Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не каждый день, и установить фиксированный день недели как день инъекции. Врач должен указать день приема на рецепте. Следует проинформировать пациентов о важности соблюдения схемы лечения 1 раз в неделю и о том, что ложный прием рекомендуемой дозы ежедневно приводил к летальной токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Передозировка»).
Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, по возможности, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами.
Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках (включая ранние признаки и симптомы токсического действия), связанные с применением Метортрита Ромфарм, и о рекомендованных мерах безопасности.
Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций (включая регулярное проведение лабораторных тестов).
После отмены метотрексата не всегда полностью исчезают побочные эффекты, возникшие после его применения.
Введение дозами, превышающими 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функции костного мозга.
Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода после ее прекращения. Также лечение препаратом может повлечь за собой нарушение фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в течение периода его приема, эти эффекты имели обратимый характер после прекращения лечения.
Тератогенность – репродуктивный риск
Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и пороки развития у плода. Соответственно врач должен предупредить пациентов (женщин и мужчин) репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Отсутствие беременности должно быть подтверждено до применения метотрексата. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образования спермы, мужчинам следует узнать возможности консервации спермы до начала лечения.
При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые, пораженный участок нужно немедленно промыть большим количеством воды.
Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности
При псориазе
Из-за риска серьезных токсических реакций (которые могут быть летальными) метотрексат следует применять только тем пациентам, которые имеют тяжелый, рефрактерный псориаз и должным образом не реагируют на другие виды терапии.
Перед началом терапии или повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва
Следует проводить общий и биохимический анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке крови, рентгенографии грудной клетки и исследования функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования туберкулезом и гепатитом с целью их исключения.
В процессе лечения метотрексатом (в течение двух первых недель – 1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые две недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, – по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже каждых 3 недель). месяце в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований следует проводить нижеследующие исследования. Пациентов, особенно пожилого возраста, следует обследовать наличие ранних признаков токсичности через короткие промежутки времени.
- Осмотр полости рта и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.
- Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов.
Метотрексат может подавлять кроветворение, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первыми признаками этих осложнений, угрожающих жизни, могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Сообщалось о мегалобластной анемии, особенно во время длительного лечения у пациентов пожилого возраста. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует срочной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, одновременно принимающих гематотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид).
При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга.
- Функциональные печеночные пробы.
Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеется в процессе лечения или развивается какая-либо патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно возобновить, если врач считает это необходимым.
Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхнего предела нормы с частотой 13–20%. Устойчивое увеличение активности печеночных ферментов и/или уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови может свидетельствовать о выраженной гепатотоксичности.
Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансминаз имеющийся фиброз печени можно определить только по результатам гистологического анализа, реже – имеющийся цирроз печени.
По ревматологическим показаниям нет никаких доказательств, подтверждающих использование биопсии печени для мониторинга гепатотоксичности. Для больных псориазом необходимость биопсии печени до и во время терапии противоречива. Требуются дальнейшие исследования, чтобы установить, могут серийные тесты на химию печени или пропептид коллагена III типа достаточно выявить гепатотоксичность. Эта оценка должна отличать пациентов без каких-либо факторов риска и пациентов с факторами риска, например чрезмерное предварительное употребление алкоголя, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, история заболеваний печени, семейный анамнез наследственных нарушений печени, сахарный диабет, ожирение и предварительный контакт с гепатотоксическими лекарственными средствами. или химикатами и длительное лечение метотрексатом или кумулятивные дозы 1,5 г и более.
При постоянном повышении уровня ферментов, связанных с печенью, следует учитывать уменьшение дозы или прекращение терапии.
Из-за потенциально токсического воздействия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не действительно необходимо, а также следует избегать употребления алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо проводить более тщательный мониторинг уровня ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид). Подобный контроль пациентов также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При сочетании лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности.
Особая осторожность необходима при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об частных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз.
Применение метотрексата может повлечь за собой развитие острого или хронического гепатита, фиброз, цирроз, но чаще всего лишь после длительного применения. Обычно наблюдается повышение уровня печеночных ферментов. Чаще это временное и бессимптомное и не является признаком развития заболеваний печени.
Метотрексат может повлечь за собой реактивацию гепатита В или ухудшение инфекции гепатита С, что в отдельных случаях приводило к летальному исходу. Некоторые случаи реактивации гепатита В возникали после прекращения терапии метотрексатом. Следует проводить клинические и лабораторные исследования для оценки уже имеющихся заболеваний печени у пациентов, имеющих в анамнезе вирус гепатита В или С. В результате, применение метотрексата таким пациентам может быть противопоказано.
- Функциональные почечные пробы и исследования мочи (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови необходимо снижение дозы препарата. Если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, не следует проводить дальнейшее лечение метотрексатом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо снизить дозу и тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения. Пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется одновременное применение метотрексата с НПВП. Лечение метотрексатом может привести к ухудшению показателей почек с увеличением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) и острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата.
- Исследование дыхательной системы.
Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости проводить исследования функции легких. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, также зафиксированы летальные случаи. Типичными симптомами пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, являются одышка, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке, лихорадка, а также наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу при появлении стойкого кашля или одышки.
Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.
В таких случаях метотрексат следует отменять и тщательно обследовать больного с целью исключения вероятности развития инфекции и опухолей (включая рентгенографическое обследование органов грудной клетки). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия с применением метотрексата не возобновляется.
Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда полностью обратимы.
Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата.
Заболевание легких, вызванные метотрексатом, таким как пневмонит, может начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходит полностью и наблюдалось при применении метотрексата во всех терапевтических дозах (в том числе в низкой дозе – по 7,5 мг/неделю). .
В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия плазмоклеточной пневмонии.
Пациентам с нарушениями функции легких следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата.
Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (например, опоясывающим лишаем, туберкулезом, гепатитом В или С) из-за их возможной активации.
- Действие на иммунную систему.
В результате действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом из-за повышенного риска заражения.
Новообразование
Сообщалось о случаях развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами.
У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается. Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата.
Нарушения, которые являются причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повышать токсическое влияние метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов.
Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 ч после введения, поскольку в противном случае токсическое влияние метотрексата может быть необратимым.
Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальное исходо из-за перфорации стенки кишечника.
В случае рвоты с кровью, наличия стула черного цвета или наличия в стуле крови последующую терапию следует отменить.
Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата. Прием добавок, содержащих фолиевую кислоту, может замаскировать симптомы дефицита витамина В12, особенно у взрослых от 50 лет. Дефицит фолатов может увеличивать токсичность метотрексата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или постоянного применения метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться при применении метотрексата (так называемые реакции памяти). Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ излучения при одновременном применении метотрексата.
Метотрексат не рекомендован детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности его применения (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам.
Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозу, т.е. практически свободен от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин и мужчин
В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Пациентам репродуктивного возраста (и женщинам, и мужчинам) и их партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфарм (см. раздел «Особенности применения»).
Неизвестно, есть ли метотрексат в сперме. Исследования на животных показали, что метотрексат является генотоксическим, так что риск генотоксического воздействия на сперматозоиды нельзя полностью исключить. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после приема отцом метотрексата с низкой дозой (менее 30 мг в неделю). Что касается более высоких доз, недостаточно данных для оценки рисков возникновения пороков развития или выкидыша.
Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии или в течение 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфармом.
Беременность
Применение метотрексата противопоказано в период беременности по неонкологическим показаниям (см. разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).
Если женщина забеременела во время лечения метотрексатом или в период 6 месяцев после этого, следует предоставить медицинскую консультацию по поводу риска вредного воздействия на ребенка, связанного с лечением, и провести ультрасонографическое обследование для подтверждения нормального развития плода.
В исследованиях на животных метотрексат выявил репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра беременности. Метотрексат оказывает тератогенное действие у человека; сообщалось, что это может повлечь смерть плода и/или врожденные пороки (например, черепно-лицевой, сердечно-сосудистой, центральной нервной системы и пороки развития конечностей).
Метотрексат – это мощный тератоген человека, повышающий риск возникновения самопроизвольных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития при применении препарата во время беременности.
- Сообщалось о спонтанных абортах у 42,5% беременных женщин, которым применяли терапию метотрексатом в низких дозах (менее 30 мг/неделю) по сравнению с 22,5% пациенток, получавших терапию другими препаратами.
- Основные врожденные дефекты возникли у 6,6% новорожденных, матерям которых проводили лечение метотрексатом с низкой дозой (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4% новорожденных у пациентов, принимавших другие препараты.
Недостаточно данных о влиянии метотрексата во время беременности в дозировке более 30 мг/нед, однако ожидаются более высокие показатели спонтанных абортов и врожденных пороков развития.
Сообщалось о нормальной весомости при отмене метотрексата до зачатия.
Период кормления грудью
Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать токсические эффекты у грудных детей, кормление грудью во время лечения метотрексатом противопоказано (см. «Противопоказания»). Если применение препарата в этот период необходимо, кормление грудью до начала лечения препаратом необходимо прекратить.
Фертильность
Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев обратимы после прекращения терапии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Метортрит Ромфарм оказывает слабое влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость и спутанность сознания.
