Ибранс

Состав

действующее вещество: палбоциклиб;

1 капсула содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклиба;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия крахмала (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е 171), шеллака Glaze 45% раствор в этаноле, спирт изопропиловый, аммония гидроксид 28%, спирт N-бутиловый, пропиленгликоль, симетикон.

Форма выпуска

Капсулы (по 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

• капсулы по 75 мг - непрозрачные твердые капсулы размера № 2 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 75») и крышкой светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета
• капсулы по 100 мг - непрозрачные твердые капсулы размера № 1 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 100») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета
• капсулы по 125 мг - непрозрачные твердые капсулы размера № 0 с корпусом карамельного цвета (с надписью белого цвета «PBC 125») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от белого до желтого цвета.

Механизм действия

Палбоциклиб является ингибитором циклинзависимой киназы 4 и 6. Циклин D1 и циклин-зависимые киназы 4 и 6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию. In vitro палбоциклиб снижает пролиферацию клеток линий рака молочной железы с положительным статусом рецепторов эстрогена (ER-положительный), блокируя переход клеток от фазы G1 в фазу S клеточного цикла. Обработка клеточных линий рака молочной железы комбинацией палбоциклиба и антиэстрогенов приводит к снижению фосфорилирования белка ретинобластомы, что, в свою очередь, приводит к снижению экспрессии и сигналювання E2F и к увеличению задержки роста по сравнению с лечением каждым из этих лекарственных средств отдельно. In vitro обработка клеточных линий ER-положительного рака молочной железы с помощью комбинации палбоциклиба и антиэстрогенов приводит к усиленному старения клеток, которое длится до 6 дней после прекращения применения препарата. In vivo исследования на модели с применением ксенотрансплантата, полученного у пациента с ER-положительным раком молочной железы, показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола усиливает ингибирование фосфорилирования белка ретинобластомы, нисходящие сигналы и рост опухоли по сравнению с применением каждого из этих лекарственных средств отдельно.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QTс оценивалась в 184 пациентов с распространенным раком. Значительные изменения (например,> 20 мс) интервала QTc не было обнаружено при средней максимальной равновесной концентрации палбоциклиба, наблюдавшаяся после применения препарата согласно терапевтической схеме (например, 125 мг / сут в течение 21 дня подряд с последующей 7-дневным перерывом, чтобы образовать полный цикл с 28 суток).

Фармакокинетика

Фармакокинетика палбоциклиба оценивалась у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение C_max палбоциклиба обычно достигается через 6-12 часов (время достижения максимальной концентрации, T_max ) после перорального применения. Средняя абсолютная биодоступность Ибранс после перорального применения дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг AUC и C_max росли в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 суток после повторного применения препарата один раз в сутки. При повторном применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2,4 (диапазон 1,5-4,2).

Влияние пищи. Абсорбция и экспозиция палбоциклиба при применении натощак были очень низкими примерно у 13% пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимых изменений экспозиции палбоциклиба в остальных пациентов. Таким образом, прием пищи снизил межсубъектных вариабельность экспозиции палбоциклиба, что свидетельствует в пользу применения препарата Ибранс во время еды. По сравнению с применением препарата Ибранс утром натощак, средние значения AUC _inf и C_max палбоциклиба увеличились на 21% и 38% соответственно при применении с пищей с высоким содержанием жира и высокой калорийностью (примерно 800-1000 калорий, из которых 150, 250 и 500- 600 калорий приходится на белки, углеводы и жиры соответственно), на 12% и 27% соответственно при применении с пищей с низким содержанием жира и низкой калорийности (примерно 400-500 калорий, из которых 120, 250 и 28-35 калорий приходится на белки , углеводы и жиры соответственно) и на 13% и 24% соответственно, если еду с умеренным содержанием жира и стандартной калорийности (примерно 500-700 калорий, из которых 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходится на белки, углеводы и жиры соответственно) принимали за 1:00 до и через 2:00 после применения дозы Ибранс.

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 85% и не зависит от концентрации в диапазоне от 500 нг / мл до 5000 нг / мл. Среднее геометрическое воображаемого объема распределения составляет 2583 л (коэффициент вариации 26%).

Метаболизм

Исследования in vivo и in vitro продемонстрировали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После приема однократного применения [¹⁴ C] палбоциклиба в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями были окисления и сульфирования, а вспомогательными - ацилирование и глюкуронирования. Палбоциклиб был основной (23%) циркулирующей веществом в плазме, высвободилась из лекарственного средства. Основным циркулирующим метаболитом был глюкуронидный конъюгат палбоциклиба, хотя в экскрементах он составил всего 1,5% дозы. Палбоциклиб экстенсивно метаболизувався, при этом доля неизмененного вещества составляла 2,3% и 6,9% радиоактивности в кале и моче соответственно. В кале основным метаболитом лекарственного средства был конъюгат серной кислоты и палбоциклиба, на него приходилось 26% дозы. Исследования in vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы показали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклиба.

Выведение

Среднее геометрическое воображаемого общего клиренса (CL / F) палбоциклиба составило 63,1 л / ч (29% КВ), и среднее геометрическое (± стандартное отклонение) периода полувыведения крови составило 29 (± 5) ч у пациентов с распространенным раком молочной железы. В 6 здоровых добровольцев мужского пола, получили единовременную перорально дозу [¹⁴ C] палбоциклиба, в среднем 91,6% примененной радиоактивной дозы была выведена в течение 15 суток; в основном с калом (74,1% дозы), 17,5% дозы выводились с мочой. Большая часть препарата была выведена в виде метаболитов.

Ибранс показан для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), негативного по рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с:

• летрозолом как начальная гормональная терапия у женщин в постменопаузе;
• фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.

Показания к применению в комбинации с летрозолом утвержден в соответствии с ускоренной процедуры утверждения на основании показателя выживаемости без прогрессирования заболевания. Полная процедура утверждения для этого показания возможна только при условии проверки и описания клинической пользы в подтверждающем испытании.

Отсутствуют.

Рекомендуемая доза Ибранс составляет 1 капсула по 125 мг, что применяется перорально 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующей 7-дневным перерывом, чтобы создать полный цикл из 28 дней. Ибранс необходимо принимать с пищей.

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки непрерывно в течение цикла из 28 дней. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению летрозола.

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза Фулвестрант составляет 500 мг, применяют в день 1-й, 15-й, 29-й день лечения, а затем 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению Фулвестрант.

Пациентам следует рекомендовать принимать дозу Ибрансу примерно в одно и то же время каждый день.

Если пациента стошнило или он пропустил дозу, дополнительную дозу принимать не нужно. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время. Капсулы Ибранс следует глотать целиком (не разжевывая, не ломая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулы, если они сломаны, треснувшие или имеют другие повреждения.

Женщины в перед / перименопаузному периоде, получающих лечение комбинацией препарата Ибранс и Фулвестрант, должны получать агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона в соответствии с текущими стандартами клинической практики.

Рекомендуемая коррекция дозы в случае возникновения побочных реакций указаны в таблицах.

Рекомендуемая модификация дозы в случае возникновения побочных реакций

До начала лечения препаратом Ибранс и в начале каждого цикла, а также на 14-й день первых 2 циклов и в случае клинической необходимости необходим общий анализ крови.

В случае развития токсичности см. рекомендации по коррекции дозы в инструкции для медицинского применения лекарственного средства гормональной терапии применяется одновременно и другую релевантную информацию по безопасности и противопоказаний.

Модификация дозы в случае применения с мощными ингибиторами CYP3A

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A и рассмотреть альтернативные лекарственные средства для одновременного применения, которые не подавляют или минимально подавляющие CYP3A. Если пациенту необходимо одновременно применять мощный ингибитор CYP3A, дозу Ибранс следует снизить до 75 мг один раз в сутки. Если применение мощного ингибитора прекращается, дозу препарата Ибранс необходимо повысить (по окончании 3-5 периодов полураспада ингибитора) дозе, которая применялась до начала применения мощного ингибитора CYP3A.

Антидота для препарата Ибранс нет. Лечение передозировки препаратом Ибранс должен состоять из общих поддерживающих мер.

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частоту возникновения побочных реакций, наблюдаемых невозможно напрямую сравнить с частотой возникновения в других испытаниях, также она может не отражать частоту, наблюдается в клинической практике.

Исследование 1. Комбинированная терапия препаратом Ибранс и летрозолом

Начальная эндокринная терапия у пациентов с ER-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы

Безопасность применения препарата Ибранс (125 мг / сут) с летрозолом (2,5 мг / сут) по сравнению с применением летрозола отдельно оценивалась в исследовании 1. Описанные ниже данные отражают реакции в 83 пациентов, получавших по крайней мере 1 дозу препарата Ибранс, из 160 пациентов с ER-положительным и HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы в исследовании 1. медиана продолжительности лечения для препарата Ибранс составила 13,8 месяца, а медиана продолжительности лечения летрозолом в группе, применяла только летрозол, составляла 7,6 месяца.

Из-за возникновения побочных реакций любой степени дозу уменьшали в 36% пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом. В исследовании 1 было запрещено уменьшать дозу летрозола.

Полностью прекращено лечение в связи с возникновением побочной реакции у 7 из 83 (8%) пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом, и в 2 из 77 (3%) пациентов, получавших только летрозол. Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения у пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом, включали нейтропению (6%), астении (1%) и утомляемость (1%).

Наиболее распространенными побочными реакциями (частота возникновения ≥10%) любой степени, о которых сообщалось в группе пациентов, получавших препарат Ибранс с летрозолом, были нейтропения, лейкопения, утомляемость, анемия, инфекции верхних дыхательных путей, тошнота, стоматит, алопеция , диарея, тромбоцитопения, снижение аппетита, рвота, астения, периферическая нейропатия и носовое кровотечение.

Чаще всего сообщалось о таких тяжелые побочные реакции у пациентов, получавших препарат Ибранс в сочетании с летрозолом: тромбоэмболия легочной артерии (3 из 83, 4%) и диарея (2 из 83, 2%).

Повышенная частота возникновения инфекций наблюдалась в группе пациентов, получавших Ибранс в сочетании с летрозолом (55%) по сравнению с группой пациентов, получавших только летрозол (34%). Сообщалось о фебрильной нейтропенией при клинических исследований препарата Ибранс, однако ни одного случая не наблюдалось в исследовании 1. нейтропения ≥ 3 степени контролировали путем снижения дозы и / или переноса применения дозы или временного прекращения лечения, при этом частота абсолютного прекращения лечения из-за нейтропения составляла 6%.

Исследование 2. Комбинированная терапия препаратом Ибранс и Фулвестрант

Пациенты с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение или после предварительной адъювантной или эндокринной терапии метастатической опухоли

В исследовании 2 оценивалась безопасность применения препарата Ибранс (125 мг / сут) и Фулвестрант (500 мг) по сравнению с применением плацебо и Фулвестрант. Описанные ниже данные отражают реакции в 345 пациентов, которые получали как минимум 1 дозу препарата Ибранс, со 517 пациентов с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы в исследовании 2.

Через побочной реакции любой степени дозу снижали в 36% пациентов, получавших Ибранс и фулвестрант. В исследовании 2 было запрещено снижать дозу Фулвестрант.

Полностью прекращено применение препарата в связи с возникновением побочной реакции у 19 из 345 (6%) пациентов, получавших Ибранс и фулвестрант, и у 6 из 172 (3%) пациентов, получавших плацебо и фулвестрант. Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения пациентов, получавших Ибранс и фулвестрант, включали повышенную утомляемость (0,6%), инфекции (0,6%) и тромбоцитопения (0,6%).

Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 10%) любой степени, что были зарегистрированы у пациентов, принимавших препарат Ибранс и фулвестрант, включали нейтропению, лейкопению, инфекции, повышенную утомляемость, тошноту, анемию, стоматит, головная боль, диарею, тромбоцитопения, запор, рвота, алопеция, сыпь, снижение аппетита и пирексия.

У пациентов, получавших препарат Ибранс и фулвестрант, чаще всего сообщалось о таких серьезных побочных реакциях, как инфекции (3%), пирексия (1%), нейтропения (1%) и тромбоэмболия легочной артерии (1%).

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Данные по применению беременным женщинам отсутствуют, поэтому риски, связанные с применением препарата, неизвестны. Основываясь на результатах, полученных в исследованиях на животных, а также на механизме действия, препарат Ибранс может повредить плода при применении беременным женщинам. Беременных необходимо информировать о возможном риске для плода.

Расчетный фоновый риск значительных врожденных пороков и выкидыша в популяции, которой показано лечение, неизвестно. Для общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных пороков и выкидыша для клинически подтвержденных беременностей составляет 2-4 и 15-20% соответственно.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать применять эффективные средства контрацепции в период лечения Ибранс и в течение не менее 3 недель после приема последней дозы. Из-за возможной генотоксичность следует посоветовать пациентам-мужчинам, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Ибранс и в течение как минимум 3 недель после приема последней дозы.

Кормление грудью

Информация о наличии палбоциклиба в грудном молоке человека, влияния препарата на выработку молока и на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отсутствует. Учитывая потенциальный риск возникновения тяжелых побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует рекомендовать прекратить кормление грудью во время лечения Ибранс и в течение 3 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Основываясь на данных, полученных в исследованиях на животных, фертильность у самцов может быть нарушена при применении палбоциклиба. Поэтому мужчинам следует рассмотреть целесообразность консервирования спермы до начала применения препарата Ибранс.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Ибранс детям исследовались.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Ибранс имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако из-за риска возникновения усталости следует рекомендовать пациентам быть осторожными во время управления автотранспортом или работы с механизмами.

Палбоциклиб метаболизируется с помощью CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1. In vivo палбоциклиб является ингибитором CYP3A, активность которого меняется во времени. In vitro палбоциклиб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба в плазме

Влияние ингибиторов CYP3A

Данные исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами с участием здоровых добровольцев (N = 12) указывают на то, что совместное многократное применение дозы итраконазола 200 мг ежедневно и однократное применение дозы Ибрансу 125 мг повышает AUC _inf и C_max палбоциклиба примерно на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным применением дозы Ибранс 125 мг отдельно.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A (например с кларитромицином, индинавиром, итраконазол, кетоконазол, лопинавир / ритонавиром, саквинавиром, телапревиром, телитромицином и вориконазолом). Во время лечения Ибранс следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Если невозможно избежать одновременного применения Ибранс с мощным ингибитором CYP3A, дозу Ибранс следует снизить.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию палбоциклиба в плазме

Данные, полученные в исследовании взаимодействия с участием здоровых добровольцев (N = 15), показывают, что одновременное применение многократных доз 600 мг рифампина 1 раз в сутки, который является сильным индуктором CYP3A, и разовой дозы Ибранс 125 мг снижало показатели AUC _inf и C_max палбоциклиба на 85 и 70% соответственно по сравнению с монотерапией препаратом Ибранс в дозе 125 мг. Также в исследовании с участием здоровых добровольцев (N = 14) совместное многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг и разовой дозы Ибранс 125 мг снижало AUC _inf и C_max палбоциклиба примерно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным применением дозы Ибранс 125 мг отдельно. Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A (например фенитоином, рифампином, карбамазепином, ензалутамидом и зверобоем продырявленным).

Лекарственные средства, повышающие pH желудка. В исследовании взаимодействия с другими лекарственными средствами с участием здоровых добровольцев совместное однократное применение препарата Ибранс 125 мг и многократное применение ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола после еды снижало C_max палбоциклиба на 41%, однако мало ограниченное влияние на AUC _inf (снижение на 13% ) по сравнению с однократным применением дозы Ибранс. Учитывая минимальное воздействие на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств, снижающих кислотность, в действие палбоциклиба при условии применения после еды будет минимальным. При условии применения после еды не наблюдается клинически значимого влияния ингибиторов протонной помпы, антагонистов рецепторов H2 или местных антацидов на действие палбоциклиба. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев совместное однократное применение препарата Ибранс и многократное применение ингибитора протонной помпы рабепразола натощак снижало AUC _inf и C_max на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным применением препарата Ибранс отдельно.

Летрозол. Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом при их совместном применении.

Фулвестрант. Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и Фулвестрант при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Гозерелин. Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, показали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклибом и гозерелина при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Влияние палбоциклиба на транспортные белки. Оценивания, проводимого in vitro , продемонстрировало, что палбоциклиб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортеров P-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы, транспортера органических анионов (OAT) 1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT) 2 и транспортного полипептида органических анионов ( OATP) 1B1, OATP1B3 в клинически значимых концентрациях.

Влияние транспортных белков на палбоциклиб. Согласно данным исследований in vitro, P-гликопротеин и транспортный белок резистентности рака молочной железы, достоверно не влияют на степень абсорбции палбоциклиба при пероральном применении в терапевтических дозах.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30°С.

Срок годности - 3 года.