Фармакодинамика.
Механизм действия
Палбоциклиб является высокоселективным, обратимым ингибитором циклинзависимой киназы (CDK) 4 и 6. Циклины D1 и CDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.
Фармакодинамические эффекты
Из-за угнетения CDK4/6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 к фазе S клеточного цикла. Тестирование палбоциклиба на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люминального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы. В протестированных клеточных линиях утрата ретинобластомы (Rb) была связана с утратой активности палбоциклиба. Однако в ходе дальнейшего исследования на новых образцах опухолей не было обнаружено никакой связи между экспрессией RB1 и ответом опухоли. Также не наблюдалось никакой причинно-следственной связи при изучении ответа на лечение палбоциклибом живой на моделях ксенотрансплантатов опухолей, получаемых у пациентов (модели PDX). Имеющиеся клинические данные представлены в разделе о клинической эффективности и безопасности (см. раздел «Фармакодинамика»).
Электрофизиология сердца
Влияние палбоциклиба на интервал QT, корректируемое в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, путем оценки изменений по сравнению с исходными значениями и соответствующих фармакокинетических данных, полученных у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. . Палбоциклиб не продлевал QTc в клинически значимых пределах при применении рекомендуемой дозы 125 мг один раз в день (режим 3/1).
Клиническая эффективность и безопасность
Рандомизированное исследование Из фазы PALOMA-2: Ибранс в сочетании с летрозолом
Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с применением летрозола и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин с ER-положительным, НЕR<2-отрицательным местом. подвергается резекции или лучевой терапии в лечебных целях, или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.
В общей сложности 666 женщин в период после менопаузы было рандомизировано 2:1 в группу лечения палбоциклибом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратиф и ковано по локализации заболевания (висцеральное по сравнению с невисцеральным), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео)ад' ювантной терапии к рецидиву заболевания (метастазы снова de novo >12 месяцев), а также по типу предварительной (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предварительной гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более чем на 50%) в исследовании.
Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия участия в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.
Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группу лечения палбоциклибом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медиана возраста пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28–89), 48,3% пациентов получали химиотерапию и 56,3% получали антигормональную терапию в составе (нео) адъювантного лечения до диагностирования распространенного рака молочной железы, а 37,2% пациентов не получали никакой предварительной системной терапии в составе (нео) адъювантного лечения. У большинства пациентов (97,4%) были метастазы в исходном состоянии, 23,6% пациентов имели только костное заболевание и 49,2% пациентов имели висцеральное заболевание.
Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость, без прогрессирования заболевания (ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) vl.l, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.
На дату проведения среза данных 26 февраля 2016 г. исследование достигло своей основной цели – установление улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составляло 0,576 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,46, 0,72) в пользу применения палбоциклиба и летрозола, р-значение <0,000001 одностороннего «ратифицированного логрангового критерия. После дополнительного 15-месячного периода последующего наблюдения (дата проведения среза данных – 31 мая 2017 г.) выполнен обновленный анализ первичной и вторичных конечных точек. В общей сложности было зарегистрировано 405 явлений ВБП: 245 явлений (55,2%) в группе палбоциклиба и летрозола и 160 явлений (72,1%) в группе препарата сравнения. Результаты изучения эффективности на основе первичного и обновленного анализов с учетом данных исследования PALOMA-2, по оценкам исследователя и независимого экспертного комитета, приведены в таблице 1.
Таблица 1. Исследование PALOMA-2 (выборка «пациенты, которым назначено лечение»)
Результаты оценки эффективности даты проведения среза данных для первичного и обновленного анализов
Показатель
|
Первичный анализ (дата среза данных - 26 февраля 2016 г.)
|
Обновленный анализ (дата среза данных - 31 мая 2017 г.)
|
ИБРАНС плюс летрозол (N=444)
|
Плацебо плюс летрозол (N = 222)
|
ИБРАНС плюс летрозол (N=444)
|
Плацебо плюс летрозол (N = 222)
|
Выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя
|
Количество случаев (%)
|
194(43,7)
|
137(61,7)
|
245 (55,2)
|
160 (72,1)
|
Медиана ПБТ
|
24,8 (22,1;
|
14,5(12,9;
|
27,6 (22,4;
|
14,5 (12,3;
|
(месяцев (95% ДИ)]
|
НО)
|
17,1)
|
30,3)
|
17,1)
|
Соотношение
|
0,576 (0,4
|
63; 0,718),
|
0,563 (0,461; 0,687),
|
рисков [(95% ДИ)
|
р < 0,000001
|
р< 0,000001
|
и р-значение]
|
Выживаемость без прогрессирования по оценке независимого комитета
|
Количество случаев (%)
|
152 (34,2)
|
96 (43,2)
|
193 (43,5)
|
118 (53,2)
|
Медиана ПБТ
|
30,5 (27,4;
|
19,3 (16,4;
|
35,7 (27,7;
|
19,5 (16,6;
|
[месяцев (95% ДИ)1
|
НО)
|
30,6)
|
38,9)
|
26,6)
|
Соотношение
|
0,653 (0,505; 0,844),
|
0,611 (0,41
|
15; 0,769),
|
рисков (95% ДИ) и одностороннее р-значение
|
р = 0,000532
|
р = 0,000012
|
ОВ* [%(95% ДИ)]
|
46,4 (41,7;
|
38,3 (31,9;
|
47,5 (42,8;
|
38,7(32,3;
|
51,2)
|
45,0)
|
52,3)
|
45,5)
|
ОВ*(проявления заболевания, которые могут быть измерены)[% (95% ДИ)]
|
60,7 (55,2;
|
49,1 (41,4;
|
62,4 (57,0;
|
49,7 (42,0;
|
65,9)
|
56,9)
|
67,6)
|
57,4)
|
КВ* [%(95% ДИ)]
|
85,8 (82,2;
|
71,2 (64,7;
|
85,6 (82,0;
|
71,2 (64,7;
|
88,9)
|
77,0)
|
88,7)
|
77,0)
|
N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; НО – не поддается оценке; ОВ – объективный ответ; ЧКВ – частота клинического ответа; ВБП – выживаемость без прогрессирования.
*Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.
Были проведены серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола наблюдалось во всех подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальным характеристикам, о чем свидетельствуют результаты первичного и обновленного анализов.
На дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. это снижение риска в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола и в дальнейшем наблюдалось в следующих подгруппах: (1) пациенты с висцеральными метастазами (ср. 0,62 [95% ДИ: 0,47; 0, 81], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] 19,3 месяца по сравнению с 12,3 месяца или без висцеральных метастазов (Ср 0,50 [95% ДИ: 0,37; 0,67], мВБП 35,9 месяца по сравнению с 17,0 месяца) и (2) пациенты только с заболеваниями костей (ср. 0,41 [95% ДИ: 0,26; 0,63], мВБП 36,2 месяца по сравнению с 11,2 месяца) или пациенты с заболеваниями не только костей (ср. 0,62 [95% ДИ: 0,50; 0,78], мВБП 24,2 месяца по сравнению с 14,5 месяца) Аналогично снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом наблюдалось у 512 пациентов, у которых был получен положительный результат иммуногистохимического (ИГХ) анализа опухоли на экспрессию белка Rb (ср. 0,543 [95% ДИ: 0,433; 0,681], мВБП 27,4 месяца по сравнению с 13,7 месяца). отсутствием экспрессии Rb, подтвержденной ИГХ исследованием, разница между группами терапии палбоциклибом в комбинации с летрозолом и плацебо в комбинации с летрозолом не была статистически значимой (ср. 0,868 [95% ДИ: 0,424; 1,777], мВБП 23,2 (по сравнению с 18,5 месяца).
Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время первого ответа опухоли [ЧПВ]), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 г. приведены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности у пациентов с висцеральным и невисцеральным заболеванием (пациенты Intent-to-Treat, по состоянию на дату проведения среза данных 31 мая 2017 г.)
Показатель
|
Висцеральное заболевание
|
Невисцеральное заболевание
|
ИБРАНС плюс летрозол (N=214)
|
Плацебо плюс летрозол (N = 110)
|
ИБРАНС плюс летрозол (N=230)
|
Плацебо плюс летрозол (N = 112)
|
ИЛИ [% (95% ДИ)]
|
59,8
(52,9; 66,4)
|
46,4
(36,8; 56,1)
|
36,1
(29,9; 42,7)
|
31,3
(22,8; 40,7)
|
ЧПВ, медиана [месяцев (диапазон)]
|
5,4
|
5,3
|
3,0
|
5,5
|
(2,0; 30,4)
|
(2,6; 27,9)
|
(2,1; 27,8)
|
(2,6; 22,2)
|
N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.; ЧПВ - время до первого ответа опухоли.
По состоянию на дату проведения обновленного анализа медиана времени от рандомизации до второй линии последующей терапии составляла 38,8 месяца в группе палбоциклиба в комбинации с летрозолом и 28,8 месяца в группе плацебо в комбинации с летрозолом, ср. 0,73 (95% ДИ: 0 ,58;
Результаты окончательного анализа общей выживаемости (ОП) по исследованию PALOMA-2 представлены в таблице 3. После среднего времени наблюдения 90 месяцев окончательные результаты ОП не были статистически значимыми.
Таблица 3. PALOMA-2 (пациенты Intent-to-Treat) – окончательные результаты общей выживаемости
Окончательная общая выживаемость (ЗВ (на дату проведения среза данных 15 ноября 2021 г.)
|
ИБРАНС плюс летрозол (N=444)
|
Плацебо плюс летрозол (N=222)
|
Количество событий (%)
|
273 (61,5)
|
132 (59,5)
|
Количество оставшихся субъектов под дальнейшим наблюдением (%)
|
112 (25,2)
|
43 (19,4)
|
Средняя ЗВ (месяцы [95% ДИ])
|
53,9 (49,8; 60,8)
|
51,2 (43,7; 58,9)
|
Отношение рисков (95% ДИ) и р-значение†
|
0,956 (0,777; 1,177), р=0,6755†*
|
ДИ = доверительный интервал.
* Не статистически значимо.
† 2-стороннее p-значение по стратифицированному лог-ранговому критерию по месту поражения (висцеральное против невисцерального) по рандомизации.
Рандомизированное исследование 3 фазы Ралома-С: Ибранс в комбинации с фулвестрантом
Эффективность применения палбоциклиба в сочетании с фулвестрантом по сравнению с применением фулвестранта и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном при участии женщин с HR-положительным, НЕR2-отрицательным местно распространенным раком. с лечебной целью или с участием женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, у которых прогрессировало заболевание после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео) адъювантной терапии или при метастазах.
В общей сложности 521 женщина в пре/пери- и постменопаузе с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после завершения адъювантной гормональной терапии или в течение 1 месяца после завершения предшествующей гормональной терапии по поводу запущенного заболевания была рандомизирована 2:1 в группы палбоциклиба и фулвестранта или плацебо и фулвестранта. . Пациентки были стратифицированы по задокументированной чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре/пери- или постменопаузы) и метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонистом ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лимфангитом и поражением печени более) вовлечены в исследования. Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.
Пациенты были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам у группы палбоциклиба и фулвестранта и группу плацебо и фулвестранта. Медиана возраста, включенных в исследование пациентов, составляла 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Приблизительно 20% пациентов были в периоде пре/перименопаузы. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов каждой группы лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первоначального диагноза. Более половины пациентов (62%) имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60% пациентов были метастазы во внутренние органы и 60% пациентов получили более 1 предварительной гормональной терапии по поводу первичного диагноза.
Первоначальной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECTST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, частоту клинического ответа, общую выживаемость (ЗВ), безопасность и время до ухудшения симптомов по конечной точке интенсивности боли.
Исследование достигло своей основной конечной точки - длительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82% запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенного предела эффективности Хейбитгла-Пето (а=0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.
Более подробная информация об эффективности приведена в таблице 4.
После последующего наблюдения (среднее время - 45 месяцев) был проведен окончательный анализ ЗВ на основе 310 случаев (60% рандомизированных пациентов). Разница в медианной ЗО составляла 6,9 месяца между группой палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом и группой плацебо в комбинации с фулвестрантом; этот результат не был статистически значимым в соответствии с предопределенным (односторонним) уровнем значимости 0,0235. В группе плацебо в комбинации с фулвестрантом 15,5% рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинозависимой киназы как последующее лечение после прогрессирования заболевания.
Результаты по ВБП, оцениваемой исследователем, и окончательные данные по ЗВ, полученные в исследовании PALOMA-3, представлены в таблице 4.
Таблица 4. Результаты эффективности — исследование PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat)
Обновленный анализ (дата окончания сбора данных - 23 октября 2015 года)
|
Ибранс + фулвестрант (N=347)
|
Плацебо + фулвестрант (N=174)
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
|
Количество случаев (%)
|
200 (57,6)
|
133 (76,4)
|
Медиана [месяцев (95% ДИ)]
|
11,2 (9,5; 12,9)
|
4,6 (3,5; 5,6)
|
Отношение рисков (95% ДИ) и р-значение
|
0,497 (0,398; 0,620), р<0,000001
|
Вторичные конечные точки эффективности
|
Объективный ответ [% (95% ДИ)]
|
26,2 (21,7; 31,2)
|
13,8(9,0; 19,8)
|
Объективный ответ (проявления заболевания, подвергающиеся измерению) [% (95% ДИ)]
|
33,7 (28,1; 39,7)
|
17,4 (11,5; 24,8)
|
Частота клинического ответа [% (95% ДИ)]
|
68,0 (62,8; 72,9)
|
39,7 (32,3; 47,3)
|
Общая выживаемость (ЗВ), окончательные данные (дата среза данных – 13 апреля 2018 г.)
|
Количество случаев (%)
|
201 (57,9)
|
109 (62,6)
|
Медиана [месяцев (95% ДИ)]
|
34,9 (28,8; 40,0)
|
28,0 (23,6; 34,6)
|
Соотношение рисков (95% ДИ) и р-значение1
|
0,814 (0,644; 1029)
|
Р=0,0429†*
|
ЧКВ – частота клинического ответа; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОВ – объективный ответ.
Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов согласно RECIST 1.1.
* Не имеет статистической значимости.
† Одностороннее p-значение, полученное на основе логарифмического рангового критерия, с стратификацией по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предварительной эндокринной терапии на момент рандомизации.
Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и фулвестранта наблюдалось во всех подгруппах пациентов, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показателен среди женщин в пре/перименопаузе (ср. 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ср. 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациентов с метастазами во внутренние органы (ср. 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациентов без метастаз во внутренние органы (ср. 0,48 [95% ДИ: 0,33; 0,71]) . Польза также наблюдалась независимо от линий предварительной терапии при наличии метастазов, при 0 (ср. 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ср. 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0 ,64]), 2 (ср. 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или >3 линий (ср. 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПУ), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показаны в таблице 5.
Таблица 5. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (пациенты Intent-to-Treat)
Висцеральное заболевание
|
Невисцеральное заболевание
|
Ибранс + фулвестрант (N=206)
|
Плацебо + фулвестрант (N=105)
|
Ибранс + фулвестрант (N=141)
|
Плацебо + фулвестрант (N=69)
|
ИЛИ [% (95% ДИ)]
|
35,0 (28,5; 41,9)
|
13,3 (7,5; 21,4)
|
13,5 (8,3; 20,2)
|
14,5 (7,2; 25,0)
|
ЧПВ, медиана [месяцев (диапазоне)]
|
3,8 (3,5; 16,7)
|
5,4 (3,5; 16,7)
|
3,7 (1,9; 13,7)
|
3,6 (3,4; 3,7)
|
N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ = объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1.1; ЧПУ – время до первого ответа опухоли.
Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В общей сложности 335 пациентов из группы применения палбоциклиба и фулвестранта и 166 пациентов из группы монотерапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.
Время до ухудшения было заранее установлено как время между исходным уровнем боли и первым возникновением увеличения > 10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом значительно задерживая время до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением плацебо и фулвестранта (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ср. 0,64 [95% ДЭ 0,49; 0,85] ; р<0,001).
Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Фармакокинетику палбоциклиба оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы и у здоровых добровольцев.
Абсорбция
Среднее значение Ст. палбоциклиба обычно достигается через 4–12 часов (время до достижения максимальной концентрации [Тmax]) после перорального применения таблеток Ибранс. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального применения 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 до 225 мг площадь под кривой (AUC) и Стах возрастали в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 сут после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).
Воздействие пищи
Значения AUCjtf и CТах палбоциклиба увеличились на 22% и 26% при применении таблеток Ибранс с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (около 800–1000 калорий, из которых 150, 250 и 500–600 калорий от белков, углеводов и жиров) и 10% при применении с пищей стандартной калорийности с низким содержанием жира (около 500–700 калорий, из которых 75–105, 250–350 и 175–245 калорий от белков, углеводов и жиров соответственно) по сравнению с применением таблеток Iбранс натощак. На основании этих результатов таблетки палбоциклиба можно применять независимо от приема пищи.
Распределение
Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови in vitro составляет ~85% вне зависимости от концентрации препарата. Среднее значение индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fв) в плазме крови человека живой повышалась инкрементально при ухудшении функции печени. Четкой зависимости между средним значением индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fв) в плазме крови человека живой и ухудшение функции почек не установлено. В пробирке поглощение палбоциклиба в гепатоцитах человека происходит главным образом посредством пассивной диффузии. Палбоциклиб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ.
Биотрансформация
исследование in vivo и in vitro показали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После перорального одноразового применения14С] палбоциклиба в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклиба были окисление и сульфирование, а вспомогательными путями ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб в плазме крови был основным циркулирующим веществом, высвободившимся из лекарственного средства.
Большая часть препарата была выведена посредством метаболитов. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат сульфаминовой кислоты и палбоциклиба, на него приходилось 25,8% примененной дозы. исследование in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT) продемонстрировали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклиба.
Вывод
Среднее геометрическое кажущееся общий клиренс (CL/F) палбоциклиба составляло 63 л/ч, и среднее геометрическое период полувыведения из плазмы крови составило 28,8 часа у пациентов с распространенным раком молочной железы. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, получивших однократную пероральную дозу [14С] палбоциклиба в среднем 92% примененной радиоактивной дозы было выведено в течение 15 суток преимущественно с калом (74% дозы), 17% дозы - с мочой. Выведение неизмененного палбоциклиба с калом и мочой составило 2% и 7% введенной дозы соответственно.
В пробирке палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2В6, 2С8 и ЗА4 в клинически значимых концентрациях.
Оценка, которая проводилась в пробирке, продемонстрировало, что палбоциклиб обладает низким потенциалом ингибирования активности транспортера органических анионов (ОАТ)1, ОАТЗ, транспортера органических катионов (ОСТ)2, транспортного полипептида органических анионов (OATP)lBl, ОАТР1ВЗ и транспортных белков желчных солей (BSEP).
Особые популяции.
Возраст, пол и масса тела
По результатам популяционного анализа фармакокинетики у 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 89 лет). 123 кг) пол не влиял на экспозицию палбоциклиба, возраст и масса тела не оказывали клинически важного влияния на экспозицию палбоциклиба.
Дети
Фармакокинетика палбоциклиба у пациентов в возрасте < 18 лет не оценивалась.
Нарушение функции печени
Данные, полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции печени, свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный AUCinf) на 17% у субъектов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) и повышению на 34 % и 77% у субъектов с умеренным (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелым (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции неизмененного палбоциклиба (неизмененный Смах) повышалось на 7%, 38% и 72% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Кроме того, в популяционном фармакокинетическом анализе 183 пациентов с распространенным раком у 40 пациентов наблюдалась легкая печеночная недостаточность в соответствии с классификацией Национального института рака (NCI) (общий билирубин < верхней границы нормы и аспартатаминотрансфераза (ACT) > верхней границы нормы или общий билирубин >1,0–1,5 (верхняя граница нормы) и любой АСТ), легкие нарушения функции печени не влияли на фармакокинетику палбоциклиба.
Нарушение функции почек
Данные, полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с различными уровнями функции почек, свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбоциклиба (AUCинфа) на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин < клиренс креатинина < 90 мл/мин), умеренном (30 мл/мин < клиренс креатинина 90 мл/мин). Максимальное значение экспозиции палбоциклиба (СМакс) повышалось на 17%, 12% и 15% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек, соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 73 пациентов была легкая степень нарушения функции почек и у 29 пациентов была умеренная степень нарушения функции почек, легкая и умеренная степень нарушения функции почек не влияла на фармакокинетику. Фармакокинетика палбоциклиба не исследовалась у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.
Этническая принадлежность
В исследовании фармакокинетики при участии здоровых добровольцев AUCinf и Сmах палбоциклиба после применения одной дозы перорально были на 30% и 35% выше у добровольцев из Японии по сравнению с таковыми у добровольцев неазиатского происхождения. Однако данные наблюдения не воспроизводились закономерно в последующих исследованиях с участием пациентов из Японии и Азии с раком молочной железы при применении нескольких доз. Основываясь на анализе кумулятивной фармакокинетики, данных по безопасности и эффективности среди монголоидной и немонголоидной популяций, корректировка дозы для пациентов монголоидной расы не считается нужной!