Общие. Адрибластин следует применять исключительно под наблюдением врачей, специализирующихся в области противоопухолевой химиотерапии.
До начала применения Адрибластина пациенты должны восстановиться после острой токсичности (например, после стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшая в результате предшествующей терапии цитотоксическими средствами.
Общий клиренс доксорубицина снижается у пациентов с ожирением.
Функция сердца. Существует риск развития острых или поздних проявлений кардиотоксичности вследствие лечения антрациклинами.
Острая кардиотоксичность. Ранняя кардиотоксичность доксорубицина заключается в основном в синусовой тахикардии и/или нарушениях на электрокардиограмме, таких как неспецифические изменения в волнах ST-T. Также наблюдается тахиаритмия, в том числе преждевременное сокращение желудочков и желудочковая тахикардия, брадикардия, а также блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти проявления обычно не вызывают возникновения поздней кардиотоксичности; они редко имеют клиническое значение и, вообще, не считаются причиной для прекращения лечения доксорубицином.
Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность. Поздняя кардиотоксичность обычно развивается в конце курса лечения или в течение 2-3-х месяцев после окончания лечения, однако также наблюдались и более поздние проявления в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения. Поздняя кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Также было отмечено отмечены случаи, такие как перикардит/миокардит. Опасная для жизни застойная сердечная недостаточность является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет кумулятивную дозолимитирующую токсичность препарата.
Сердечную деятельность следует оценить до начала лечения доксорубицином и в дальнейшем регулярно следить за ее состоянием в ходе терапии, чтобы уменьшить риск тяжелых сердечных нарушений. Риск можно уменьшить путем регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка в течение курса лечения с немедленным прекращением применения препарата при первых признаках нарушения сердечной деятельности. Оптимальным количественным методом для регулярной оценки сердечной функции (оценка фракции выброса левого желудочка) является многоканальная радионуклидная ангиография или эхокардиография (ЭхоКГ). Рекомендуется провести первоначальное общее обследование сердца с помощью ЭКГ, многоканальной радионуклидной ангиографии или ЭхоКГ, особенно пациентам с наличием факторов риска повышенной кардиотоксичности. Необходимо регулярно контролировать уровень фракции выброса левого желудочка методами многоканальной радионуклидной ангиографии или ЭхоКГ, особенно в случае применения высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить в течение всего курса лечения.
Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, оценивается в пределах примерно 1% - 2% при применении кумулятивной дозы 300 мг/м2,медленно растет с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг /м2. Далее риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, а потому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг /м2.
Факторы риска кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предыдущую или сопутствующую лучевую терапию средостения/перикардиальной области, предшествующую терапию антрациклинами или антрацендионами и одновременное применение препаратов, способных подавлять сократительную функцию сердца, или кардиотоксических препаратов (например, трастузумаб). Антрациклины, включая доксорубицин, не назначают в комплексе с другими кардиотоксическими препаратами, если не проводится мониторинг сердечной функции пациента (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В группу повышенного риска развития кардиотоксичности также относят больных, принимающих антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полураспада, такими как трастузумаб. Отмечается, что период полураспада трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, и может храниться в крови до 27 недель. Поэтому врачам следует, по возможности, воздерживаться от назначения терапии по применению антрациклинов в течение периода до 27 недель после отмены трастузумаба. Если антрациклины применялись до этого, рекомендуется тщательный контроль сердечной функции пациента.
Больным, которым суждено высокие кумулятивные дозы и которые имеют указанные факторы риска, следует тщательно контролировать функцию сердца. Однако, доксорубицин может привести кардиотоксический эффект даже при применении в низких кумулятивных дозах или в отсутствии факторов риска.
Дети.
Риск поздней кардиотоксичности при применении доксорубицина для лечения детей и подростков выше. Также выше может быть риск применения препарата для лечения женщин, чем мужчин. Для контроля за возможным развитием проявлений кардиотоксичности рекомендуется регулярный контроль функции сердца.
Возможно, токсичность доксорубицина и других антрациклинов и антраценедионов является аддитивной.
Гематологическая токсичность. Как и остальные цитотоксических препаратов, доксорубицин может вызывать миелосупрессии. Поэтому до начала лечения и в течение каждого курса лечения доксорубицином следует исследовать развернутую формулу крови, включая лейкоцитарной формулой. Дозозависимая оборотная лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является основным проявлением гематологической токсичности и частым проявлением дозоограничиваемой токсичности препарата. Лейкопения и нейтропения целом достигает минимального уровня через 10-14 дней после введения препарата нормализация количества лейкоцитов и нейтрофилов обычно наблюдается до 21 дня. Могут также наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии проявляются повышением температуры, развитием инфекций, сепсиса/септицемии, септического шока, геморрагиями, тканевой гипоксией или летальным исходом.
Вторичный лейкоз. При применении антрациклинов (в том числе доксорубицина) наблюдались случаи вторичного лейкоза с предыдущей прелейкемической фазой или без нее. Чаще всего вторичный лейкоз развивается при комплексном применении этих препаратов с ДНК-токсичными антинеопластическими средствами, в сочетании с радиотерапией, в случаях осложнений предыдущего лечения цитотоксическими средствами или в случаях повышения дозы антрациклинов. Такой лейкоз имеет латентный период от 1 до 3 лет.
Желудочно-кишечный тракт. Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Уже в начале применения препарата могут возникать мукозит/стоматит, которые в тяжелых случаях в течение нескольких суток могут прогрессировать до язв на слизистых оболочках. В большинстве случаев эти проявления исчезают уже на 3 неделе лечения.
Функция печени. Основной путь выведения доксорубицина проходит сквозь гепатобилиарную систему. До начала и во время лечения доксорубицином следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. Больным с повышенным уровнем билирубина присущ более медленный клиренс доксорубицина, связанный с увеличением общей токсичности. Для лечения таких больных рекомендуется уменьшить дозы препарата. В случаях тяжелого нарушения функции печени доксорубицин назначать нельзя (см. Раздел «Противопоказания»).
Реакции в месте введения. В случаях инъекции в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену может развиваться флебосклероз. Соблюдение рекомендаций по технике введения препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы») помогает минимизировать риск флебита/тромбофлебита в месте инъекции.
Экстравазация. Экстравазация доксорубицина при инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырьковидных высыпаний, тяжелое воспаление рыхлой клетчатки) и некроз. Если во время введения доксорубицина появляются проявления экстравазации инфузию следует немедленно прекратить.
Синдром лизиса опухоли. Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного пуринового катаболизма, что сопровождает быстрый медикаментозно индуцированный лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). После начала лечения следует контролировать уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в сыворотке крови. Чтобы предупредить развитие гиперурикемии и минимизировать возможные осложнения при синдроме лизиса опухоли, рекомендуется проведение гидратации, алкализации мочи и профилактическое применение аллопуринола.
Иммуносупрессивные эффекты/Повышенная чувствительность к инфекциям. Введение живых вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие применения хиомиопрепаратов, в том числе доксорубицина, может привести к развитию тяжелых или даже летальных инфекций. Пациентам, которым суждено доксорубицин, следует избегать прививок живыми вакцинами. Разрешается вводить убитые и инактивированные вакцины, однако реакция на прививку может быть ослаблена.
Другое. Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, а также усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурину. Также отмечается токсическое воздействие лучевой терапии на миокард, слизистую оболочку, кожу и печень.
Как и в случае других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии (в том числе летальные), включая эмболии легочных сосудов.
Интравезикальное введение
Особую осторожность требует лечения препаратом Адрибластин при интравезикальном введении. Интравезикальное введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (а именно: дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам при катетеризации, таким как обструкция уретры вследствие разрастания опухоли. При вводе медикаментозного раствора и сразу после его удаления из мочевого пузыря рекомендуется провести тщательное промывание периуретральнои зоны.
Как и большинство противоопухолевых и иммуносупрессивных средств лечения, в особых экспериментальных исследованиях на животных препарат обнаружил канцерогенными свойствами.
Препарат может оказывать моче красный цвет в течение 1-2 дней после применения.
У пациентов с острым нелимфоцитарним лейкозом, которые проходят курс полихимиотерапии, включая доксорубицин и цитарабин, в течение трех дней, могут наблюдаться язвы или некроз толстой кишки. Эти проявления могут привести к летальному исходу в результате геморрагии и интеркуррентных инфекций.
Важная информация о некоторых составляющих веществах.
Адрибластин содержит метилпарагидрооксибензоат, что может вызвать аллергические реакции (немедленные или отсроченные), в частности, бронхоспазм.