Кадует 5/10 таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг/10 мг 3 блистера по 10 шт

Действующие вещества: amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка содержит амлодипина бесилата 6,94 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг; аторвастатина кальция тригидрата 10,85 мг, что эквивалентно аторвастатину 10 мг;

Другие составляющие: кальция карбонат, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Опадри II Белый 85F28751: 0 поливин тана диоксид (Е 171), тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и кодом продукта «CDT» и «051» – с другой.

Гиполипидемические средства в сочетании с другими лекарственными средствами. Аторвастатин и амлодипин. Код ATX C10B X03.

Фармакодинамика

Кадуэт 5/10 обладает двойным механизмом действия: амлодипин действует как дигидропиридиновый антагонист кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов) и аторвастатин угнетает ГМГ-КоА-редуктазу. Амлодипин, входящий в состав препарата Кадуэт 5/10, ингибирует трансмембранный поток ионов кальция в гладких мышцах сосудов и мышцах сердца. Аторвастатин, входящий в состав препарата Кадуэт 5/10, является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 03-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат – вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

Изменения действия амлодипина на систолическое АД при применении препарата Кадуэт 5/10 по сравнению с применением только амлодипина не наблюдалось.

Аналогично, не наблюдалось изменения действия аторвастатина на холестерин ЛНП при применении Кадуэта 5/10 по сравнению с применением только аторвастатина.

Англо-скандинавское исследование результатов заболеваний сердца (ASCOT) – это рандомизированное, с факториальным дизайном исследование (2×2) для сравнения двух антигипертензивных режимов лечения с участием 19257 пациентов (группа снижения артериального давления – ASCOT-BPLA) и влияния добавления 10 мг аторва. с плацебо у 10 305 пациентов (группа снижения липидов – ASCOT-LLA) при летальных и нелетальных коронарных событиях.

Влияние аторвастатина на летальные и нелетальные коронарные события оценивали в рандомизированном вдвойне слепом плацебо-контролируемом исследовании (группа снижения липидов - ASCOT-LLA) у 10305 пациентов в возрасте 40-79 лет с артериальной гипертензией, без предварительного инфаркта. ину ≤ 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Все пациенты имели по меньшей мере 3 из предыдущих факторов сердечно-сосудистого риска: мужской пол, возраст (≥ 55 лет), курение, сахарный диабет, ранняя ишемическая болезнь сердца в анамнезе ближайших родственников, общий холестерин: ЛВП ≥ 6, заболевания периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, цереброваскулярное нарушение в анамнезе, специфические нарушения ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.

Пациентов лечили с использованием антигипертензивных режимов, основанных на применении амлодипина (5-10 мг) или атенолола (50-100 мг). Для достижения в дальнейшем запланированного уровня АД (бендрофлуметиазид калия (1,25-2,5 мг). Терапией третьей линии в обеих группах был доксазозин GITS (4-8 мг). Группа аторвастатина состояла из 5168 пациентов (2584 пациента получали амлодипин) 2584 пациента получали атенолол), а группа плацебо состояла из 5137 пациентов (2554 пациента получали амлодипин и 2583 пациента получали атенолол).

Комбинация амлодипина с аторвастатином приводила к существенному снижению риска развития летальной ишемической болезни сердца и нелетального инфаркта миокарда в композитной первичной конечной точке:

- снижение на 53% (95% доверительный интервал 31-68%, p

- снижение на 39% (95% доверительный интервал 8-59%, p

Артериальное давление существенно снижалось при обоих режимах лечения, но значительно больше – при режиме, основанном на применении амлодипина + аторвастатин, чем при режиме, основанном на применении атенолола + аторвастатин (-26,5/-15,6 мм рт. ст. против -24,7/-13,6 мм рт. ст. соответственно). Значение «р» для различий между двумя группами составляло 0,0036 (для систолического артериального давления) и для диастолического артериального давления).

Исследование антигипертензивного и липидоснижающего лечения для предотвращения сердечных приступов .

Для сравнения эффектов амлодипина или лизиноприла с эффектами хлорталидона как терапии первой линии у пациентов с гипертензией от слабой до умеренной степени тяжести было проведено рандомизированное двойное слепое исследование под названием «Антигипертензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения.

В общей сложности 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. Эти пациенты имели по меньшей мере один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, включая следующие: инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или другое задокументированное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (всего 51,5%), сахарный диабет II типа (36,1%), холестерин ЛВП

Первиной конечной точкой была ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. В группе применения амлодипина первичной конечной точки достигли 11,3% пациентов по сравнению с 11,5% в группе хлорталидона (отношение рисков 0,98, 95% доверительный интервал [0,90-1,07] p=0,65).

Среди вторичных конечных точек:

- показатель летальности по всем причинам составил 17,3% в группе хлорталидона и 16,8% в группе амлодипина (амлодипин против хлорталидона, отношение рисков 0,96, 95% доверительный интервал [0,89-1,02] p=0, 20);

- частота сердечной недостаточности (компонент композитной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина против группы хлорталидона (10,2% против 7,7%, отношение рисков 1,38, 95% доверительный интервал [1,25-1 ,52] p

Исследование не продемонстрировало преимущества ни одного препарата в отношении первичной конечной точки; Апостериорный анализ результатов продемонстрировал, что амлодипин снижает количество ишемической болезни сердца с летальным исходом и инфаркта миокарда без летального исхода (первичная конечная точка) и летальность по всем причинам (вторичная конечная точка) в той же степени, что и хлорталидон.

В ходе исследования «Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина» (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study) с участием 4731 пациента, которые в предыдущие 6 месяцев перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку и не имели анамне влияние применения аторвастатина в дозе 80 мг/сут или плацебо на частоту развития инсульта. 60% пациентов были мужчинами 21-92 года (средний возраст 63 года) и на этапе включения имели средний уровень ЛНП 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Средний уровень холестерина ЛНП был 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) в течение лечения аторвастатином и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) в течение лечения плацебо. Медиана наблюдения – 4,9 года.

Применение аторвастатина в дозе 80 мг снижало риск наступления первичной конечной точки (инсульта с летальным исходом или без) на 15% по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,85; 95% доверительный интервал 0,72-1,00; p=0,05; или 0,84;95% доверительный интервал 0,71-0,99;p=0,03 после статистической поправки на факторы начального этапа). Летальный исход по всем причинам составил 9,1% (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8,9% (211/2366) для плацебо.

В ходе анализа post-hoc применение 80 мг аторвастатина снижало частоту развития ишемического инсульта (218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%, p=0,01) и повышало частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%, p=0,02) по сравнению с плацебо.

Риск развития геморрагического инсульта возрастал у пациентов, включенных в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе (7/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; отношение рисков 4,06; 95% доверительный интервал 0,84-19,57), а риск развития ишемического инсульта для групп применения аторвастатина и плацебо был схож (3/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; отношение рисков 1,64; 95% доверительный интервал 0,27-9,82).

Риск развития геморрагического инсульта возрастал у пациентов, включенных в исследование с лакунарным инфарктом в анамнезе (20/708 для аторвастатина против 4/701 для плацебо; отношение рисков 4,99; 95% доверительный интервал 1,71-14,61) но риск развития ишемического инсульта также снижался у этих пациентов (79/708 для аторвастатина против 102/701 для плацебо; отношение рисков 0,76; 95% доверительный интервал 0,57-1,02). Возможно, фактический риск развития инсульта повышен у пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе, применяющих аторвастатин в дозе 80 мг/сут.

Летальное последствие по всем причинам составило 15,6% (7/45) для аторвастатина против 10,4% (5/48) в подгруппе пациентов с геморрагическим инсультом в анамнезе. Летальный исход по всем причинам составил 10,9% (77/708) для аторвастатина против 9,1% (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе.

Фармакокинетика

Данные о препарате Кадуэт 5/10.

После перорального приема наблюдалось 2 отдельных пика концентраций в плазме крови. Первый пик наблюдался в пределах от 1 до 2 часов после приема препарата и был обусловлен аторвастатином; второй пик наблюдался между 6 и 12 ч после приема препарата и был обусловлен амлодипином. Скорость и степень абсорбции (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении Кадуэта 5/10 несущественно отличаются от биодоступности амлодипина и аторвастатина при одновременном применении таблеток аторвастатина и таблеток амлодипина.

Прием пищи не влиял на биодоступность амлодипина при применении Кадуэта 5/10. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания аторвастатина при применении препарата Кадуэт 5/10 примерно на 32% и 11% соответственно, по оценкам Cmax и AUC, аналогичные снижения концентрации в плазме крови после приема пищи наблюдались для аторвастатина без снижения влияния на холестерин ЛНП (см. · ниже).

Данные по амлодипину.

Абсорбция. После перорального применения терапевтических доз амлодипина отдельно пик концентрации в плазме крови наблюдается в пределах 6-12 часов после приема препарата. По оценкам, абсолютная биодоступность находится в пределах от 64% до 80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Биодоступность амлодипина не меняется в зависимости от еды.

Деление. Исследования амлодипина in vitro показали, что у пациентов с гипертензией примерно 97,5% циркулирующего в крови препарата связывается белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется к неактивным метаболитам путем печеночного метаболизма.

Вывод. Выведение амлодипина из плазмы является двухфазным с конечным периодом полувыведения около 30-50 часов. Равновесная концентрация достигается после 7-8 дней непрерывного приема препарата. С мочой выводится 10% исходного вещества амлодипина и 60% его метаболитов.

Данные по аторвастатину .

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается от 1 до 2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (начальное вещество) составляет примерно 12%, а системная биодоступность для угнетения ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или пресистемным печеночным метаболизмом. Хотя, по оценкам Cmax и AUC, пища снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина примерно на 25% и 9% соответственно, его влияние на снижение холестерина ЛНП при применении с пищей или натощак подобно. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (приблизительно на 30% для Сmax и AUC) после приема препарата вечером по сравнению с приемом утром. Однако его действие по снижению холестерина ЛНП одинаково независимо от времени применения препарата.

Деление. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 литр. Связывание аторвастатина с белками плазмы составляет 95%.

Биотрансформация. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Подавление ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами in vitro эквивалентно таковому для аторвастатина. Приблизительно 70% действия, касающегося угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, обусловлено активными метаболитами.

Вывод. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин, очевидно, не испытывает значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у людей составляет примерно 14 ч, однако для действия по подавлению ГМГ-КоА-редуктазы этот период составляет от 20 до 30 ч, что обусловлено активными метаболитами. После приема аторвастатина менее 2% дозы выделяется с мочой.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эфлюксных транспортеров Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Данные по амлодипину и аторвастатину в специальных популяциях.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения пика концентрации амлодипина в плазме крови подобно у пациентов пожилого возраста и у младших пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и периоду полувыведения. Рост AUC и период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были ожидаемы для пациентов исследуемой возрастной группы.

Концентрация аторвастатина в плазме крови здоровых пациентов пожилого возраста (≥65 лет) выше (приблизительно на 40% для Cmax и 30% для AUC), чем у взрослых младшего возраста. Клинические данные позволяют предположить, что уровень ЛНП снижается больше при применении любой дозы аторвастатина у пациентов пожилого возраста по сравнению со младшими взрослыми (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (приблизительно на 20% выше по показателю Сmax и на 10% ниже по показателю AUC). Эти отличия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям влияния на липиды у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать нормальную начальную дозу амлодипина.

В исследованиях аторвастатина заболевание почек не влияло на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на его эффект по снижению холестерина ЛНП; таким образом, у пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы аторвастатина.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к росту AUC примерно на 40-60%. Нарушение функции печени от умеренной до тяжелой степени не влияет на терапевтический ответ пациентов с аторвастатином, но экспозиция этого препарата значительно возрастает. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышается у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) (приблизительно 16-кратно для Cmax и 11-кратно для AUC).

Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется посредством транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может привести к повышению риска возникновения рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с пациентами без такого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.

Для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией, с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также когда согласно действующим рекомендациям по лечению считается кстати амлодипина и низкой дозы аторвастатина.

В случае недостаточной эффективности гиполипидемической диеты и других нефармакологических мер.

– повышенная чувствительность к дигидропиридинам*, действующим веществам амлодипина и аторвастатина или к любым вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав»;

– активные заболевания печени или стойкие повышения уровней трансаминаз в сыворотке крови неизвестной этиологии, в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы;

– беременность, период кормления грудью; препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не использующим надлежащие средства контрацепции;

– комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

– артериальная гипотензия тяжелой степени;

– шок (включая кардиогенный шок);

– обструкция выводного тракта левого желудочка (например выраженный аортальный стеноз);

– гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

– одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С глекапревиром/пибрентасвиром.

* Амлодипин – блокатор кальциевых каналов, производное вещество дигидропиридина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Взаимодействия, связанные с комбинированным лекарственным средством.

Данные результатов исследования взаимодействия лекарственных средств, включавших применение 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами, свидетельствуют о том, что при их одновременном применении фармакокинетика амлодипина не изменяется. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина возрастала на 18% (90% доверительный интервал [109-127%]).

Исследований лекарственного взаимодействия Кадуэт 5/10 с другими лекарственными средствами не проводили, однако исследования были проведены с амлодипином и аторвастатином отдельно, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

• Рекомендуемые комбинации

Дантролен (инфузия): после введения верапамила и дантролена внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии и во время лечения злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

В результате экстраполяции был сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена (см. раздел «Особенности применения»).

• Комбинации, требующие осторожности

Баклофен:Усиление антигипертензивного действия. При необходимости – мониторинг АД и коррекция дозы антигипертензивного препарата.

Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции. Такие изменения фармакокинетики могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста, поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4: концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться при одновременном применении известных индукторов CYP3A4. Поэтому следует контролировать АД и регулировать дозу во время и после одновременного применения, в частности, с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой обыкновенный).

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может увеличиваться, что приведет к усилению гипотензивного действия.

Воздействие амлодипина на другие лекарственные средства.

Гипотензивный эффект амлодипина усиливает гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.

Такролимус:Существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не выяснен. Во избежание токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости коррекцию дозы такролимуса.

mTOR ингибиторы (mammalian target of rapamycin – мишени рапамицина у млекопитающих).

Такие mTOR ингибиторы, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипина с mTOR-ингибиторами он может усиливать влияние последних.

Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

• Комбинации, которые следует учитывать:

α1-блокаторы в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): повышение гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Амифостин:Повышение гипотензивного действия в результате дополнительных побочных реакций.

Имипраминовые антидепрессанты/нейролептики: повышение антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

β-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, изменяющийся в зависимости от лекарственных средств, который может увеличиваться -блокаторов). Применение β-блокаторов может минимизировать рефлекторную симпатическую реакцию, приводимую в действие при чрезмерной гемодинамической реперкуссии.

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов по поводу задержки воды и натрия).

Другие антигипертензивные средства: одновременное применение амлодипина с другими антигипертензивными лекарственными средствами (β-блокаторы, блокаторы ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивный эффект амлодипина. Вопрос о применении тринитратов, нитратов или других сосудорасширяющих средств следует рассматривать с осторожностью.

Силденафил:Разовая доза 100 мг силденафила при артериальной гипертензии не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый препарат проявлял свое гипотензивное действие отдельно.

Циклоспорин:Исследование взаимодействия между циклоспорином и амлодипином с участием здоровых добровольцев или других популяций пациентов не проводилось, за исключением пациентов с трансплантацией почки, у которых наблюдалось переменное увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови (в среднем на 0-40%). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, применяющих амлодипин; при необходимости следует снизить дозу циклоспорина.

В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств было продемонстрировано, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Воздействие лекарственных средств, применяемых одновременно, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эфлюксных транспортеров Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел Фармакокинетика).

Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и к увеличению риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут способствовать миопатии, такими как производные фиброевой кислоты и езетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4.

Было продемонстрировано, что сильные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному увеличению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и специальную информацию ниже). Если можно, следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, внеконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения НСЛ/например включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, даранавир и т. п.). Если невозможно избежать одновременного использования этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). При одновременном применении эритромицина со статинами наблюдается повышенный риск миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных средств по влиянию амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют действие CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 необходимо рассмотреть возможность снижения максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Соответствующий клинический мониторинг рекомендуется после начала применения ингибитора или после коррекции его дозы.

Индукторы CYP3A4.

Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (например эфавиренцем, рифампицином, препаратами продырявленного зверобоя) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирования транспортера захвата гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется применять аторвастатин с рифампицином в одно и то же время, поскольку задержка в применении аторвастатина после снижения рифампицина плазмы связана. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и если избежать одновременного применения невозможно, следует тщательно наблюдать эффективность препарата у таких пациентов.

Ингибиторы транспортеров.

Ингибиторы транспортных белков могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, вовлеченных в распределение аторвастатина, таких как OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к увеличению системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на экспозицию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется понижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, принимающим летермовер одновременно с циклоспорином (см. раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил и производные фиброевой кислоты.

Раздельное применение фибратов иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного применения, следует применять наименьшую дозу аторвастатина для достижения терапевтического действия и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб.

Отдельное применение езетимиба иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении езетимиба и аторвастатина.

Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол.

При одновременном применении колестипола с аторвастатином концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74). Однако влияние на липиды при одновременном применении аторвастатина и колестипола было больше по сравнению с таким при лечении каждым из этих препаратов в отдельности.

Фузидовая кислота.

При одновременном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является он фармакодинамическим или фармакокинетическим или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. У пациентов, получавших эту комбинацию препаратов, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом).

Если требуется системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицын.

Несмотря на то, что исследования взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому одновременно назначать эти препараты необходимо с осторожностью. Воздействие аторвастатина на лекарственные средства, применяемые одновременно.

Дигоксин.

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина концентрация дигоксина в равновесном состоянии несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к увеличению концентраций норетиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин.

В ходе клинического исследования пациентов, применявших варфарин в течение длительного времени, применение 80 мг аторвастатина в сутки одновременно с варфарином вызывало небольшое (1,7 с) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 суток применения, показатель которого вернулся в норму в течение 15 суток лечения аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, необходимо определять протромбиновое время до начала и довольно часто в течение раннего этапа лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного протромбинового времени у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, его можно проверять с обычно рекомендуемыми интервалами. Если доза аторвастатина изменяется или прекращается его применение, должна быть повторена такая же процедура. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1

Воздействие одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина.

^{Представляет}Соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина в отдельности).

^# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4 и может повышать концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4, в плазме крови. Прием 1 стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также приводил к снижению AUC на 20,4% для активного ортогидроксиметаболита. Применение большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л/сут в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных веществ (аторвастатина и метаболитов).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 ч после применения дозы.

Таблица 2

Воздействие аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, применяемых одновременно

^{Представляет}Соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина в отдельности).

*Одновременное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное или отсутствующее влияние на клиренс феназона.

Сердечная недостаточность.

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В ходе длительного плацебо-контролируемого исследования пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) зарегистрированная частота возникновения отека легких была выше у пациентов, применявших амлодипин, чем у пациентов, принимавших плацебосм. См. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск возникновения будущих сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

Нарушение функции печени.

Печеночные пробы необходимо определить перед началом лечения, периодически после него, а также при проявлении у пациента каких-либо признаков или симптомов, указывающих на поражение печени. При повышении уровней трансаминаз следует проводить соответствующий мониторинг до исчезновения таких отклонений.

Если повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 3 раза выше верхней границы нормы будет сохраняться, лечение следует прекратить.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а AUC увеличивается, при этом рекомендации по дозировке не установлены.

Из-за присутствия аторвастатина в составе лекарственного средства Кадуэт 5/10 это лекарственное средство необходимо применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем, пациентам с нарушением функции печени и/или с заболеванием печени в анамнезе.

Воздействие на скелетные мышцы.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в единичных случаях могут прогрессировать к рабдомиолизу, характеризующемуся заметно повышенными уровнями креатинкиназы (>10- ), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях – быть летальными.

При отсутствии симптоматики у пациентов, применяющих статины, регулярный контроль уровней креатинкиназы или других мышечных ферментов не рекомендован. Мониторинг уровней креатинкиназы рекомендуется проводить пациентам с факторами предрасположенности к рабдомиолизу и пациентам с мышечными симптомами перед началом и во время лечения статинами (см. ниже).

Во время и после лечения статинами зарегистрированы очень редкие случаи иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами, положительные антитела против ГМГ-КоА-редуктазы и коррекцию иммунодепрессии.

Перед лечением.

Пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу Кадуэт 5/10 следует назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень креатинкиназы необходимо измерять в следующих ситуациях:

– при нарушении функции почек;

– при гипотиреозе;

– при наследственных мышечных заболеваниях в личном или семейном анамнезе;

– при мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе;

– при заболевании печени в анамнезе и/или при злоупотреблении алкоголем;

– у пациентов пожилого возраста (>70 лет) необходимость таких измерений определяют, учитывая наличие факторов склонности к рабдомиолизу;

– когда возможно повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, например вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и в определенных популяциях, включая пациентов с генетических субпопуляций (см. раздел « Фармакокинетика»).

В таких ситуациях необходимо проанализировать риск лечения по сравнению с возможной пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Если на начальном этапе уровни креатинкиназы значительно повышены (5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

Измерение креатинкиназы.

Нельзя измерять креатинкиназу после интенсивной физической нагрузки или при наличии какой-либо другой причины вероятного повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни креатинкиназы на начальном этапе существенно повышены (5-кратное превышение верхней границы нормы), их необходимо систематически измерять через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Во время лечения.

– Пациентов необходимо попросить сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если это сопровождается общей слабостью или повышением температуры.

– Если такие симптомы возникают, когда пациент применяет Кадуэт 5/10, необходимо измерить уровни креатинкиназы.

– Если окажется, что эти уровни значительно повышены (5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение необходимо прекратить.

– Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если повышенные уровни креатинкиназы превышают верхнюю границу нормы в £5 раз.

– Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись в норму, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата Кадуэт 5/10 в наименьшей дозе при тщательном мониторинге.

– Если выявлено клинически значимое увеличение уровней креатинкиназы (>10× верхнего предела нормы) или если диагностирован или подозревается рабдомиолиз, применение препарата Кадуэт 5/10 необходимо прекратить.

Амлодипин не оказывает влияния на результаты лабораторных исследований.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза повышается, если Кадуэт 5/10 применять одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (например, мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (в частности циклоспорин, телитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, внеконазол, летермовир и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, даравир, типранавир/ритонавир и т. п.)). Риск развития миопатии может также повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (НСV) (например боцепревира, телапревира, элбасвира/гразопревира, ледипасвира/софосбувира), эритромицину. Если можно, следует рассмотреть альтернативные (не приводящие к взаимодействию) схемы лечения вместо этих лекарственных средств. Если одновременно с препаратом Кадуэт 5/10 необходимо применять эти лекарственные средства, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения; рекомендуется надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий ) .

Кадуэт 5/10 нельзя применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продлить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется долговременное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимо одновременное применение препарата Кадуэт 5/10 и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Профилактика инсульта путем агрессивного понижения уровней холестерина (SPARCL).

При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без коронарной болезни сердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у тех пациентов, которые первоначально получали 80 мг аторвастатина по сравнению с получавшими плац. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе во время включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе баланс рисков и пользы от лечения аторвастатином в дозе 80 мг четко не установлен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальную возможность риска развития геморрагического инсульта (см. раздел Фармакодинамика).

Интерстициальное заболевание легких.

При применении некоторых статинов поступали сообщения об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности проявления могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет .

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение, как при сахарном диабете. Однако этот риск преобладает снижением сосудистого риска в результате применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 моль/л, индекс массы тела > 30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия).

Вспомогательные вещества.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Кадуэт 5/10 противопоказан беременным и кормящим грудью.

Женщины репродуктивного возраста .

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства (см. «Противопоказания»).

Беременность.

Безопасность применения препарата беременным не установлена. Контролируемые клинические исследования применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Приходили единичные сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата.

Применение аторвастатина матерью может уменьшить у плода уровень мевалоната, являющегося прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидоснижающих лекарственных средств в период беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

По этим причинам не следует применять Кадуэт 5/10 беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают беременность. Лечение Кадуэтом 5/10 следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждено отсутствие беременности (см. раздел «Противопоказания»).

В случае выявления беременности при лечении применения препарата Кадуэт 5/10 следует немедленно прекратить.

Кормление грудью.

Амлодипин попадает в грудное молоко. Доля материнской дозы, получаемой младенцем, оценивается с межквартильным диапазоном 3–7%, максимум 15%. Действие амлодипина на младенцев неизвестно.

Неизвестно, проникают ли метаболиты аторвастатина в материнское молоко. У крыс концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогична концентрации в грудном молоке. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций женщинам, применяющим Кадуэт 5/10, следует воздерживаться от кормления грудью (см. «Противопоказания»). Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, которые проходили терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было обнаружено побочное действие препарата на фертильность самцов.

Исследования для установления влияния препарата Кадуэт 5/10 на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Аторвастатин, входящий в состав препарата Кадуэт 5/10, оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако, ввиду фармакодинамических свойств амлодипина, входящего в состав препарата Кадуэт 5/10, при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами следует принимать во внимание возможность возникновения головокружения, головной боли, повышенной утомляемости или тошноты (см. раздел «Побочные реакции») ).

Кадуэт 5/10 предназначен для перорального применения.

Обычная начальная дозировка составляет 5 мг/10 мг 1 раз в сутки.

Если пациент нуждается в более эффективном контроле артериального давления, можно принимать 10 мг/10 мг 1 раз в сутки; для этого следует использовать лекарственное средство Кадуэт 10/10.

Это лекарственное средство можно принимать в любое время суток с едой или без нее.

Кадуэт 5/10 можно применять как по отдельности, так и в комбинации с антигипертензивными средствами, но его нельзя применять с другими блокаторами кальциевых каналов или другими статинами.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Кадуэт 5/10 противопоказан пациентам с активным заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста (см. раздел Фармакокинетика).

Применение в сочетании с другими лекарственными средствами. При одновременном применении с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Для пациентов, одновременно принимающих с аторвастатином противовирусные препараты для лечения гепатита С, такие как элбасвир/гразопревир, или для профилактики цитомегаловирусной инфекции – летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие» другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, принимающим летермовер одновременно с циклоспорином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Кадуэт 5/10 детям не установлены, поэтому не рекомендуется применять Кадуэт 5/10 этой категории пациентов.

Информация о передозировке человека препаратом Кадуэт 5/10 отсутствует.

Амлодипин. Опыт преднамеренной передозировки амлодипином человека ограничен. Значительная передозировка может приводить к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Были зарегистрированы случаи значительной и, возможно, длительной системной артериальной гипотензии вплоть до шока с летальным исходом. Любой случай артериальной гипотензии, обусловленный передозировкой амлодипина, требует мониторинга в кардиологическом реанимационном отделении. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть полезным применение сосудосуживающего средства. Поскольку амлодипин почти полностью связывается с белками, маловероятно, что проведение гемодиализа будет полезным.

Аторвастатин. Специальное лечение в случае передозировки аторвастатином отсутствует. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и применять поддерживающие меры по необходимости. Следует провести анализ биохимических показателей функции печени и мониторинг уровней креатинкиназы в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина при проведении гемодиализа.

Безопасность препарата Кадуэт 5/10 оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у 1092 пациентов, получавших лечение по поводу сопутствующей артериальной гипертензии и дислипидемии. В ходе клинических исследований с применением препарата Кадуэт 5/10 не наблюдалось каких-либо побочных реакций, характерных для этой комбинации. Побочные реакции ограничивались зарегистрированными ранее при применении амлодипина и/или аторвастатина (см. ниже).

В ходе контролируемых клинических исследований прекращение терапии вследствие развития клинических побочных реакций или отклонений от нормы результатов лабораторных анализов было необходимо только 5,1% пациентов, получавших лечение амлодипином и аторвастатином, по сравнению с 4,0% пациентов, получавших плацебо.

Побочные реакции указаны в соответствии с системами органов (по MedDRA) и по частоте: очень часто (от 1/10), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100) , редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (1/10000), неизвестно (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции приведены отдельно для амлодипина и аторвастатина.

Побочные реакции при применении амлодипина.

Со стороны крови и лимфатической системы .

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и алиментарные нарушения.

Очень редко: гипергликемия*.

Нечасто увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, смены настроения (в том числе тревожность), депрессия.

Редко: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Часто: сонливость, головокружение, головные боли (особенно в начале лечения).

Нечасто: тремор, гипестезия, парестезия, обморок, дисгевзия.

Очень редко гипертонус, периферическая нейропатия.

Неизвестно: экстрапирамидный синдром.

Со стороны органов зрения.

Часто: нарушение зрения (в том числе диплопия).

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: сердцебиение .

Нечасто: аритмия (в том числе брадикардия, вентрикулярная тахикардия и фибрилляция предсердий).

Редко стенокардия.

Очень редко: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов.

Часто: приливы.

Нечасто: артериальная гипотензия.

Очень редко: васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: одышка.

Нечасто: ринит, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, боли в верхней и нижней части живота, диспепсия, нарушение стула (в том числе диарея и запор).

Нечасто: рвота, сухость во рту, дисгевзия.

Очень редко: гиперплазия десен, гастрит, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства.

Очень редко: гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто: алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, зуд, сыпь, гипергидроз, экзантема, крапивница.

Очень редко: буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, отек Квинке, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, синдром Стивенса-Джонсона.

Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: припухлость суставов (в том числе припухлость лодыжки), судороги мышц, мышечные спазмы.

Нечасто: артралгия, миалгия (см. раздел «Особенности применения»), боли в спине.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: отек.

Часто: повышенная утомляемость, астения.

Нечасто: боль в грудной клетке, боль, общее недомогание.

Результаты лабораторных анализов

Очень редко: повышенные уровни печеночных ферментов, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (чаще совпадают с картиной холестаза).

Побочные реакции при применении аторвастатина.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто реакции гиперчувствительности.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные нарушения.

Часто: гипергликемия*.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, кошмарные сновидения.

Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головные боли (особенно в начале лечения).

Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезия, амнезия, дисгевзия.

Редко: периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения (в том числе диплопия).

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких, особенно при длительной терапии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, диспепсия, диарея, запор, метеоризм.

Нечасто: боли в верхней и нижней части живота, рвота, панкреатит, отрыжка.

Гепатобилиарные расстройства.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто: алопеция, зуд, сыпь, крапивница.

Редко: буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: припухлость суставов (в том числе припухлость лодыжки), судороги мышц, мышечные спазмы, артралгия, миалгия (см. раздел «Особенности применения»), боли в спине, боли в конечностях.

Нечасто: боли в шее, повышенная утомляемость мышц.

Редко миозит (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз, миопатия (см. раздел «Особенности применения»), разрыв мышцы, тендинопатия, в редких случаях – разрыв ахиллового сухожилия.

Очень редко: волчанообразный синдром.

Неизвестно: иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция.

Очень редко: гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто отек, периферический отек, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, пирексия.

Результаты лабораторных анализов

Часто: повышенные уровни печеночных ферментов, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (чаще совпадает с картиной холестаза), повышен уровень креатинкиназы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: лейкоцитурия.

* были зарегистрированы случаи сахарного диабета при применении некоторых статинов; частота зависит от присутствия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м ² , повышенный уровень триглицеридов, наличие в анамнезе артериальной гипертензии).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре выше 30 °C.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/

Компания Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Адрес

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.