Если леналидомид назначают в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.
Применение в отдельных группах населения.
Предупреждение о беременности.
Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который оказывает выраженное тератогенное действие и может вызвать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные ранее описанным результатам для талидомида. Условия выполнения Программы предотвращения беременности должны распространяться на всех пациентов с детородным потенциалом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Условия «Программы предотвращения беременности» должны соблюдать все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.
Критерии для женщин, которые не способны к деторождению
Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождением, кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:
· возраст ≥ 50 лет и продолжительность природной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению);
· ранняя недостаточность яичников, подтвержденная специалистом-гинекологом;
· двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
· генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.
Консультирование.
Применение леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:
Женщина.
- понимает о вероятном тератогенном действии препарата Леналидомид-Виста на плод;
- понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и в течение 4 нед после окончания лечения леналидомидом;
- даже если у женщины детородного возраста аменора, пациентка должна следовать всем советам по эффективной контрацепции;
- должна быть в состоянии соблюдать эффективные контрацептивные меры;
– должна знать и понимать возможные последствия беременности и необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;
- понимает необходимость безотлагательного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность;
- подразумевает необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;
- подтверждает, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость предосторожности в период лечения леналидомидом.
Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что во время лечения леналидомид наличествует в семенной жидкости на предельно низком уровне и у здоровых мужчин уже не проявляется в течение 3 дней после прекращения лечения. Как мера пресечения все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:
Мужчина.
– должен понимать ожидаемый тератогенный риск при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
- должен понимать необходимость использования презерватива при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста без использования эффективных методов контрацепции (даже если мужчине сделали вазэктомию) в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении/завершении лечения;
- пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, не должны сдавать сперму в течение 4 недель после прекращения применения.
- должен понимать, что если его партнерша забеременеет в то время, когда он принимает леналидомид или вскоре после того, как он прекратил его принимать, он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт по тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.
Врач, назначающий лечение Леналидомид-Виста женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен
- убедиться в том, что пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности, подтверждение того, что она должным образом понимает проблему;
- получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеупомянутой Программы.
Правила контрацепции.
Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать по крайней мере один из эффективных методов контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4-х недель после окончания лечения леналидомидом даже при временном прекращении терапии. Исключение составляют только пациентки, полностью воздерживающиеся от половых отношений в течение всего указанного срока, документируемого ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, пациентку нужно направить к медицинскому работнику, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.
К приемлемым методам контрацепции относятся:
• имплант;
• внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);
• лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;
• трубная стерилизация;
• сексуальные контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;
• прогестеронсодержащие пероральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (например, дезогестрел).
Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени – пациентам с МДС, принимающим в качестве монотерапии леналидомид, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, то она должна перейти на один из вышеперечисленных эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии продолжается в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременной с дексаметазоном терапии (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Импланты и внутриматочные левоноргестрел-рилизинг системы связаны с повышенным риском инфицирования при установке и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, следует особенно внимательно рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков.
Использование ВМС, выделяющих медь, обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время введения и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больного.
Тест на беременность
Согласно местной практике, тест на беременность у женщин детородного возраста следует выполнять под контролем согласно указанному ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование касается и женщин детородного возраста, практикующих абсолютное и длительное содержание. В идеале тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача леналидомида женщинам детородного возраста должна производиться в течение 7 дней после назначения.
До начала лечения.
Тест на беременность следует выполнять под контролем во время консультирования, когда леналидомид уже прописан, или за 3 дня до посещения врача, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4 последних недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки, когда она начинает лечение леналидомидом.
Наблюдение и окончание лечения.
Тест на беременность следует повторять под контролем каждые 4 недели, охватывая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача.
Дополнительные меры предосторожности.
Пациенты не должны передавать препарат Леналидомид-Виста другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения. Пациенту не разрешается быть донором крови в течение всего периода лечения Леналидомид-Виста и в течение 1 недели после его окончания.
Учебные материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата.
С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, чтобы обосновать оговорки относительно тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программы предотвращения беременности. Врач должен обеспечить пациента учебной брошюрой и картой пациента и/или эквивалентным документом согласно введенной национальной системе карт пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор детальных данных по назначению с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна производиться не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.
Рецепты для женщин детородного возраста могут быть выписаны со счета продолжительности лечения максимум 4 недели в соответствии с утвержденными показаниями по режимам дозирования, а рецепты для всех других пациентов могут быть выписаны со счета продолжительности лечения максимум 12 недель.
Другие специальные предупреждения и оговорки при применении препарата.
Сердечно-сосудистые расстройства.
Инфаркт миокарда.
Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имеет известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).
Венозная и артериальная тромбоэмболия.
У пациентов с ММ сочетание леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом.
У пациентов с ММ, МДС лечение леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии), чем у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в комбинированной терапии.
У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (АТЕ) (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида и мелфалана. Риск АТЕ ниже у больных ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных ММ, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.
Соответственно, за пациентами, имеющими известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности, наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Сопутствующее применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии может повышать риск развития тромбозов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с ММ, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина более 12 г/дл следует прекратить использование стимуляторов эритропоэза.
Врачи и пациенты должны пристально оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антитромботические лекарства для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно должны быть рекомендованы пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных средств с профилактической целью должно быть сделано только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.
При возникновении у пациента любого тромбоэмболического осложнения применение препарата следует немедленно прекратить и предоставить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и все тромбоэмболические осложнения будут устранены, лечение леналидомидом может быть начато с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом. Легочная гипертензия.
Сообщалось о случаях легочной гипертензии, некоторые с летальным исходом, у пациентов, применявших леналидомид. Перед началом и во время терапии леналидомидом пациентов следует обследовать наличие признаков и симптомов сердечно-легочных заболеваний.
Нейтропения и тромбоцитопения.
Основными дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности, определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследование крови следует выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопений. В случае развития нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата (см. « Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно уведомлять врача о любом повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехию и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяются лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.
• Впервые диагностирована множественная миелома (ВДММ): пациенты, которым сделали ТАСК и получают поддерживающую терапию леналидомидом.
К негативным реакциям исследования CALGB 100104 относились явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления с периода поддерживающего лечения. Второй анализ выявлял явления, произошедшие после начала поддерживающего лечения. В исследовании IFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения.
В целом нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с более высокой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо, в двух исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов с ВДММ, перенесших ТАСК (32,1 % против 2 1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).
Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения и ставшие причиной прекращения применения леналидомида, зафиксированы у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения). ] в исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациентам советуют немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно будет необходимо прервать лечение или снизить дозу.
Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с более высокой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида, по сравнению с группами плацебо в исследованиях, где оценивали поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК [37,5% 17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).
Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехию и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.
• ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и лечат леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.
Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, леченных (RVd) леналидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем в группе сравнения Rd (2,5% против 5,9%) в исследовании SWOG S0777. С аналогичной частотой сообщалось о фебрильной нейтропении 4-й степени в группе RVd и Rd (0,0% против 0,4%). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и/или снижение дозы препарата. Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с более высокой частотой в группе RVd по сравнению с группой сравнения Rd (17,2% против 9,4%).
• ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона.
Нейтропения 4 степени наблюдалась в группах леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона в меньшей степени, чем в группе сравнения (8,5% в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15% в группе мелфа преднизона/талидомида). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовались с группой сравнения (0,6% у Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7% в группе мелфалана/преднизона/талидомида) (см. раздел «Побочные реакции»).
Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%).
• ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и лечат леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ связывается с более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1% в группе мелфалана, преднизона и леналидомида, за которой следуют пациенты, получающие леналидомид мелфалан, преднизон и леналидомид, после чего следуют пациенты, которым дают плацебо [MPR+p] (по сравнению с 7,8% у MPp+p пациентов). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7% у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% у пациентов MPp+p) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ММ связывается с более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7% у пациентов MPp+p) (см. См. раздел «Побочные реакции»).
• ММ: пациенты, получившие по крайней мере одну линию терапии
Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, ранее получивших по крайней мере один курс терапии, связана с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1% в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,6% в группе, которая получала плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6% в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»). Комбинация леналидомида с дексаметазоном при ММ связана с более высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени (9,9% и 1,4% соответственно в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон по сравнению с 2,3% и 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).
• МДС.
Лечение леналидомидом МДС связано с более высокой частотой нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Побочные реакции»).
Нарушение функции щитовидной железы.
Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется оптимальный контроль сопутствующих состояний, которые могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Также рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения лекарственного средства.
Периферическая нейропатия.
Леналидомид – структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферическую нейропатию. При длительном лечении леналидомидом и в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном впервые диагностированной ММ не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии. При введении бортезомиба и дексаметазона для лечения впервые диагностированной ММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба.
Пациенты с нарушением функции почек.
Учитывая, что леналидомид значительно выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. Способ применения и дозы ).
Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛП). Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. СЛП и реакция опухолевой вспышки (РПС), включая случаи с летальным исходом, которые регистрировались во время исследований применения лекарственного средства, обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а нечасто – у пациентов с лимфомами, которые лечились леналидоми. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи СЛП. Наивысший риск СЛП и реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у больных с большой опухолевой нагрузкой перед началом лечения. Назначать этим больным леналидомид следует с осторожностью. За этими пациентами следует внимательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, необходимо также соблюдать соответствующие меры предосторожности. О СЛП у пациентов с ММ, получавших леналидомид, сообщали редко; нет сообщений о таком осложнении у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), получавших леналидомид. Пациентам с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно следить за побочными реакциями, в частности по РПС (см. «Способ применения и дозы»). В отдельном исследовании фазы 2 МКБ один случай реакции опухолевой вспышки имел летальное последствие.
Высокая опухолевая нагрузка – это по меньшей мере одна ячейка ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.
Ранняя смерть.
В исследовании MCL-002 наблюдалось явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой в начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, отмечали 16/81 (20%) ранних смертей в группе леналидомида и 2/28 (7%) ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40%) и 6/28 (21%).
Нежелательные явления.
В исследовании MCL-002, во время цикла лечения 1, 11/81 (14%) пациентов с большой опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомида против 1/28 (4%) в контрольной группе. Главной причиной прекращения лечения для пациентов с большой опухолевой нагрузкой во время цикла лечения 1 в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64%).
Поэтому пациентам с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли.
Большая опухолевая нагрузка определялась как по меньшей мере одна опухоль ≥ 5 см в диаметре или 3 опухоли ≥ 3 см.
Аллергические реакции.
Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших леналидомид. За пациентами, ранее имевших аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщалось о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.
Тяжелые кожные реакции.
Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях при лечении леналидомидом, в частности случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза и реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Врач, назначающий препарат, должен рассказать пациентам о признаках и симптомах этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS необходимо прекратить применение леналидомида. Применение леналидомида не восстанавливается после исчезновения кожных проявлений. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида может рассматриваться и при других видах кожных реакций, в зависимости от их серьезности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых указаны тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.
Непереносимость лактозы.
Капсулы Леналидомид-Виста содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать это лекарственное средство.
Вторые первичные злокачественные опухоли другой локализации.
В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ППИЛ) у пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ППИЛ включают базилому или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ППИЛ принадлежали к солидным опухолям.
В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдается 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ППИЛ (случаи ГМЛ, СЛП) у пациентов, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном 1,75 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ППИЛ наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет), по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном (0,74) человеко-лет).
У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, гематологический рост заболеваемости ППИЛ (0,16 на 100 человеко-лет) не был повышен по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с мелфаланом и предниз 79 на 100 человеко-лет). 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ППИЛ наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет), по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в комбинации с м преднизолоном (1,19 на 100 человеко-лет).
Повышенный риск вторичных первичных злокачественных новообразований, связанный с леналидомидом, также релевантен в контексте ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца охарактеризован, следует помнить о нем, планируя применение леналидомида в таких условиях.
Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований, чаще всего это ГМЛ, МДС и B-клеточные злокачественные новообразования (в частности лимфома Ходжкина), была 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для групп 02 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ДПЗН была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК).
Риск возникновения гематологических ППИЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг раком для выявления возникновения ППИЛ и своевременного лечения.
Прогрессирование к острому миелоидному лейкозу при низком и среднем риске МДС.
• Кариотип.
С прогрессированием к ГМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и имеющих аномалию Del (5q), связывают базальные переменные, в том числе комплексную цитогенетику. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомида при МДС с низким или средним риском у лиц с комплексной цитогенетикой был наивысший оцененный 2-летний кумулятивный риск прогрессирования к ГМЛ (38,6%). Оцененный 2-летний показатель прогрессирования к ГМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) был 13,8% по сравнению с 17,3% для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.
Как следствие, соотношение пользы/риска леналидомида, когда МДС связывается с Del(5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.
• Статус ТР53.
Мутация TP53 имеется у 20-25% пациентов с меньшим уровнем риска МДС Del 5q и связывается с более высоким риском прогрессирования к ГМЛ. В анализе по полученным результатам клинического исследования леналидомида при МДС с низким или средним риском (MDS-004), оцененный 2-летний показатель прогрессирования к ГМЛ был 27,5% у пациентов с положительным IHC-p53 (1% порог отсечки окраски ядер с помощью иммуногистохимической оценки протеина p53 как суррогата для статуса мутации TP53) и 3,6% у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p=0,0038).
Печеночные расстройства.
Печеночная недостаточность, в частности с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: зафиксирована острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, цитолитический и смешанный цитолитический/ Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях прежние вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и возможно лечение антибиотиками могут быть факторами риска.
Много сообщалось об аномальных печеночных пробах, обычно бессимптомных и возвращавшихся в норму при прекращении приема лекарственного средства. После того, как параметры вернулись к исходному уровню, может быть рассмотрено восстановление лечения в меньшей дозе.
Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек для того, чтобы избежать концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функции печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или одновременной вирусной инфекции печени или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызвать дисфункцию печени.
Инфекции с нейтропенией или без нее.
Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании MПT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с ВДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались в контексте нейтропении менее чем у трети пациентов. Пациенты с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения снизить тяжесть проявлений.
Реактивация вируса.
У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности, серьезных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV). Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные исходы.
Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингитный опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, требующий временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного антивирусного лечения.
Редко сообщали о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, предварительно инфицированных вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомида и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомида следует установить HBV статус. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при применении леналидомида пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности, пациентам анти-HBc положительным, но HBsAg отрицательным. Необходимо внимательно наблюдать этих пациентов на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или через несколько лет после начала лечения леналидомидом. Как правило, о таких случаях сообщали у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или предварительно прошедших другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) по полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на JCV. Негативный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут потребоваться дополнительный контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз.
Если ПМЛ подозревается, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока не будет исключена ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, то прием леналидомида следует прекратить полностью.
Пациенты с впервые диагностированной ММ.
Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов от 75 лет, III стадии по международной системе стадирования (МСС), ВС (общее состояние) при СОГО (восточная об группа онкологов США) ≤ 2 или УК Катаракта.
Катаракта встречалась чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности, при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.
Неиспользованные капсулы.
Пациенты не должны передавать это лекарство другим лицам и вернуть неиспользованные капсулы в конце лечения в медицинское учреждение после окончания лечения.
При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.
