Как и все другие препараты, доксорубицина гидрохлорид следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств. Надлежащее ведение терапии и осложнений возможно только в условиях соответствующих лечебно-диагностических учреждений.
До начала лечения Доксорубицином Медак пациенты должны оправиться от острой токсичности предыдущего цитостатического лечения (например стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций).
До начала или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить такие мониторинговые исследования (частота этих исследований будет зависеть от общего состояния пациента, дозы и сопутствующих лекарственных средств):
- рентгенограмма легких, грудной клетки и ЭКГ;
- регулярный мониторинг сердечной функции (фракции выброса левого желудочка с помощью, например, ЭКГ, УДС (ультразвуковое исследование сердца), РАГ (радионуклидная ангиография)
- ежедневный осмотр ротовой полости и гортани об изменениях в слизистой оболочке
- анализы крови: гематокрит, тромбоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, АСТ, АЛТ, ЛДГ, билирубин, мочевая кислота.
Кардиотоксичность
Проявления кардиотоксичности могут развиться в раннем (острая кардиотоксичность) или позднем (отсроченная кардиотоксичность) периоде после применения антрациклинов.
Ранние (острые) проявления кардиотоксичности.
Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина, в первую очередь, заключаются в синусовой тахикардии и / или изменения ЭКГ, такие как неспецифические изменения интервала и зубцов ST-T. Сообщалось также о тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия и брадикардия, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Эти симптомы, как правило, указывают на острую преходящую кардиотоксичность. Выравнивание и расширение QRS-комплекса вне нормальными пределами может указывать на кардиомиопатию, вызванную доксорубицина гидрохлорид. Как правило, у пациентов с нормальным исходным значением фракции выброса левого желудочка (фракции выброса левого желудочка, 50%) 10% уменьшение абсолютной величины или снижение ниже 50% порога указывает на дисфункцию сердца, и в таких случаях лечение доксорубицина гидрохлорид следует тщательно взвесить.
Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения доксорубицина или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений, через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (фракции выброса левого желудочка) и / или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также отмечены случаи, такие как перикардит и / или миокардит. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежуючим проявлением токсичности препарата.
Функцию сердца следует оценивать до начала лечения доксорубицином и контролировать ее в течение курса лечения с целью уменьшения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Риск может быть уменьшен при регулярном мониторинге фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Соответствующий количественный метод для регулярной оценки функции сердца (величины фракции выброса левого желудочка) включает багатопроекцийну радионуклидную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценивать исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и MUGA или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение фракции выброса левого желудочка с помощью MUGA или ЭхоКГ особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Оценку следует проводить с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения.
Вероятность развития хронической сердечной недостаточности, по оценкам, составляет примерно 1-2% при кумулятивной дозе 300 мг / м 2 и медленно возрастает при увеличении общей кумулятивной дозы до 450-550 мг / м 2. При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг / м2. Если у пациента есть другие потенциальные факторы риска кардиотоксичности (сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, предшествующая терапия другими антрациклинами или антраценедионами, предыдущая или сопутствующая лучевая терапия средостения или перикардиальной зоны, одновременное применение препаратов, обладающих способностью подавлять сократительную функцию сердца, включая циклофосфамид и 5 -фторурацил), кардиотоксическое влияние доксорубицина может проявиться при применении более низких кумулятивных доз, поэтому следует тщательно контролировать функцию сердца.
Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионами может быть аддитивным.
Предварительное лечение дигоксином (250 мкг в сутки, начиная с 7 дня к применению доксорубицина) продемонстрировало защитное действие по кардиотоксического влияния доксорубицина.
Миелосупрессия
Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, в частности уменьшение количества лейкоцитов, необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. При применении препарата в рекомендуемых дозах лейкопения обычно транзиторной достигает максимума на 10-14-й день после введения препарата и возвращается к норме, как правило, на 21-й день.
Во время лечения соответствующими дозами доксорубицина количество лейкоцитов может уменьшиться до 1000 / мм. Следует также контролировать уровень эритроцитов и тромбоцитов, так как их уровень может также снижаться. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии является лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.
Миелосупрессия чаще всего наблюдается у пациентов, которым проводилась экстенсивная радиотерапия, при инфильтрации опухоли в кости, при нарушении функции печени (если соответствующее уменьшение дозы не было принято) и при одновременном применении других миелосупрессивных средств. При гематологической токсичности возможно снижение дозы доксорубицина, прекращение или отсрочки его применения. Вследствие тяжелой устойчивой миелосупрессии могут развиться кровотечение или суперинфекция. Поэтому необходим тщательный контроль гематологических показателей в связи с миелосупрессивным влиянием препарата.
Редко сообщалось о случаях вторичного острого миелолейкоза с прелейкемической фазой или без нее у пациентов, лечившихся доксорубицином в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами. В таких случаях латентный период может быть маленьким (1-3 года).
Радиотерапия
Особую осторожность следует соблюдать пациентам, которым проводилась радиотерапия ранее, проводится в настоящее время совместно с применением доксорубицина или планируется проводиться в дальнейшем. Эти пациенты имеют особый риск развития местных реакций в области облучения (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим сообщалось о тяжелых, иногда летальные случаи гепатотоксичности (поражение печени). У пациентов, ранее получавших лучевую терапию в средостения участок, усиливается кардиотоксичность доксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 400 мг / м2 площади поверхности тела.
Иммунодепрессия
Доксорубицин Медак - сильный, но временно действующий иммунодепрессант. Следует принимать соответствующие меры, чтобы избежать развития вторичной инфекции.
Вакцинация
При лечении доксорубицином не рекомендуется применение живых ослабленных вакцин. Следует избегать прививки живой вакциной пациентам, которые применяют доксорубицин.
Усиление токсичности
Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, мукозита, вызванного лучевой терапией, усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурину и токсичности стрептозоцином или метотрексата.
Нарушение функции печени
Токсичность Доксорубицина Медак в рекомендованных дозах увеличивается при нарушении функции печени. Поэтому перед началом терапии рекомендуется проводить оценку функции печени, используя стандартные клинические лабораторные исследования, такие как определение уровня аланинаминотрансферазы (AЛT), аспартатаминотрансферазы (AСT), щелочной фосфатазы, билирубина и БСФ. В случае необходимости дозу препарата следует соответственно уменьшить.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности.
Доксорубицин Медак проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.
У женщин Доксорубицин Медак может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.
Доксорубицин Медак проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может произойти через несколько лет после завершения терапии.
Реакции в месте введения препарата
При слишком быстром введении доксорубицина может наблюдаться местная эритема вдоль вены, а также покраснение лица.
При внутривенном введении доксорубицина ощущение острой боли или жжения являются признаками экстравазации. Даже если обратной поток крови при удалении инфузионной иглы хороший, инъекцию или инфузию следует немедленно прекратить и продолжить в другую вену. В случае подозреваемого экстравазации к месту инъекции необходимо приложить пакет со льдом. Чтобы минимизировать местный некроз тканей применяют дексаметазон или гидрокортизон в виде инъекции в место поражения. Можно также применять местно гидрокортизон в виде 1% крема.
Доксорубицин Медак нельзя вводить интратекально, внутримышечно или путем длительной инфузии. Прямая инфузия не рекомендуется в связи с возможностью повреждения тканей при пропитки инфузионных растворов в ткани. Если используется центральный венозный катетер, введение доксорубицина рекомендуется осуществлять в растворе натрия хлорида 0,9%.
Другое
Следует также соблюдать осторожность при одновременном или предыдущий лучевой терапии в средостения / перикардиальную участок или после лечения другими кардиотоксическими препаратами.
Доксорубицин Медак может повлечь гиперурикемию вследствие широкого катаболизма пурина, сопровождающееся быстрым лизисом клеток опухоли, вызванным препаратом (синдром лизиса опухоли). После начала лечения необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови, калия, кальция фосфата и креатинина. Гидратация, форсированный диурез и профилактика аллопуринолом для предотвращения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.
Внутрипузырное введение
Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, частое мочеиспускание, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, некроз стенки пузыря). Особое внимание следует уделять проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры, вызванной инвазией внутрипузырного опухоли).
Внутрипузырное введение противопоказано при опухолях, проросли сквозь стенку мочевого пузыря.
Внутрипузырное введения препарата не следует проводить пациентам с пролиферирующими опухолями, которые проросли сквозь стенку мочевого пузыря, при наличии инфекций мочевыводящих путей, воспалительных заболеваний мочевого пузыря.
Пациента следует предупредить, что моча может приобретать красноватый цвет, особенно в первые дни после применения (первый анализ), но это не причина для тревоги.
Этот лекарственный препарат содержит 3,5 мг натрия на 1 мл раствора доксорубицина гидро хлорида, раствор для инфузий. Это следует учитывать пациентам, которые находятся на бессолевой диете.