концентрации серотонина в плазме крови и снижением экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой.
Опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИП)
Биохимической характеристикой этих опухолей является избыточное продуцирование вазоактивного интестинального пептида (ВИП). В большинстве случаев применение октреотида приводит к уменьшению тяжелой секреторной диареи, которая характерна для данного состояния, что, в свою очередь, улучшает качество жизни больного. Одновременно уменьшаются сопутствующие нарушения электролитного баланса, например гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. Как свидетельствуют данные компьютерной томографии, у некоторых больных происходит замедление или прекращение прогрессирования опухоли и даже уменьшение ее размеров, особенно метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением (вплоть до нормы) концентрации вазоактивного интестинального пептида в плазме крови.
Глюкагонома
При глюкагономах применения октреотида в большинстве случаев приводит к заметному уменьшению некротизирующих мигрирующих высыпаний, которые характерны для этого состояния. Октреотид не проявляет какого-либо существенного влияния на сахарный диабет легкой степени, который часто наблюдается при глюкагономах и обычно не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных сахароснижающих препаратах. У пациентов, страдающих диареей, октреотид способствует ее уменьшению, что сопровождается повышением массы тела. При применении октреотида часто отмечается быстрое снижение концентрации глюкагона в плазме крови, однако в большинстве случаев при длительном лечении этот эффект не сохраняется, несмотря на длительное симптоматическое улучшение.
Гастринома / синдром Золлингера-Эллисона
Применение в комбинации с ингибиторами протонной помпы или антагонистами Н2-рецепторов может уменьшить гиперсекрецию кислоты в желудке. Однако диарея, также является основным симптомом, может недостаточно облегчаться под действием ингибиторов протонной помпы или блокаторов Н2-рецепторов. У некоторых пациентов октреотид может помогать в дальнейшем дополнительно уменьшить гиперсекрецию кислоты в желудке и облегчить симптомы, в том числе диарею, за счет подавления повышенных уровней гастрина.
Инсулиноме
Назначение октреотида приводит к уменьшению уровня иммунореактивного инсулина в крови. Этот эффект, однако, может быть кратковременным (продолжительность - 2:00). У пациентов с операбельными опухолями октреотид может обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У пациентов с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного устойчивого снижения уровня инсулина в крови.
Осложнения после хирургического вмешательства на поджелудочной железе
У пациентов, которым проводят операции на поджелудочной железе, применение октреотида во время и после операции снижает частоту типичных послеоперационных осложнений (например панкреатических свищей, абсцессов, сепсиса, послеоперационного острого панкреатита).
Кровотечения из варикозно расширенных вен желудка и пищевода
При кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение октреотида в комбинации со специфическим лечением (например склерозирующей терапией) приводит к более эффективной остановки кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшение объема трансфузий и улучшение пятидневной выживаемости. Хотя механизм действия октреотида точно не установлен, считается, что препарат уменьшает органный кровоток путем угнетения вазоактивных гормонов (таких как ВИП и глюкагон).
У больных с опухолями, которые гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), Октрестатин уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это, очевидно, связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого ГР. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.
Фармакокинетика
Всасывание
После подкожного введения октреотид быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 30 минут.
Распределение
Объем распределения составляет 0,27 л/кг, а общий клиренс в организме составляет 160 мл/мин. Связывание с белками плазмы крови - около 65%. Количество октреотида, связанного с форменными элементами крови, незначительна.
Выведение
Период полувыведения после подкожного введения - 100 минут.
После введения выведение препарата осуществляется в две фазы с периодами полувыведения 10 и 90 минут соответственно. Большая часть введенной дозы пептида выводится с калом, примерно 32% выводится в неизмененном виде с мочой.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек не влияет на общую экспозицию (площадь под кривой «концентрация-время») октреотида, введенного подкожно.
Способность к выводу препарата может уменьшаться у пациентов с циррозом печени, но не у пациентов с жировой гепатоз.
Данные доклинических исследований безопасности
Исследование острой токсичности, токсичности при повторных введениях, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности на животных не выявили особых оговорок безопасности для человека.
При исследовании репродуктивной функции у животных не выявлено признаков тератогенного действия, влияния на эмбрион / плод или признаков других репродуктивных нарушений при применении октреотида родительском поколению в дозе 1 мг/кг / сут. Было отмечено определенное замедление физиологического роста у потомства крыс, но оно было преходящим и обусловленным угнетением ГР-за избыточного фармакодинамическом активность.
Специфических исследований у крыс ювенильного возраста не было проведено. В исследованиях пре- и постнатального развития наблюдалось уменьшение роста и созревания в потомстве F1 самок, которым вводили октреотид в период беременности или кормления грудью. Опоздание опускания яичек наблюдалось у самцов потомства F1, однако фертильность пораженных самцов оказалась нормальной. Таким образом, вышеописанные явления были преходящими и считаются последствиями подавления секреции ГР.
