Копегус

Состав:

активное вещество - рибавирин 200 мг,

вспомогательные вещества: крахмал  прежелатинизированный,  натрия крахмала гликолат, целлюлозамикрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат,

состав оболочки: Opadry розовый 03A14309 (гидроксипропилметилцеллюлоза,тальк, титана диоксид Е171, железа (III) оксид желтый  Е172, железа (III) оксид красный Е172), дисперсияэтилцеллюлозная водная, триацетин.

Форма выпуска:

По 42 таблетки  вполиэтиленовую банку с двойной полипропиленовой завинчивающейся крышкой. Банкувместе с инструкцией по применению на государственном и русском языкахвкладывают в картонную коробку.

Фармакокинетика

После приема внутрь разовой дозы Копегуса рибавирин легко ипочти полностью всасывается (медиана Тмакс = 1-2 часа). В среднем терминальнаяфаза периода полураспада рибавирина после однократной дозы Копегуса составляетот 140 до 160 часов.

Абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что,по-видимому, связано с эффектом "первого прохождения". Среднеезначение клиренса рибавирина при приеме внутрь дозы 600 мг в пределах 22-29л/час.

Биодоступность однократной дозы Копегуса 600 мг повышаетсяпри употреблении еды с высоким содержанием жира. Параметры AUC(0-192h) и Cmaxпрепарата увеличиваются на 42% и 66%, соответственно, при одновременномупотреблении Копегуса и жирной пищей. С целью достижения оптимальнойконцентрации рибавирина в плазме препарат рекомендуется принимать вместе седой.

После всасывания рибавирин быстро распределяется ворганизме. При приеме в разовых дозах от 200 до 1200 мг между дозой ипоказателем биодоступности существует линейная зависимость. Объем (Vd)распределения составляет около 4500 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы. Восновном, транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидногопереносчика типа es. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типовклеток и может быть фактором, обуславливающим большой объем распределениярибавирина. Соотношение концентрации рибавирина в цельной крови к концентрациив плазме составляет около 60 : 1, что объясняет накопление рибавирина вэритроцитах. При многократном введении рибавирин накапливается и в плазме. Стабильнаяконцентрация достигается к концу 4 недели приема 600 мг в сутки, в среднемстабильная максимальная концентрация составляет 2200 нг/мл.

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: обратимоефосфорилирование и расщепление (дерибозилирование и амидный гидролиз собразованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение рибавирина из организма медленное. Рибавирин и егометаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся изорганизма с мочой. После прекращения приема Т1/2 рибавирина составлял около 300ч, что, свидетельствует о его замедленном выведении из клеток крови.

Фармакокинетика

в особых случаях

Пациенты с нарушением функции  почек. По сравнению с пациентами с адекватнойпочечной функцией (клиренс креатинина более 90 мл/мин.), у больных с почечнойнедостаточностью выведение рибавирина замедлено: увеличиваются значения Cmax и AUC.Клиренс рибавирина при приеме внутрь значительно снижается у пациентов скреатинином плазмы боле 2 мг/дл или клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрациярибавирина существенно не изменяется в результате гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетика

однойдозы рибавирина у пациентов с умеренным или выраженным нарушением функциипечени не отличается от фармакокинетики препарата у обычных пациентов.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). В ходе проведенияисследования фармакокинетики препарата у различных пациентов ключевым факторомбыл не возраст, а почечная функция, которая может быть снижена у пациентовпожилого возраста.

Пациенты моложе 18 лет. Исследование фармакокинетикипрепарата у пациентов моложе 18 лет не проводилось. Копегус в сочетании синтерфероном альфа-2a и пегинтерфероном альфа-2a предназначен для леченияхронического гепатита С только у пациентов старше 18 лет.

Расовая принадлежность: не обнаружено клинически значимой разницыв фармакокинетике рибавирина у больных различной расововй принадлежности.

Фармакодинамика

Рибавирин – синтетический нуклеозидный аналог, который входе испытаний in vitro показал активность против РНК- и ДНК-вирусов. Механизмдействия  рибавирина в сочетании синтерфероном альфа или пегинтерфероном альфа против вируса гепатита Снеизвестен.

Монотерапия Копегусом не эффективна в устранении вирусагепатита (РНК HCV) или улучшении гистологии печени по окончании 6-12 месячногокурса и по прошествии 6 месяцев после окончания терапии. Комбинированноелечение Копегусом в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а или интерферономальфа-2а больных гепатитом С более эффективно, чем монотерапия препаратамиинтерферона. Однако механизм этого противовирусного действия, в частности,против вируса гепатита С, не известен.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С:

в составе комбинированной терапии с интерфероном альфа-2аили пегинтерфероном альфа-2а у ранее нелеченных взрослых пациентов при наличии положительныхрезультатов на вирус гепатита С в плазме, включая пациентов с компенсированнымциррозом печени,

в составе комбинированной терапии с пегинтерфероном альфа-2адля лечения пациентов, при неэффективности предыдущего лечения интерферономальфа (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации срибавирином.

Для дополнительной информации обращайтесь к  инструкции по применению пегинтерферонаальфа-2а или интерферона альфа-2а.

Стандартная дозировка

Копегус применяют в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а илиинтерфероном альфа-2а.  Доза ипродолжительность лечения зависит от типа интерферона.

Пожалуйста, обратитесь к описанию пегинтерферона альфа-2аили интерферона альфа-2а за дополнительной информацией по дозированию ипродолжительности лечения, если Копегус применяется в комбинации с одним изэтих препаратов.

Применение в комбинации с пегинтерферон альфа-2а

Суточная доза и продолжительность применения Копегуса вкомбинации с пегинтерфероном альфа-2а должна быть индивидуализирована наосновании генотипа вируса гепатита С и веса тела больного (см. Таблицу 1).Суточная доза Копегуса принимается ежедневно внутрь в два приема утром ивечером вместе с пищей.

Хронический гепатит С

Продолжительность комбинированной терапии и суточная дозаКопегуса в сочетании с пегинтерфероном альфа-2а должна быть индивидуализированав соответствии с генотипом вируса пациента.

Пациенты, инфицированные генотипом 1 вирусного гепатита С, укоторых РНК вируса определяется на 4-й неделе, независимо от вирусной нагрузкидолжны получать лечение в течение 48 недель. 24-недельное лечение возможно у пациентов с генотипом 1 в случаеисходной низкой вирусной нагрузки (НВН, не более 800000 МЕ/мл) или у пациентовс генотипом 4, у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе, и остаетсяна неопределяемом уровне на 24-й неделе лечения. Однако лечениепродолжительностью 24-недели может быть в итоге связано с повышенным рискомрецидива, чем 48-недель. Поэтому, когда решается вопрос о продолжительностилечения, необходимо принимать во внимание такие факторы, как переносимость комбинированной терапии, а такжестепень фиброза печени.  Укорочение курсатерапии у пациентов с генотипом 1 и исходной высокой вирусной нагрузкой (ВВН,более 800000 МЕ/мл), у которых РНК вируса не определяется уже на 4-й неделе иостается на неопределяемом уровне на 24 неделе, следует допускать с большейосторожностью, так как данные исследований не позволяют исключить негативноговлияния ВВН на устойчивый вирусологический ответ (таблица 1).

Пациенты с генотипами 2 или 3 вируса гепатита С, у которыхРНК вируса определяется на 4-й неделе, независимо от исходной вируснойнагрузки, могут ограничиться 24-недельным курсом лечения. Лечениепродолжительностью 16 недель возможно у пациентов с генотипом 2 или 3 сисходной низкой вирусной нагрузкой (НВН), у которых РНК вируса не определяетсяна 4-й неделе лечения. В принципе, при 16-недельном курсе лечения риск рецидивавыше, чем при 24-недельном курсе лечения. У пациентов данной группы припринятии решения о продолжительности терапии следует принимать в расчетпереносимость комбинированного лечения и степень фиброза печени.  Укорочение продолжительности лечения упациентов с генотипами 2 или 3 с исходной высокой вирусной нагрузкой, у которыхРНК вируса не определяется на 4-й неделе, следует допускать с большейосторожностью, так как не исключается негативное влияние ВВН на устойчивыйвирусологический ответ.

Данные о пациентах с генотипами 5 или 6 ограничены, поэтомудля них рекомендуется 48-недельный курс лечения пегинтерфероном альфа-2а вкомбинации с рибавирином в дозе 1000-1200 мг.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию при комбинированномлечении больных вирусным гепатитом С.

БВО* - быстрый вирусологический ответ (РНК вируса неопределяется) на 4-й неделе и РНК вируса не определяется на 24-й неделе.

БВО** - быстрый вирусологический ответ (РНК вируса неопределяется) на 4-й неделе.

НВН – низкая вирусная нагрузка (не более 800000МЕ/мл); ВВН –высокая вирусная нагрузка (более 800000 МЕ/мл).

Хронический гепатит С при неэффективности предыдущеголечения

Рекомендуемая дозировка Копегуса в комбинации спегинтерфероном альфа-2а (180 мкг в неделю) составляет в сутки 1000 мг длябольных с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для больных с массой тела 75 кг и выше, независимо отгенотипа. Копегус принимают во время приема пищи. Рекомендуемаяпродолжительность лечения для генотипа 1 или 4 составляет 72 недели, и 48недель – для генотипов 2 или 3.

Сочетанная инфекция ВИЧ-гепатит С

Рекомендуемая доза Копегуса, в комбинации с пегинтерферономальфа-2а в дозе 180 мкг один раз в неделю, составляет 800 мг в день, напротяжении 48 недель, независимо от генотипа вируса гепатита С. Эффективность ибезопасность комбинированной терапии с Копегусом в дозе свыше 800 мг ипродолжительностью менее 48 недель, не изучались.

Предсказуемость (предиктивность) ответа и отсутствия эффектатерапии у ранее нелеченных пациентов

Ранний вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый какснижение вирусной нагрузки более, чем на 2 log от исходного или неопределяемыйуровень вирусной нагрузки РНК вируса (HCV RNA), является предикторомустойчивого вирусологического ответа на терапию (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Предсказуемость вирусологического ответа натерапию на 12 неделе лечения при рекомендованном режиме дозированиякомбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и Копегусом больныххроническим гепатитом С

Подобный негативный предиктивный результат наблюдался прилечении больных сочетанной инфекцией ВИЧ-гепатит С пегинтерфероном  альфа-2а в монотерапии или в комбинации сКопегусом (100% (130 из 130) и 98% (83 из 85), соответственно). Позитивныйпредиктивный результат 45% (50 из 110) и 70% (59 из 84) наблюдался в группахбольных с генотипом 1 и генотипами 2 и 3 в сочетании с ВИЧ-инфекцией,получавших комбинированное лечение.

Предсказуемость (предиктивность) ответа и отсутствия эффектатерапии у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения

У больных при неэффективности предыдущего лечения в течение72 недель, наилучшим предиктором эффективности лечения является суппрессиявируса на 12 неделе лечения (неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С, иликонцентрация менее 50 МЕ/мл). Негативный предиктивный результат вируснойсуппрессии на 12 неделе лечения составляет 96% (324 из 339) и позитивныйпредиктивный результат – 57% (57 из 100).

Применение в комбинации с интерферон альфа-2а

Рекомендуемые дозы Копегуса при применении в комбинации синтерфероном альфа-2а в виде раствора для инъекций зависят от массы телабольного (см. Таблицу 3).

Продолжительность лечения

При проведении комбинированного лечения Копегуса синтерфероном альфа-2а продолжительность лечения составляет не менее 6 месяцев.Пациенты с генотипом вируса 1 должны получать комбинированную терапию в течение48 недель. Для пациентов с другими генотипами вируса решение о продлениитерапии до 48 недель должно основываться на других прогностических факторах(таких как исходно высокая вирусная нагрузка, мужской пол, возраст старше 40лет и наличие мостовидного фиброза печени при гистологическом исследованиибиоптата).

Таблица 3. Рекомендации по дозированию Копегуса при лечениибольных хроническим гепатитом С в комбинации с инетрфероном альфа-2а

Изменения дозировки при возникновении  побочных эффектов

Пожалуйста, обратитесь к описанию пегинтерферона альфа-2аили интерферона альфа-2а за дополнительной информацией по изменению дозы иотмены лечения, в тех случаях, когда Копегус применяется в комбинации с однимиз этих препаратов.

При появлении побочных эффектов или изменений лабораторныхпоказателей в ходе лечения Копегусом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2аили интерфероном альфа-2а следует изменить дозы каждого из препаратов до стиханияпобочных реакций. При сохранении этих явлений после изменения дозы Копегуса,необходимо отменить лечение.

По результатам клинических испытаний было разработаноруководство по изменению дозы в случаях развития анемии, вызванной лечением(см. Таблицу 4).

Таблица 4. Инструкция по изменению дозировки Копегуса дляустранения анемии, возникшей в результате лечения

*пациенты, которым доза Копегуса снижается до 600 мг в сутки,принимают по одной 200-мг таблетке утром и две таблетки вечером

** при нормализации показателей можно начать снова лечениеКопегусом в дозе 600 мг в сутки, дальнейшее увеличение дозы Копегуса до 800 мгв сутки – на усмотрение врача. Однако, возвращение к более высоким дозамКопегуса не рекомендуется.

Коррекция дозы у пациентов, находящихся на хроническомгемодиализе

Пациентам с хронической почечной недостаточностью,находящимся на хроническом гемодиализе, Копегус следует назначать в дозе 200 мгежедневно.

Тип и частота побочных эффектов в результате комбинированнойтерапии обусловлены  известным профилембезопасности интерферона альфа-2а или пегинтерферона альфа-2а и рибавирина.

Часто (>10%):

• анорексия, снижение массы тела, бессонница,раздражительность, депрессия, потеря концентрации внимания, головная боль,головокружение
• одышка, кашель
• тошнота, диарея, боли в животе
• алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи
• миалгия, артралгия
• слабость, повышение температуры, озноб, астения, боли.

Нечасто (2-10%):

• herpes simplex, инфекции мочевыводящего тракта, бронхиты,кандидоз ротовой полости
• лимфаденопатии, анемия, тромбоцитопения
• гипотиреоз, гипертиреоз
• нарушение памяти, нарушение вкуса, парастезии, гипостезии,тремор, слабость, эмоциональные расстройства, нервозность, агрессия, снижениелибидо, мигрень, гиперестезии, ночные кошмары, тревожность, обморок
• затуманенность в глазах, ксерофтальмия, воспаление глаз, больв глазах, боль в ушах, головокружение
• сердцебиение, тахикардия, периферические отеки, приливы
• сухость в горле, ринит, назофарингиты, заложенность носа,одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение
• рвота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, изъязвленияслизистой полости рта, кровотечения из десен, стоматит, дисфагия, глоссит
• сыпь, экзема, псориаз, реакции фоточувствительности, повышеннаяпотливость, ночные поты
• боль в костях, боль в спине и шее, мышечная слабость, спазмымышц, боль в мышцах, артрит
• эректильная дисфункция
• гриппоподобный симптом, утомляемость, боль в груди, жажда.

Редко (1-2%):

• молочный ацидоз (гиперлактацидемия), грипп, пневмония,аффективная лабильность, апатия, звон в ушах, боль в гортани и глотке, хейлит,приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Очень редко (единичные случаи):

• инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружныйотит
• суицидальное настроение, передозировка, психотическиерасстройства, галлюцинации, периферическая нейропатия
• нарушение функции печени, жировая дистрофия печени,холангит, злокачественная опухоль печени,
• язвенная болезнь желудка, желудочно-кишечные кровотечения, панкреатит,
• аритмия, мерцание предсердий, снижение артериальногодавления, перикардит, эндокардит, кома и кровоизлияние в головной мозг, эмболиялегочной артерии
• аутоиммунные феномены (например, тиреоидит, миокардит,ревматоидный артрит), миозит, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с летальнымисходом, изъязвление роговицы
• панцитопения или апластическая анемия.

Постмаркетинговый опыт: единичные случаи токсическогоэпидермального некролиза, мультиформаная эритема, синдрома Стивенса-Джонсона,отслойка сетчатки, обезвоживание.

Сочетанная инфекция ВИЧ-гепатит С

В клинических иследованиях у больных, инфицированных ВИЧ игепатитом С спектр и частота побочных реакций при комбинации пегинтерферонаальфа-2а с Копегусом была такой же, как и у пациентов с моноинфекцией гепатитомС. При комбинированном лечении наблюдалось снижение абсолютного содержания CD4+клеток без снижения процентного их содержания. Показатели содержания  CD4+ клеток возвращались к исходному уровню втечение периода наблюдения исследования.

Лабораторные показатели

Характерным признаком токсичности Копегуса является гемолиз.Анемия (гемоглобин <10г/дл) наблюдалась у 15% пациентов, принимавших Копегусв дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и у 19% больных вкомбинации с интерфероном альфа-2а. При применении дозы Копегуса 800 мг вкомбинации с пегинтерфероном альфа-2а в течение 24 недель лечения, снижениегемоглобина до <10г/дл отмечалось только у 3% пациентов. Однако прерывать терапиютолько из-за снижения уровня гемоглобина нельзя. В большинстве случаев снижениегемоглобина происходит на начальной стадии лечения и затем стабилизируется с компенсаторным повышением уровняретикулоцитов.

У больных сочетанной инфекцией ВИЧ/гепатит С чаще отмечалисьпризнаки гематологической токсичности – анемия, тромбоцитопения, нейтропения.Эти нежелательные явления редко становятся причиной отмены терапии; вбольшинстве случаев их можно устранить путем снижения дозы, а такжепатогенетического лечения (например, назначения препаратов эритропоэтина или гранулоцитарного колониестимулирующегофактора). Нейтропения ниже 500*109/л  наблюдалась у 13% и 11% пациентов в группахмонотерапии пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии с Копегусом, тромбоцитопенияниже 50 000*109/л – у 10% и 18%, анемия (гемоглобин <100 г/л) у 7% и у14% больных, соответственно.

Для дополнительной информации, пожалуйста, смотрите описаниеинтерферона альфа или пегинтерферона альфа.

• гиперчувствительность к рибавирину или любому из компонентовпрепарата
• беременность и период лактации
• возраст до 18 лет
• гемоглобинопатии (талассемия, серповидноклеточная анемия)
• декомпенсация функции печени
• цирроз печени с декомпенсацией функции (6 баллов и более поу больных с сочетанной инфекцией ВИЧ-гепатит С шкале Чайлд-Пью)
• выраженная депрессия и суицидальные настроения
• Копегус не должен применяться мужчинами, чьи партнершибеременны.

Для дополнительной информации, пожалуйста, смотрите описаниеинтерферона альфа-2а и пегинтерферона альфа-2а.

Были проведены исследования взаимодействия Копегуса вкомбинации с интерфероном альфа-2b, пегинтерфероном альфа и антацидами.Концентрация Копегуса одинакова при монотерапии и  при комбинации с препаратами интерферона альфа-2bили пегинтерферона альфа-2а.

Возможность лекарственного взаимодействия может сохранятьсядо двух месяцев (5 периодов полураспада рибавирина) после прекращения приема Копегусаввиду длительного периода полураспада.

Копегус не подавляет и не индуцирует энзимы цитохрома Р450.Следовательно, возможность взаимодействия Копегус с ферментной системой P450минимальна.

Антациды: биодоступность 600 мг рибавирина снижается приодновременном приеме антацидов, содержащих магний, алюминий и метикон: суммарнаяконцентрация (площадь под кривой) уменьшается на 14%. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов: рибавирин подавляет фосфорилированиезидовудина и ставудина. Клиническое значение этих результатов неизвестно, номожно предположить, что одновременный прием Копегуса с зидовудином илиставудином может привести к увеличению концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтомурекомендуется следить за уровнем РНК ВИЧ у пациентов, принимающих Копегусодновременно с одним из двух вышеуказанных препаратов. Если уровень РНК ВИЧповышается, совместное применение Копегуса с препаратами ингибиторов обратнойтранскриптазы  нуклеозидов следуетпересмотреть.

Диданозин(ddI.): совместное применение диданозина ирибавирина не рекомендуется. При их совместном назначении увеличиваетсяконцентрация диданозина и его метаболитов. Были зарегистрированы случаи тяжелойпеченочной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита,симптоматической гипрелактацидемии/лактоацидоза при одновременном примененииуказанных лекарственных средств. 

Азатиоприн: рибавирин, обладая ингибирующим эффектом наинозинмонофосфатдегидрогеназу, может оказывать влияние на метаболизмазатиоприна, приводя к накоплению 6-метилтиоинозинмонофосфата, что в своюочередь вызывает развитие миелотоксичности у пациентов.

В индивидуальных случаях, когда польза совместногоприменения рибавирина и азатиоприна превышает потенциальный риск, следуеттщательно контролировать показатели крови и в появления признаковмиелотоксичности – прекратить лечение.

Лечение должно проходить под наблюдением квалифицированноговрача, так как побочные реакции, возможные в ходе лечения, могут потребоватьснизить дозу или прекратить прием препарата.

Тератогенный риск:  доначала приема Копегуса врач должен в полной мере информировать пациента отератогенном риске рибавирина, о необходимости эффективной и продолжительнойконтрацепции, о возможных последствиях для плода при наступлении, беременностина фоне приема рибавирина в случае неэффективной контрацепции.

Острая реакция гиперчувствительности: при развитии реакциигиперчувствительности (крапивница, отек, обструкция бронхов, анафилаксия)немедленно прекратить прием Копегуса и назначить соответствующее медицинскоелечение.

Гемолиз и сердечно-сосудистая система: при изменении уровнягемоглобина в крови необходимо или снизить дозу Копегуса, или отменить лечение(см. Таблицу 4). Хотя рибавирин не имеет прямого действия на сердечно-сосудистуюсистему, анемия, возникающая на фоне применения Копегуса, может привести кнарушению функций сердца и/или ухудшению течения имеющейся ишемической болезнисердца. Поэтому пациентам с выраженной или нестабильной ИБС обостренияКопегус  следует назначать с особойосторожностью. Сердечно-сосудистый статус таких пациентов должен быть оценен доначала и надлежащим образом контролироваться в ходе терапии. Если наблюдаетсяухудшение сердечно-сосудистого статуса, лечение рибавирином должно бытьвременно приостановлено или прекращено (см. Таблица 4). Больным с нарушениямифункции сердечно-сосудистой системы рекомендуется пройти электрокардиографическоеисследование до начала и повторять во время терапии.

Применение Копегуса в комбинации с пегинтерфероном альфа-2апри лечении больных хроническим гепатитом С при неэффективности предыдущеголечения и прекративших лечение по причине гематологических побочных эффектов,не изучалось. Врач должен взвесить риски и преимущества, прежде чем начатьлечение у таких пациентов.

В литературе описано развитие панцитопении (снижениеколичества эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов) и подавления костного мозгав срок от 3 до 7 недель после одновременного назначения рибавирина иазатиоприна. Данная миелотоксичность является обратимой в течение 4-6 недельпосле прекращения лечения рибавирином и азатиоприном и не наблюдается более приизолированном назначении данных препаратов.

Пациенты, перенесшие пересадку органов: безопасность иэффективность комбинированного лечения Копегусом и  пегинтерфероном альфа-2а у пациентов,перенесших пересадку печени или других органов, не установлена. Как и приназначении других альфа-интерферонов, сообщалось о развитии отторжениятрансплантата при назначении у таких пациентов пегинтерферона альфа-2а вкомбинации с Копегусом или без.

Нарушение функции печени: пациентам с компенсированными заболеваниямипечени изменения дозы не требуется. Больным, у которых декомпенсация функциипечени развилась в период проведения терапии, комбинацию Копегуса спегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а, следует отменить.

Нарушение функции почек: лечение Копегусом не следуетначинать пациентам с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатининаменее 50 мл/мин), даже если назначение Копегуса является необходимым.

Копегус следует назначать с особой сторожностью.Концентрации рибавирина в плазме у пациентов с средней степенью тяжестипочечной недостаточности при назначении Копегуса в суточной дозе 600 мг и упацитентов с тяжелой степенью почечной недостаточности при назначении Копегусав суточной дозе 400 мг превышают аналогичные концентрации рибавирина упациентов с нормальной функцией почек, получающих Копегус в дозе 1000-1200мг/сут.

Лечение не следует продолжать, если на фоне леченияКопегусом появились признаки почечной недостаточности и пациент не находится нагемодиализе.

Копегус может быть назначен пациентам с терминальной стадиейпочечной недостаточности, если они находятся на гемодиализе. Учитывая, чтобольшинство  таких пациентов получаютгемопоэтические факторы роста, Копегус может быть назначен в дозе 200 мг/сут.Паициенты, находящиеся на хроническом гемодиализе и которым назначен Копегус,должны находиться под пристальным контролем врача. При назначении Копегуса вдозе 200 мг/сут концентрации рибавирина в плазме у пациентов, находящихся на хроническомгемодиализе и получающих гемопоэтические факторы роста, на 20% меньшеаналогичных концентраций у пациентов с нормальной функцией почек, получающихКопегус  в дозе 1000-1200 мг/сут.

Перед назначением Копегуса рекомендуется оценить состояниефункции почек у всех пациентов, особенно клиренс креатинина.

Лабораторные тесты: стандартные гематологические тесты ибиохимические анализы (общий анализ крови, развернутый анализ, количествотромбоцитов и уровень электролитов, креатинина, печеночные пробы, анализ мочи)должны быть сданы пациентами перед началом терапии. После начала терапииследует проводить анализ крови  на 2 и 4неделе после начала терапии, потом регулярно, в зависимости от клиническогосостояния. Следующие показатели являются приемлемыми для начала комбинированнойтерапии Копегусом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а:

Гемоглобин

> 120 г/л (женщины) , > 130 г/л (мужчины)

Тромбоциты

> 90 000*109/л

Нейтрофилы

> 1 500*109/л

- для больных с сочетанной инфекцией ВИЧ-гепатит С: CD4+ неменее 200/мкл, или CD4+ менее 200/мкл, но не менее 100/мкл и HIV-1 RNA менее5000 копий в 1 мл при определении на аппарате Amplicor HIV-1 Monitor test.

Прием препарата пожилыми пациентами (старше 65 лет). Возрастне оказывает значительного эффекта на фармакокинетику рибавирина. Однако передприемом препарата пожилым пациентам, так же, как и молодым, следует оценитьсостояние функции почек.

Прием препарата пациентами моложе 18 лет. Безопасность иэффективность приема данными пациентами рибавирина в сочетании с интерфероном ипегинтерфероном альфа не изучались. Лечение с применением Копегуса нерекомендуется детям до 18 лет.

Женщины репродуктивного возраста

Перед началом терапии женщины должны пройти тест набеременность, тестирование на беременность женщины должны проходить каждыймесяц на протяжении времени терапии и в течение 6 месяцев после ее окончания.Партнерши мужчин, которые получают терапию Копегусом, также должны ежемесячнопроходить тест на беременность на протяжении времени терапии мужчины и втечение 6 месяцев после ее окончания.

Беременность

Копегус нельзя принимать беременным женщинам и мужчинам, чьипартнерши беременны. Следует с особым вниманием следить за тем, чтобы недопустить беременность пациенток. Прием Копегуса нельзя начинать до полученияотрицательного результата теста на беременность, проведенного непосредственноперед началом терапии. Любой метод контрацепции может дать сбой. Поэтомукритически важно, чтобы женщины детородного возраста и их партнеры использовалидва метода контрацепции одновременно в ходе лечения и в течение шести месяцевпосле его завершения; все это время следует регулярно проводить тесты набеременность. Если пациентка все же забеременела в ходе лечения или в течениешести месяцев после его завершения, она должна быть поставлена в известность означительном тератогенном эффекте препарата и угрозе уродства плода.

Грудное вскармливание: следует либо прекратить кормлениегрудью, либо не начинать лечение матери.

Пациенты мужского пола и их партнерши: особое вниманиеследует уделить предотвращению беременности у партнерш пациентов мужского пола,принимающих Копегус. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится изорганизма очень медленно. Существует риск, что рибавирин, содержащийся всперме, проявит свои известные тератогенные свойства при оплодотворениияйцеклетки. Поэтому пациентам мужского пола следует использовать презервативыдля минимизации возможности передачи рибавирина их партнершам. Мужчины-пациентыи их партнерши детородного возраста должны быть использовать два методаконтрацепции одновременно в ходе лечения и в течение шести месяцев после егозавершения.

Влияние на способность управлять транспортным средством илипотенциально опасными механизмами

Копегус незначительно влияет на способность управлятьавтомобилем или движущимся оборудованием; однако интерферон альфа илипегинтерферон альфа, применяемые в комбинации с рибавирином, могут оказатьтакое влия