Ланвис

Состав

действующее вещество: тиогуанин;

1 таблетка содержит тиогуанин 40 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал картофельный, акация, стеариновая кислота, магния стеарат.

Форма выпуска

По 25 таблеток во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Фармакодинамика

механизм действия

Тиогуанин является сульфгидрильным аналогом гуанина и действует как пуриновый антиметаболит. Он активируется в свой нуклеотида - тиогуаниловои кислоты. Метаболиты тиогуанин тормозят de novo синтез пуринов и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. Тиогуанин также инкорпорируется в нуклеиновые кислоты и ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), и считается, что это приводит к его цитотоксичность.

фармакодинамические эффекты

Обычно между тиогуанин и меркаптопурином существует перекрестная резистентность, поэтому ожидается, что больные с опухолью, резистентные к одному препарату, подвержены воздействию другого препарата.

Фармакокинетика

абсорбция

Исследования по радиоактивным тиогуанин показывают, что пиковые уровни общей радиоактивности в крови достигается через 8-10 часов после приема внутрь препарата и в дальнейшем медленно снижаются. Исследования, которые проводились позже с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, показали, что 6-тиогуанин является основным присутствовать тиопурин, по крайней мере первые 8:00 после внутривенного введения. Максимальные концентрации в плазме крови (61-118 нмоль / мл) могут быть получены после введения 1-1,2 г 6-тиогуанин / м 2 площади поверхности тела. Плазменные уровни распада биэкспоненциальной с начальным и конечным периодами полураспада 3 и 5,9 часа соответственно.

После перорального применения препарата в дозе 100 мг / м 2 максимальная концентрация в плазме крови (по определению высокоэффективной жидкостной хроматографии) достигается через 2-4 часа и находится в пределах от 0,03 до 0,94 нмоль / мл.

Эти уровни снижаются при одновременном употреблении пищи или рвоте.

распределение

В научной литературе имеются ограниченные данные о распределении тиогуанин в организме человека.

У детей с острым лимфобластным лейкозом 6-тиогуанин проникает в спинномозговую жидкость (СМР) после введения непрерывной инфузии в течение 24 часов в дозе 20 мг / м 2 / ч.

Метаболизм

Тиогуанин интенсивно метаболизируется in vivo . За метаболизм тиогуанин ответственные следующие четыре различные ферменты: гипоксантин (гуанин) фосфорибозилтрансферазы (Г (Г) ФРТ), который превращает тиогуанин в тиогуанозинмонофосфат (6-ТГМФ), что в дальнейшем метаболизируется с помощью протеинкиназы к активным формам - тиогуанин-нуклеотидов (6-TГН ) тиопуринметилтрансферазы (TПMT), который превращает тиогуанин в 6-метилтиогуанин (6-MТГ, неактивный метаболит), а также 6-ТГМФ в 6-метил-ТГМФ (неактивный метаболит) ксантиноксидазы (КОД или КО) и альдегид-оксидазы (АО), которые также превращают тиогуанин в неактивные метаболиты. Тиогуанин сначала дезаминируется с помощью гуаниндезаминазы (ОГА) с образованием 6-тиоксантину (6-TК), и это становится субстратом для КОД, что катализирует образование 6-тиосечовои кислоты (6-TСК).

Вариант NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C> T)

Недавно проведенные исследования показывают наличие четкой связи между вариантом NUDT15 «NUDT15 c.415C> T [p.Arg139Cys]» (также известным как «NUDT15 R139C [rs116855232]»), который связывают с потерей функции фермента NUDT15, и опосредованным тиопурин токсичностью, проявлениями которой являются лейкопения и алопеция. Частота варианта «NUDT15 c.415C> T» имеет этническую вариабельность: 9,8% у пациентов с Восточной Азии, 3,9% у латиноамериканцев, 0,2% у европейцев и 0,0% у африканцев, что указывает на повышенный риск в популяции пациентов азиатского происхождения. По сравнению с С-гомозиготными пациентами пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (NUDT15, аллеля риска Т) имеют более высокий риск развития тиопуриновои токсичности.

Уменьшение доз тиопурин пациентам с вариантами NUDT15 снижает риск токсичности. Поэтому до начала лечения тиопурин у всех пациентов, включая детей, с помощью генотипического анализа следует определить генотип NUDT15. Врачам, которые назначают лекарственное средство, рекомендуется определять необходимость снижения дозы в зависимости от ответа пациента на лечение, а также от генетического профиля пациентов.

У пациентов с вариантами ферментов и NUDT15, и ТПМТ переносимость тиопурин значительно ниже по сравнению с пациентами, у которых присутствуют аллели риска только одного из этих двух генов.

Точный механизм токсичности тиопурин, связанной с NUDT15, не установлен.

Лейкоз, главным образом острый миелобластный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз.

Гиперчувствительность к тиогуанин и к любой из вспомогательных веществ препарата.

Учитывая серьезность показаний никаких других абсолютных противопоказаний нет.

Точная доза и длительность лечения зависят от вида и дозы других цитотоксических препаратов, применяемых вместе с Ланвис.

Абсорбция Ланвис после приема вариабельна, уровень препарата в плазме крови может снижаться в результате рвоты или приема пищи.

Ланвис можно коротким курсом применять на любой стадии терапии, предшествующего поддерживающем курса лечения, а именно: на стадии индукции, консолидации и интенсификации лечения. Однако не рекомендуется его применение в течение поддерживающей терапии или похожих длительных курсов лечения в связи с высоким риском печеночной токсичности.

Для взрослых обычная доза составляет 60-200 мг / м 2 площади поверхности тела в сутки.

симптомы

Главная токсическое действие направлено на костный мозг. Гематологическая токсичность будет более глубоким при хронической передозировке, чем при однократном применении препарата Ланвис.

лечение

В связи с отсутствием антидота следует тщательно контролировать картину крови и, в случае необходимости, проводить общую поддерживающую терапию и переливание крови. Дальнейшую терапию следует проводить по клиническим показаниям или в соответствии с рекомендациями национального центра токсикологии, если такие существуют.

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000).

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Ланвис, подобно другим цитотоксическим препаратам, потенциально тератогенным. В период беременности следует избегать применения Ланвис, особенно в I триместре беременности. В каждом отдельном случае следует оценивать соотношение потенциального риска для плода и ожидаемой пользы для матери.

Как и при лечении другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, обоим партнерам необходимо рекомендовать применять адекватные контрацептивные средства.

Период кормления грудью

Сообщений об экскреции Ланвис или его метаболитов в грудное молоко нет. Однако считается, что матерям, которые принимают Ланвис, не следует кормить грудью.

Фертильность

Известны отдельные случаи, когда у женщин, мужья которых применяли комбинации цитотоксических препаратов, включая Ланвис, рождались дети с врожденными пороками.

Дети

Для педиатрической популяции применять такое же дозы, как для взрослых, с коррекцией дозы в соответствии с площади поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Данных о влиянии тиогуанин на способность управлять автотранспортом или другими механизмами нет. Негативное влияние на эту способность не может быть предусмотрен, исходя из фармакологических свойств препарата.

Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами имуноскомпроментованих больных.

При одновременном применении других миелотоксических веществ или лучевой терапии риск миелосупрессии увеличивается.

При одновременном применении аллопуринола для подавления образования мочевой кислоты нет необходимости в уменьшении дозы Ланвис, как это необходимо при одновременном применении с меркаптопурином или азатиоприн.

Зафиксировано, что производные аминосалицилата (олсалазин, месалазин или сульфасалазин) иn vitro подавляют активность фермента тиопуринметилтрансферазы, поэтому их следует с осторожностью назначать больным, которые уже параллельно применяют Ланвис.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 5 лет.