Нивестим раствор для инъекций и инфузий 48 млн ЕД/0.5 мл в предварительно заполненых шприцах 1 шт

Действующее вещество: filgrastim;

1 предварительно наполненный шприц объемом 1 мл содержит филграстиму* 12 млн ЕД (120 мкг)/0,2 мл или 30 млн ЕД (300 мкг)/ 0,5 мл или 48 млн ЕД (480 мкг)/ 0,5 мл;

* (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), произведенный лабораторным штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген Г-КСФ);

Другие составляющие: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (Е 420), полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Иммуностимуляторы. Колонистимулирующие факторы. Филграстым. Код ATX L03А A02.

Фармакодинамика

Нивест является биосимилярным лекарственным средством. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) – это гликопротеин, регулирующий образование и высвобождение функционально активных нейтрофилов из костного мозга. Нивест, содержащий метионил рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (r-metHuG-CSF) (филграстим), значительно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 часа после введения с небольшим увеличением количества моноцитов. У некоторых пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) филграстим может вызвать незначительное увеличение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов относительно начального уровня; иногда эозинофилия или базофилия может наблюдаться еще до начала терапии. В диапазоне рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов. Образовавшиеся на фоне применения филграстима нейтрофилы имеют нормальную или повышенную функциональную способность, подтверждающие тесты хемотаксиса и фагоцитоза. Через 1–2 дня после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальным показателям в течение 1–7 дней.

Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к существенному снижению частоты, тяжести и длительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и после инфекций. ной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход клеток-предшественников гемопоэза в периферическую кровь. Сбор и трансплантацию таких аутологичных клеток-предшественников периферической крови (КППК) можно проводить после высокодозовой химиотерапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Трансплантация периферических клеток-предшественников крови ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая риск геморрагических осложнений и переливание тромбоцитарной массы.

По сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга применение аллогенных периферических клеток-предшественников крови, которые были мобилизованы с помощью филграстима, выявило у реципиентов значительно быстрее восстановление гематологических показателей, что существенно уменьшает время восстановления количества тромбоцитов без заместительной терапии тромбоцитарной массой.

Ретроспективное европейское исследование оценки применения Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острым лейкозом продемонстрировало увеличение риска реакции «трансплантат против хозяина», смерти, связанной с лечением, и смерти после введения Г-КСФ. В другом ретроспективном международном исследовании с участием пациентов с острым и хроническим миелолейкозом не наблюдалось влияния препарата на риск реакции «трансплантат против хозяина», смерти, связанной с лечением, и общей смертности больных. В ходе метаанализа исследований аллогенной трансплантации, включая результаты 9 проспективных рандомизированных исследований, 8 ретроспективных исследований и 1 исследования «случай-контроль», не выявлено влияния терапии на риск острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней смерти, связанной с лечением.

ААнализ включает исследования, в которых в течение указанного периода производилась трансплантация костного мозга; в некоторых исследованиях использовался ГМ-КСФ.

БАнализ включает пациентов, которым в течение указанного периода проводилась трансплантация костного мозга.

Применение филграстима для мобилизации периферических клеток-предшественников крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией периферических клеток-предшественников крови

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сут подкожно ежедневно в течение 4–5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество периферических клеток предшественников крови, равное или превышающее 4×106 CD34+ клеток/кг массы тела реципиента.

Применение филграстима у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической или идиопатической) приводит к устойчивому росту абсолютного количества нейтрофилов в периферической крови, уменьшению частоты инфекций и других связанных событий.

Применение филграстима у ВИЧ-инфицированных пациентов позволяет поддерживать нормальный уровень нейтрофилов для планового введения противовирусных и/или других миелосупрессивных препаратов. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима пациентами с ВИЧ-инфекцией не наблюдалось.

Подобно другим гемопоэтическим факторам роста, Г-КСФ стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Фармакокинетика

Рандомизированное, открытое, однодозовое, контролируемое препаратом сравнение, перекрестное исследование с двумя периодами с участием 46 здоровых добровольцев показало, что Нивестим и референтный препарат имеют схожие профили фармакокинетики после подкожного и внутривенного введения. Другое рандомизированное, двойное слепое, многодозовое, контролируемое препаратом сравнение, перекрестное исследование с участием 50 здоровых добровольцев показало, что Нивестим и референтный препарат имеют схожие профили фармакокинетики после подкожного введения.

Клиренс филграстима при подкожном и внутривенном введении происходит по правилам фармакокинетики первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составляет примерно 3,5 часа, скорость клиренса – 0,6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима в пределах 28 дней после аутологической трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции препарата или изменения периода полувыведения. При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в сыворотке крови. После подкожного введения рекомендуемых доз концентрация филграстима в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8–16 часов. Объем распределения в крови составляет около 150 мл/кг.

• Уменьшение продолжительности нейтропении и частоты возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).
• Уменьшение продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга и считаются склонными к возникновению длительной тяжелой нейтропении.
• мобилизация клеток-предшественников периферической крови.
• Долговременная терапия филграстимом назначается с целью увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 109/л) и острыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
• лечение стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤ 1,0 × 109/л) у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией с целью снижения риска бактериальных инфекций, когда другие методы лечения нейтропении нецелесообразны.

Безопасность и эффективность применения филграстима подобны у взрослых и детей, получающих химиотерапию цитотоксическими препаратами.

Известна гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Эффективность и безопасность применения филграстима в один день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией не установлены. Учитывая чувствительность быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии, назначать филграстим в течение 24 часов до и 24 часов после химиотерапии не рекомендуется. Предварительные данные, полученные от небольшого количества пациентов, одновременно получавших филграстим и 5-фторурацил, свидетельствуют о риске усиления тяжести нейтропении.

Возможное взаимодействие филграстима с другими гематопоэтическими факторами роста и цитокинами не изучалось в клинических исследованиях.

Поскольку литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима, но исследования такого взаимодействия не проводились, поэтому выводы о возможной опасности комбинированного применения этих препаратов отсутствуют.

Отслеживание

Чтобы улучшить отслеживание биологических лекарственных средств, следует четко указывать в карточке пациента название и номер серии введенного препарата.

Особенности применения при разных показаниях

Реакция гиперчувствительности

У пациентов, получавших филграстим, в начале или в процессе лечения наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции. При возникновении клинически значимых реакций гиперчувствительности следует полностью прекратить применение филграстима. Препарат нельзя назначать пациентам с реакциями повышенной чувствительности к филграстиму или пегфилграстиму в анамнезе.

Нежелательные побочные эффекты дыхательной системы

После введения Г-КСФ зарегистрированы побочные эффекты со стороны дыхательной системы, в частности интерстициальное заболевание легких. Для пациентов с инфильтратом в легких или пневмонией в недавнем анамнезе риск выше. Появление симптомов заболеваний органов дыхания, таких как кашель, лихорадка и одышка, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов в легких и ухудшение функции легких может являться предварительным признаком острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В этом случае следует прекратить применение филграстима и назначить соответствующее лечение.

Гломерулонефрит

Случаи возникновения гломерулонефрита отмечены у пациентов, которым применили филграстим и пегфилграстим. Признаки гломерулонефрита обычно проходили после уменьшения дозы или прекращения применения филграстима и пегфилграстима. Такие пациенты рекомендуют контролировать показатели анализа мочи.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Сообщалось о случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ, характеризовавшихся артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и сгущением крови. Этот синдром может угрожать жизни, если вовремя не начать ее лечение.

Состояние пациентов с синдромом повышенной проницаемости капилляров следует тщательно отслеживать и назначать стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию (см. «Побочные реакции»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

Как правило, асимптоматические случаи спленомегалии и случаи разрыва селезенки фиксировали у пациентов и здоровых доноров после применения филграстима. Некоторые случаи разрыва селезёнки были смертельными. Поэтому следует тщательно контролировать размеры селезенки (с помощью клинического или ультразвукового обследования). Доноров или пациентов, которые жалуются на боль в верхней левой части живота или левом плече, следует обследовать разрыв селезенки. Уменьшение дозы филграстима замедляло или прекращало дальнейшее увеличение селезенки у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, а 3% пациентов нуждались в спленэктомии.

Рост злокачественных клеток

Г-КСФ может вызвать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты возможны и для некоторых немиелоидных клеток in vitro.

Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз

Безопасность и эффективность применения филграстима для пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому филграстим не показан для использования при таких обстоятельствах. С особым вниманием следует проводить дифференциальную диагностику острого миелолейкоза и бластной трансформации хронического миелолейкоза.

Острый миелолейкоз

Учитывая, что данные по безопасности и эффективности применения филграстима пациентам с вторичным острым миелоцитарным лейкозом ограничены, препарат следует назначать с осторожностью.

Безопасность и эффективность применения филграстима пациентам в возрасте до 55 лет с впервые выявленным острым миелоцитарным лейкозом и благоприятными цитогенетическими факторами [t(8;21), t(15;17) и inv(16)] не установлена.

Тромбоцитопения

У пациентов, получающих филграстим, зарегистрированы случаи тромбоцитопении. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. Пациентам с тяжелой хронической нейтропенией при развитии тромбоцитопении, т. е. устойчивого уменьшения количества тромбоцитов до уровня 9/л, дальнейшую терапию с применением филграстима следует временно прекратить или снизить дозу.

Лейкоцитоз

У менее 5% пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших суточную дозу филграстима выше 0,3 млн ЕД/кг (3 мкг/кг/сут), количество лейкоцитов составляло 100 × 109/л или больше. Нет сведений о каких-либо побочных реакциях, непосредственно обусловленных развитием лейкоцитоза такой степени тяжести. Однако, учитывая возможный риск, связанный с тяжелым лейкоцитозом, при лечении филграстимом необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов. Если количество лейкоцитов превышает 50×109/л после достижения ожидаемого минимального уровня терапию препаратом следует немедленно прекратить. При применении филграстима для мобилизации клеток предшественников периферической крови (КППК), если количество лейкоцитов увеличивается до > 70 × 109/л, необходимо снизить дозу или прекратить лечение препаратом.

Иммуногенность

Все терапевтические белки обладают потенциалом к иммуногенности. Однако риск выработки антител к филграстиму низкий. Связывание антител происходит ожидаемо, как и при применении других биологических препаратов. Однако на сегодняшний день их нейтрализующее действие не доказано.

Аортит

Сообщалось о случаях возникновения аортита после применения Г-КСФ у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями. Симптомы включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боли в спине и повышение уровня маркеров воспаления (например, С-реактивный белок и количество лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировали КТ-сканированием и обычно исчезал после отмены Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»).

Особые предупреждения и оговорки, связанные с сопутствующими заболеваниями

Особые меры безопасности для пациентов с серповидноклеточной аномалией эритроцитов и серповидноклеточной анемией

У пациентов с серповидно-клеточной аномалией эритроцитов или серповидно-клеточной анемией на фоне применения филграстима наблюдались случаи серповидно-клеточного криза, в некоторых случаях смертельные. Поэтому больным с серповидноклеточной аномалией эритроцитов или серповидноклеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью.

Остеопороз

Пациентам с сопутствующим остеопорозом, получающим непрерывную терапию филграстимом в течение более 6 месяцев, показан контроль минеральной плотности костной ткани.

Особые меры безопасности для пациентов с онкологическими заболеваниями

Филграстим не следует использовать для повышения дозы цитотоксической химиотерапии за пределы принятой схемы лечения.

Риски, связанные с повышением дозы химиотерапии

С особой осторожностью следует применять препарат пациентам, получающим высокодозовую химиотерапию, поскольку в таких случаях результативность лечения опухолей не установлена, а высокие дозы химиотерапевтических препаратов могут привести к более выраженной токсичности с развитием сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций (см. инструкцию для дерматологии). соответствующего химиотерапевтического препарата).

Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. При применении более высоких доз химиотерапевтических препаратов (например, полных доз в соответствии с назначенными схемами) возникает большой риск развития тромбоцитопении и анемии. В таких случаях рекомендуется регулярно контролировать такие показатели клинического анализа крови как количество тромбоцитов и гематокрит. Следует соблюдать особую осторожность при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических препаратов, которые могут вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Применение клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью филграстима, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Другие специальные оговорки

Действие филграстима у пациентов с существенно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Филграстим повышает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным количеством клеток-предшественников нейтрофилов (например, вследствие интенсивной лучевой терапии или химиотерапии или вследствие инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками) может быть уменьшен ответ на применение препарата.

У пациентов, перенесших высокодозовую химиотерапию с последующей трансплантацией, отмечались единичные случаи сосудистых заболеваний, включая веноокклюзивную болезнь и нарушение водного обмена.

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Усиление гемопоэза в костном мозге в ответ на терапию факторами роста приводило к появлению преходящих патологических изменений, выявляемых при остеосцинтиграфии. Это следует учитывать при интерпретации изображений результатов сканирования костей.

Особые меры безопасности для пациентов, которым проводится мобилизация клеток-предшественников периферической крови

Мобилизация

Проспективные рандомизированные сравнительные исследования двух рекомендованных методов мобилизации (только филграстым или филграстим в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) с участием одинаковых групп пациентов не проводились. Индивидуальные особенности пациентов в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения количества CD34+ клеток усложняют прямое сравнение данных этих исследований. Поэтому рекомендовать оптимальный метод достаточно сложно. Выбор способа мобилизации обязан зависеть от общих целей исцеления в каждом личном случае.

Применение цитотоксических препаратов в анамнезе

У пациентов, ранее проводивших высокоинтенсивную миелосупрессивную химиотерапию, может наблюдаться недостаточная мобилизация клеток-предшественников периферической крови для достижения минимального рекомендованного уровня клеток (≥ 2,0 × 106CD34+ клеток/кг) или пониженная скорость восстановления количества тромбоцитов.

Некоторые цитотоксические препараты оказывают повышенное токсическое влияние на клетки-предшественники гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, до начала запланированной мобилизации клеток-предшественников может снижать результативность процедуры. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина вместе с филграстимом способствует мобилизации клеток-предшественников крови. При необходимости трансплантации клеток-предшественников периферической крови мобилизацию стволовых клеток рекомендуется запланировать в начале курса лечения пациента. Перед началом высокодозовой терапии следует обращать особое внимание на количество мобилизованных клеток-предшественников. Если результаты мобилизации не соответствуют вышеуказанным критериям, необходимо рассмотреть альтернативные варианты лечения, не требующие применения клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных клеток-предшественников

При оценке количества мобилизованных клеток-предшественников у пациентов, получавших филграстим, особое внимание следует уделять методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа количества CD34+ клеток отличаются в зависимости от применяемой методологии определения, следовательно, следует с осторожностью интерпретировать результаты количества клеток, основанных на исследованиях, проведённых в других лабораториях.

Результаты статистического анализа взаимосвязи количества введенных CD34+клеток и скорости нормализации количества тромбоцитов после высокодозовой химиотерапии свидетельствуют о сложной, но постоянной зависимости.

Рекомендация по минимальному количеству мобилизованных клеток на уровне ≥ 2,0 × 106CD34+клеток/кг основывается на опубликованных данных об опыте надлежащего восстановления гематологических показателей. Если количество клеток превышает минимальный уровень, наблюдается более быстрая нормализация; при уровне, меньше рекомендованного, восстановление протекает медленнее.

Особые меры безопасности для здоровых доноров, которым производится мобилизация клеток-предшественников периферической крови

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови не обеспечивает прямой клинической пользы для здоровых доноров и должна рассматриваться только как аллогенная трансплантация стволовых клеток.

Доноры, которым проводят мобилизацию клеток-предшественников периферической крови, должны отвечать стандартным требованиям по клиническим показателям и лабораторным критериям, предъявляемым для доноров стволовых клеток. Особое внимание следует уделять гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения филграстима здоровым донорам до 16 лет и от 60 лет не оценивали.

Транзиторная тромбоцитопения (тромбоциты 9/л) после введения филграстима и лейкафереза была зафиксирована у 35% исследуемых пациентов. При этом было два случая снижения тромбоцитов до уровня 50×10.9/л, что связывали с проведением процедуры лейкафереза.

При необходимости проведения более одной процедуры лейкафереза особое внимание следует уделять донорам, количество тромбоцитов у которых к началу лейкафереза составляет 9/л. В общем случае, если количество тромбоцитов составляет 9/л, проведение лейкафереза не рекомендуется при назначении антикоагулянтов и диагностированных нарушениях гемостаза.

Состояние доноров, получающих Г-КСФ для мобилизации клеток-предшественников периферической крови, следует отслеживать до нормализации гематологических показателей.

У здоровых доноров после применения ГКСФ наблюдались временные цитогенетические нарушения. Значимость этих конфигураций не установлена. При этом риск содействия образованию злокачественных клонов миелоидных клеток не исключен. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить систематические обследования доноров стволовых клеток в течение как минимум 10 лет для обеспечения мониторинга данных безопасности применения препарата.

Особые меры безопасности для реципиентов аллогенных клеток-предшественников периферической крови, мобилизованных с помощью филграстима

Текущие данные свидетельствуют, что иммунологическому взаимодействию аллогенных клеток-предшественников периферической крови с организмом реципиента свойственна большая степень развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.

Особые меры безопасности для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией

Филграстим не следует применять пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении, имеющим лейкоз или признаки развития лейкоза.

Количество клеток крови

Возможны другие изменения количества клеток крови, включая анемию и временное повышение количества миелоидных клеток-предшественников, требующих ее тщательного контроля.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особое внимание необходимо при диагностике тяжелой хронической нейтропении, чтобы отличить это состояние от других гематологических нарушений, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. Перед началом лечения необходимо развернуть анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и подсчетом количества тромбоцитов, а также оценить морфологическую картину костного мозга и кариотип.

У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, принимавших участие в клинических исследованиях результатов применения филграстима, наблюдалась низкая частота возникновения миелодиспластического синдрома или лейкоза (примерно 3%). Эти расстройства наблюдались только у пациентов с врожденной нейтропенией. Миелодиспластический синдром и лейкоз являются обычными осложнениями этого заболевания и не имеют доказанной связи с применением филграстима. Приблизительно у 12% пациентов без цитогенетических нарушений до начала терапии по результатам дальнейших анализов наблюдались отклонения, включая моносомию 7. На сегодняшний день неизвестно, повышает ли длительная терапия с применением филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией риск цитогенетических. Таким пациентам рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 месяцев) проводить морфологическое и цитогенетическое обследование костного мозга.

Другие специальные оговорки

Следует исключить другие причины временной нейтропении, например вирусные инфекции.

У незначительного количества пациентов отмечены случаи гематурии или протеинурии. Для контроля этих явлений следует регулярно проводить анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения новорожденным и пациентам с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые меры безопасности для ВИЧ-инфицированных пациентов

Количество клеток крови

Рекомендуется тщательно контролировать абсолютное количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. У некоторых пациентов возможен очень быстрый ответ на начальную дозу филграстима с значительным увеличением количества нейтрофилов. В течение первых 2–3 дней применения филграстима абсолютное количество нейтрофилов рекомендуется контролировать ежедневно. В течение первых двух недель абсолютное количество нейтрофилов следует определять не менее 2 раз в неделю, затем – 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели во время поддерживающей терапии. При прерывистом введении дозы филграстима 30 млн ЕД (300 мкг)/сут у пациентов возможны значительные колебания показателей абсолютного количества нейтрофилов через некоторое время. Образцы крови для определения минимального уровня абсолютного количества нейтрофилов рекомендуется выбирать непосредственно перед введением запланированной дозы филграстима.

Риски, связанные с применением высоких доз миелосупрессивных препаратов

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие получения химиопрепаратов в больших дозах или большего количества таких препаратов в комбинации с филграстимом риск развития тромбоцитопении и анемии у пациента может возрастать. Рекомендуется регулярно контролировать показатели анализа крови (см. выше).

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

Нейтропения может возникать вследствие инфильтрации костного мозга возбудителями оппортунистических инфекций, таких как, например, бактерии группы Mycobacterium avium или вследствие злокачественных новообразований, таких как лимфома. В случае диагностирования пациентам инфекционных заболеваний или злокачественных новообразований, поражающих костный мозг, в дополнение к филграстиму для лечения нейтропении следует назначить соответствующую терапию диагностированных заболеваний. Эффективность применения филграстима в лечении нейтропении, обусловленной инфекциями, поражающими костный мозг, или злокачественными новообразованиями, не установлена.

Все пациенты

Каждый предварительно наполненный шприц оснащен иглой с колпачком, содержащим эпоксипрен – производное вещество натурального латекса, которое может касаться иглы. Нивестим содержит сорбит (Е 420). Препарат не следует назначать пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (СНФ), если это не является критической необходимостью.

Детям младше 2 лет еще может быть не установлен диагноз СНФ. Введение внутривенно лекарственных средств, содержащих сорбитол/фруктозу, может быть угрожающим жизни, поэтому их применение противопоказано этой популяции, за исключением случаев клинической необходимости и отсутствия альтернатив.

Перед применением этого лекарственного средства следует учитывать симптомы СНФ в анамнезе пациента.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 0,6 мг/мл или 0,96 мг/мл дозы и считается практически безнатриевым препаратом.

Беременность. Данные по применению филграстима беременным женщинам ограничены или отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Есть сообщения, что филграстим способен проникать через плацентарный барьер. Филграстим не рекомендуется применять во время беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли филграстим или его метаболиты в грудное молоко. Риски для новорожденных и грудных детей исключить нельзя. Решение о прекращении кормления грудью или прерывании/прекращении терапии филграстимом следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы для лечения женщины.

Филграстим может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. После введения филграстима может возникнуть головокружение (см. «Побочные реакции»).

Терапию филграстимом необходимо проводить только в специальных лечебных учреждениях с необходимым диагностическим оборудованием врачами с достаточным опытом в гематологии, применении Г-КСФ. Процедуры мобилизации и афереза клеток необходимо проводить в специальных лечебных учреждениях, специалистами с достаточным опытом работы в этой области и с возможностью надлежащего мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Неизвестно в случае инфузионного введения разводят 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий.

Не рекомендуется разводить до концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/мл.

Перед применением раствор препарата следует визуально осмотреть. Допускается использование только прозрачного раствора, не содержащего частиц.

Если для лечения пациентов Нивестом разводится до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, к раствору следует добавить человеческий сывороточный альбумин в таком количестве, чтобы конечная концентрация составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг) к окончательному объему раствора 20 мл следует добавить 0,2 мл 20% раствора человеческого альбумина.

Нивестим не содержит консервантов. Поэтому из-за возможного риска микробной контаминации шприцы Нивестиму предназначены исключительно для одноразового использования. После использования шприц с остатком раствора утилизируют.

При разведении 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий филграстим совместим со стеклом и разнообразным пластиком, включая поливинилхлорид, полиолефин (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропилен.

Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора для инфузий составляет 24 ч при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если препарат не был введен сразу после разведения, время и условия хранения разбавленного раствора являются ответственностью медицинского работника и обычно составляют не более 24 часов при температуре 2–8 °C, если только разведение не было выполнено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Интенсивная химиотерапия цитотоксическими препаратами

Рекомендованная суточная доза филграстима составляет 0,5 млн. ЕД (5 мкг)/кг массы тела/сутки. Первую дозу препарата следует вводить не ранее чем через 24 ч после курса цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовали дозу 230 мкг/м2/сут (4,0–8,4 мкг/кг массы тела/сут) с подкожным введением.

Филграстим применяют ежедневно, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После интенсивной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза продолжительность лечения до достижения указанных критериев находится в пределах 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность лечения может значительно увеличиваться (до 38 дней) в зависимости от вида, дозы и схемы цитотоксической химиотерапии.

У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, через 1–2 дня после начала применения филграстима обычно наблюдается транзиторное увеличение количества нейтрофилов. Однако для достижения стойкого терапевтического ответа необходимо продолжать терапию, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. Не рекомендуется преждевременно прекращать применение филграстима, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум.

Филграстим применяют ежедневно в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий вместе с 5% раствором глюкозы для инфузий (50 мг/мл) в течение 30 минут (процедура разведения описана выше). В большинстве случаев рекомендуется отдавать предпочтение подкожному способу введения. Исследование разовой дозы филграстима показало, что при внутривенном введении возможно сокращение продолжительности действия препарата. Клиническая значимость данных для многократного введения препарата неизвестна. Способ введения следует выбирать в зависимости от особенностей каждого клинического случая.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Дозы

Рекомендуемая начальная доза филграстима составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут. Первую дозу филграстима следует вводить не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

После достижения минимального уровня нейтрофилов суточную дозу филграстима следует корректировать в зависимости от реакции нейтрофилов:

Филграстим можно вводить в виде 30-минутной или 24-часовой внутривенной инфузии, а также непрерывной 24-часовой подкожной инфузии. Филграстим следует разводить в 20 мл 5% раствора глюкозы для инфузий (50 мг/мл).

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови (КППК) у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологической трансплантацией периферических клеток-предшественников крови

Дозы

Рекомендованная доза филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови при применении в качестве монотерапии составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 5-7 дней подряд. Обычно достаточно одного или двух сеансов лейкафереза на 5-й и 6-й день лечения. В некоторых случаях проводят дополнительные сеансы лейкофереза. Не следует изменять дозу препарата до завершения последнего сеанса лейкафереза.

Рекомендованная доза филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сутки, которую применяют с первого дня после завершения курса химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится. к нормальным значениям. Лейкаферез выполняют в период, когда абсолютное количество нейтрофилов возрастает от 9/л до > 5,0×10.9/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, обычно достаточно одного сеанса лейкафереза. В других случаях проводят дополнительные сеансы лейкофереза.

Применение филграстима в качестве монотерапии для мобилизации клеток-предшественников периферической крови: филграстим можно вводить в виде 24-часовой непрерывной подкожной инфузии или подкожной инъекции. Для инфузии препарат следует разводить в 20 мл 5% раствора глюкозы для инфузий (50 мг/мл).

Применение филграстима для мобилизации клеток-предшественников периферической крови после миелосупрессивной химиотерапии: вводят филграстим в виде подкожной инъекции.

Мобилизация клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией клеток-предшественников периферической крови.

Дозы

Для мобилизации клеток-предшественников периферической крови у здоровых доноров филграстим применяют в дозе 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 дней подряд. Чтобы собрать 4×106CD34+ клеток/кг массы тела реципиента, лейкаферез начинают на 5 день терапии и, если нужно, продолжают до 6 дня.

Филграстим вводят в виде подкожной инъекции.

Длительная терапия для увеличения количества нейтрофилов и уменьшения частоты и длительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией – врожденной, периодической или идиопатической.

Дозы

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сутки в виде разовой дозы или разделенных доз.

Идиопатическая или периодическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут в виде разовой дозы или разделенных доз.

Корректировка дозы: филграстим ежедневно вводят в виде подкожной инъекции до достижения и стабильного превышения количества нейтрофилов 1,5 × 19/л. После получения ответа определяют минимальную эффективную дозу для поддержания достигнутого уровня. Для поддержания должного количества нейтрофилов рекомендуется длительное ежедневное применение препарата. Через 1–2 нед лечения начальную дозу можно удвоить или уменьшить вдвое в зависимости от эффективности терапии. В дальнейшем каждые 1–2 недели можно проводить индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1,5×19/л до 10×109/л. Для пациентов с тяжелыми инфекциями можно использовать ускоренную схему повышения дозы. В клинических исследованиях 97% пациентов демонстрировали полный ответ при применении доз ≤ 24 мкг/кг/сут. Безопасность длительного применения доз филграстима выше 24 мкг/кг/сутки для пациентов с тяжелой хронической нейтропенией не установлена.

Врожденная, идиопатическая или периодическая нейтропения: вводят филграстим в виде подкожной инъекции.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Дозы

Восстановление количества нейтрофилов

Рекомендуемая начальная доза филграстима составляет 0,1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сут с увеличением до максимум 0,4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сут, терапию проводят до достижения и поддержания нормального количества нейтрофилов (абсолютное количество нейтрофилов > 2,0 × 109/л). В клинических исследованиях при применении таких доз терапевтический ответ получали более 90% пациентов, достигавших восстановления количества нейтрофилов в среднем за 2 суток.

Незначительное количество пациентов (менее 10%) для восстановления количества нейтрофилов нуждалось в дозе в пределах до 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут.

Поддержание нормального количества нейтрофилов

После восстановления количества нейтрофилов определяют минимальную эффективную дозу для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуемая начальная доза составляет 30 млн ЕД (300 мкг)/сутки через день. Для поддержания количества нейтрофилов на уровне > 2,0×109/л в дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в соответствии с показателем абсолютного количества нейтрофилов пациента. В клинических исследованиях доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки от 1 до 7 дней в неделю была достаточной для поддержания абсолютного количества нейтрофилов в диапазоне >2,0×109/л со средней частотой введения 3 раза в неделю. Для поддержания абсолютного количества нейтрофилов на уровне > 2,0×109/л может потребоваться длительное применение препарата.

Для восстановления количества нейтрофилов и поддержания их нормального количества вводят филграстим в виде подкожной инъекции.

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования филграстима включали в себя небольшое количество пациентов пожилого возраста. Специальные исследования препарата в этой группе больных не проводились, поэтому специальные рекомендации по дозировке филграстима отсутствуют.

Почечная или печеночная недостаточность

Исследования применения филграстима пациентам с тяжелой недостаточностью функции почек или печени показали, что профиль фармакокинетики и фармакодинамики препарата у таких больных соответствует показателям у пациентов, не имеющих подобных расстройств. Таким образом, эта группа больных не нуждается в коррекции дозы препарата.

Дети.

Применение препарата детям с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями

В программе клинических исследований тяжелой хронической нейтропении 65% пациентов было в возрасте до 18 лет. Для этой возрастной группы больных, которая в основном включала детей с врожденной нейтропенией, эффективность лечения была очевидной. Профили безопасности препарата у детей с тяжелой хронической нейтропенией не отличались.

Данные клинических исследований применения филграстима детям свидетельствуют, что препарат имеет одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию.

Рекомендованная доза для детей и взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию, одинакова.

Симптомы передозировки филграстима неизвестны.

Через 1–2 дня после отмены препарата количество циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50%, а через 1–7 дней возвращается к нормальным показателям.

Обзор профиля безопасности

К наиболее серьезным побочным реакциям, которые могут возникнуть во время лечения филграстимом, относятся: анафилактическая реакция, серьезные побочные реакции со стороны дыхательной системы (в том числе интерстициальная пневмония и ГРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия/разрыв селезенки, трансформация или миелодиспластический синдром у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов с аллогенной трансплантацией костного мозга или трансплантацией клеток-предшественников периферической крови, а также серповидноклеточный криз у пациентов с серповидноклеточными аномалиями.

Наиболее распространенные побочные реакции: пирексия, боли в органах опорно-двигательного аппарата (в том числе боли в костях, спине, артралгия, миалгия, боли в конечностях, мышцах, груди, шее), анемия, рвота и тошнота. В клинических испытаниях 10% пациентов с онкологическими заболеваниями испытывали мышечно-скелетную боль легкой или умеренной степени тяжести, а 3% - тяжелую боль.

Обзор побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции, информация о которых получена из клинических исследований и спонтанных сообщений.

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести. Такое распределение демонстрирует разные профили нежелательных реакций в представленных группах больных.

По частоте побочные реакции делятся на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Инфекции и инвазии

Часто: сепсис, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыделительной системы.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, анемияг.

Часто: спленомегалияа, снижение уровня гемоглобинаг.

Нечасто: лейкоцитоза.

Редко: разрыв селезенкиа, серповидноклеточная анемия с кризом.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность, гиперчувствительность к препаратуа, реакция «трансплантат против хозяина»б.

Редко: анафилактическая реакция.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Часто: понижение аппетитаг, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови

Нечасто гиперурикемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Редко: снижение уровня глюкозы в крови, псевдоподаграа (хондрокальциноз пирофосфата), нарушение объема жидкости.

Со стороны психики

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная больа.

Часто: головокружение, гипоэстезия, парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия, гипотония.

Нечасто: веноокклюзионная болезньМистер.

Редко: синдром повышенной проницаемости капиллярова, аортит.

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные расстройства.

Часто: кровохарканье, одышка, кашельаорофарингеальная больа, е, носовые кровотечения.

Нечасто: острый респираторный дистресс-синдрома, дыхательная недостаточностьа, отек легкиха, легочные кровотечения, интерстициальные заболевания легкиха, легочные инфильтратыа, гипоксия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диареяа, е, рвотаа, е, тошнотаа.

Часто: боль в полости ртаЭто, запорыг.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто гепатомегалия, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: алопецияа.

Часто: сыпьа, эритема.

Нечасто: макуло-папулезная сыпь.

Редко: кожный васкулита, синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз)

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: костно-мышечная больв.

Часто: мышечные спазмы.

Нечасто остеопороз.

Редко: уменьшение плотности костей, обострение ревматоидного артрита.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто дизурия, гематурия.

Нечасто: протеинурия.

Редко гломерулонефрит, патологические изменения в результатах анализа мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: повышенная утомляемостьа, воспаление слизистых оболочека, пирексия.

Часто: боль в грудиа, больа, астенияа, плохое самочувствиегпериферический отекг.

Нечасто реакция в месте инъекции.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: трансфузионная реакцияг.

АСм. раздел "Описание побочных реакций".

БЗарегистрированы случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные случаи у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. описание побочных реакций).

ВВключает боль в костях, спине, артралгии, миалгии, боли в конечностях, мышечно-скелетные боли, боли в груди, шею.

МистерСлучаи зафиксированы в период послерегистрационного применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию периферических клеток-предшественников крови.

ГПобочные реакции с большей частотой у пациентов, получавших филграстим по сравнению с группой плацебо и связанные с последствиями существующего онкологического заболевания или лечения цитотоксической химиотерапией.

Описание побочных реакций

Гиперчувствительность

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, одышку и гипотензию, которые развивались в начале или после терапии в течение клинических исследований и послерегистрационный период применения препарата. В большинстве случаев такие реакции возникали после введения препарата. Иногда симптомы реакции возвращались после повторного назначения препарата, что свидетельствует о наличии причинно-следственной связи. В случае серьезных аллергических реакций применение филграстима следует полностью прекратить.

Побочные реакции со стороны дыхательной системы

На протяжении клинических исследований и послерегистрационный период применения препарата наблюдались нежелательные явления со стороны легких, включая интерстициальные заболевания легких, отек и легочные инфильтраты. В некоторых случаях эти осложнения приводили к дыхательной недостаточности или острому респираторному дистресс-синдрому (ГРДС), которые могут иметь летальное последствие (см. раздел «Особенности применения»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

После введения филграстима наблюдались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. Некоторые случаи разрыва селезенки были смертельными (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром повышенной проницаемости капилляров

Случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров отмечены у пациентов после применения Г-КСФ. Эти случаи возникали у пациентов с онкологическими заболеваниями, сепсисом, во время химиотерапии или афереза (см. раздел «Особенности применения»).

Кожный васкулит

Поступали сообщения о случаях кожного васкулита у пациентов, получавших филграстим. Механизм развития васкулита у таких пациентов неизвестен. Во время длительного лечения кожный васкулит зарегистрирован у 2% пациентов с врожденной нейтропенией.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (количество лейкоцитов (белые клетки крови) > 50×109/л) наблюдался у 41% здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) после получения филграстима и лейкафереза — у 35% доноров (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром Мира

У пациентов, получавших филграстим, зарегистрированы случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз).

Псевдоподагра

У пациентов с онкологическими заболеваниями сообщалось о псевдоподагре (хондрокальциноз пирофосфата).

Реакция "трансплантат против хозяина"

Сообщалось о развитии реакции «трансплантат против хозяина» с летальным исходом у больных, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Дети

Данные клинических исследований применения филграстима детям свидетельствуют, что препарат демонстрирует одинаковые показатели безопасности и эффективности у детей и взрослых, получающих цитотоксическую химиотерапию, что указывает на отсутствие возрастных особенностей фармакокинетики филграстима. Единственной распространенной побочной реакцией у детей была мышечно-скелетная боль, которая не отличалась по проявлениям от такового у взрослых.

В настоящее время существует недостаточное количество данных для дальнейшей оценки применения филграстима детям.

Другие особые популяции

Пожилые пациенты.

Различий в безопасности и эффективности филграстима у лиц старше 65 лет по сравнению с младшими взрослыми (возрастом от 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не выявлено; клиническая практика не выявила отличий в терапевтическом ответе в этих двух возрастных группах. В настоящее время существует недостаточно данных для оценки применения филграстима пациентам пожилого возраста по другим утвержденным показаниям.

Дети с врожденной нейтропенией

У пациентов детского возраста с тяжелой хронической нейтропенией, получавших филграстим в течение длительного времени, отмечены случаи уменьшения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

30 месяцев.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Случайная заморозка длительностью не более 24 часов не влияет на стабильность препарата Нивестим. В таком случае шприцы можно разморозить, затем хранить в холодильнике для их дальнейшего применения. Если замораживание длилось более 24 часов или шприцы замораживали более одного раза, препарат не следует применять не следует.

С целью его амбулаторного применения пациент может извлечь препарат из холодильника и хранить его при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение одного периода продолжительностью до 15 дней в пределах срока годности препарата. Препарат не следует возвращать в холодильник в конце этого периода, его следует утилизировать.

Нивестим не следует разводить растворами хлорида натрия.

Стекло и пластик могут поглощать разбавленный филграстим. Этого не происходит при разведении препарата в 5% растворе глюкозы.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Для дозировки по 12 млн ЕД (120 мкг)/0,2 мл: по 0,2 мл в прозрачном стеклянном шприце (I класса). По 1 шприцу объемом 1 мл в блистере в картонной пачке.

Для дозирования по 30 млн. ЕД (300 мкг)/0,5 мл и 48 млн. ЕД (480 мкг)/0,5 мл: по 0,5 мл в прозрачном стеклянном шприце (I класса). По 1 или 5 предварительно наполненных шприцев объемом 1 мл в блистере в картонной пачке.

По рецепту.

Хоспира Загреб д. о. о.

Адрес

Прудницкое шоссе 60, 10291 Пригорье Брдовечко, Хорватия.