Взаимодействия, связанные с комбинированным лекарственным средством.
Данные результатов исследования взаимодействия лекарственных средств, включавшее применения 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами свидетельствуют о том, что при их одновременном применении фармакокинетика амлодипина не изменяется. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина росла на 18% (90% доверительный интервал [109-127%]).
Исследований лекарственного взаимодействия препарата Кадует 5/10 с другими лекарственными средствами не проводили, однако исследования были проведены с амлодипином и аторвастатином отдельно, как описано ниже.
Взаимодействия, связанные с амлодипином.
• Комбинации, не рекомендуются:
Дантролен (инфузия): после введения верапамила и дантролена внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.
В результате экстраполяции был сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена (см. Раздел «Особенности применения»).
• Комбинации, требующие осторожности:
Баклофен:Усиление антигипертензивного действия. При необходимости - мониторинг артериального давления и коррекция дозы антигипертензивного препарата.
Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное увеличение экспозиции амлодипина, что повышает риск возникновения гипотензии. Такие изменения фармакокинетики могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста, поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.
Индукторы CYP3A4: концентрация амлодипина в плазме может изменяться в случае одновременного применения известных индукторов CYP3A4. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу во время и после одновременного применения, в частности, с сильными индукторами CYP3A4 (рифампицин, зверобой продырявленный).
Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может увеличиваться, что, в свою очередь, приведет к усилению гипотензивного действия.
Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.
Гипотензивное действие амлодипина усиливает гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.
Такролимус:Существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не выяснен. Чтобы избежать токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости - коррекцию дозы такролимуса.
mTOR ингибиторы (mammalian target of rapamycin - мишени рапамицина у млекопитающих).
Такие mTOR ингибиторы, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипина с mTOR ингибиторами он может усиливать влияние последних.
Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина и варфарина.
• Комбинации, которые следует учитывать:
α1-блокаторы в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): повышение гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.
Амифостин:Повышение гипотензивного действия вследствие дополнительных побочных реакций.
Имипраминовые антидепрессанты / нейролептики: повышение антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
β-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, что меняется в зависимости от лекарственных средств, который может увеличивать отрицательный инотропный эффект β блокаторов). Применение β-блокаторов может минимизировать рефлекторную симпатичную реакцию, которая приводится в действие при чрезмерной гемодинамики реперкусии.
Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов по задержке воды и натрия).
Другие антигипертензивные средства: одновременное применение амлодипина с другими антигипертензивными лекарственными средствами (β-блокаторы, блокаторы ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивное действие амлодипина. Вопрос о применении тринитрат, нитратов или других сосудорасширяющих средств следует рассматривать с осторожностью.
Силденафил:Разовая доза 100 мг силденафила при артериальной гипертензии не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый из препаратов проявлял свою гипотензивное действие отдельно.
Циклоспорин:Исследование взаимодействия между циклоспорином и амлодипином с участием здоровых добровольцев или других популяций пациентов не проводили, за исключением пациентов с трансплантацией почки, в которых наблюдалось переменное увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови (в среднем на 0-40%). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, которые применяют амлодипин; при необходимости следует уменьшить дозу циклоспорина.
В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств было продемонстрировано, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия / магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина.
Влияние лекарственных средств, которые применяют одновременно, на аторвастатин.
Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анионтранспортуючого полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4, или транспортных белков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые потенциально способны вызывать развитие миопатии, такими как производные фибровой кислоты и эзетимиб (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Ингибиторы CYP3A4.
Было продемонстрировано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному увеличению концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и специальную информацию ниже). Если возможно, следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдин, стирипентолу, кетоконазол, вориконазола, итраконазола, позаконазол некоторых противовирусных препаратов для лечения НСV (например елбасвиру / гразопревиру) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д.). Когда невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). При одновременном применении эритромицина со статинами наблюдается повышенный риск миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных средств, исследовали бы влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин, не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют действие CYP3A4 и их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 необходимо рассмотреть возможность уменьшения максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала применения ингибитора или после коррекции дозы.
Индукторы CYP3A4.
Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (например Эфавиренц, рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к неустойчивому снижение концентрации аторвастатина в плазме крови.
Через двойной механизм взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирования транспортера захвата гепатоцитов OATP1B1), рекомендуется применять аторвастатин рифампицин в одно и то же время, поскольку задержка в применении аторвастатина после применения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестный, и, если избежать одновременного применения невозможно, следует тщательно наблюдать за эффективностью препарата у таких пациентов.
Ингибиторы транспорта.
Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин, летермовир) могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестен. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. Таблицу 1).
Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, принимающим летермовир одновременно с циклоспорином (см. Раздел «Особенности применения»).
Гемфиброзил и производные фибровой кислоты.
Отдельное применение фибратов иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять наименьшую для достижения терапевтического действия дозу аторвастатина и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).
Эзетимиб.
Отдельное применение эзетимиба иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина.
Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Колестипол.
При одновременном применении колестипола с аторвастатином концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74). Однако влияние на липиды при одновременном применении аторвастатина и колестипола был больше по сравнению с таковым при лечении каждым из этих препаратов в отдельности.
Фузидиевая кислота.
При одновременном системном применении фузидиевая кислота со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (есть она фармакодинамической или фармакокинетической, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. У пациентов, получавших эту комбинацию препаратов, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом).
Если необходимо системное применение фузидиевая кислота, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидиевая кислота (см. Раздел «Особенности применения»).
Колхицин.
Несмотря на то, что исследований взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводили, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому необходимо назначать эти препараты одновременно с осторожностью.
Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые одновременно.
Дигоксин.
При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина концентрация дигоксина в равновесном состоянии несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы.
Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами вызывало увеличение концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.
Варфарин.
В ходе клинического исследования пациентов, получавших варфарин в течение длительного времени, применение 80 мг аторвастатина в сутки одновременно с варфарином вызывало небольшое (1,7 с) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 суток применения, вернулось к норме в течение 15 суток лечения аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового, необходимо определять протромбиновое время до начала и довольно часто в течение раннего этапа лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного ПВ, для пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового, его можно проверять с обычно рекомендуемыми интервалами. Если доза аторвастатина изменяется или прекращается его применения, должно быть повторена та же процедура. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или с изменениями ПВ у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Таблица 1.
Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина.
Лекарственное средство, применяемое одновременно, и режим дозирования
|
аторвастатин
|
Доза (мг)
|
Соотношение AUC &
|
Клиническая рекомендация #
|
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней
|
10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней
|
8,3
|
Одновременный прием с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказан (см. Раздел «Противопоказания»)
|
Типранавир 500 мг дважды в сутки / ритонавир 200 мг два раза в сутки в течение 8 дней (с 14 до 21 дня)
|
40 мг в первый день,
10 мг на двадцатый день
|
9,4
|
Когда одновременное применение с аторвастатином необходимо, превышать 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется клинический мониторинг этих пациентов
|
Телапревир 750 мг каждые 8:00 в течение 10 дней
|
20 мг разово
|
7,9
|
Циклоспорин 5,2 мг/кг / сут, стабильная доза
|
10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
|
8,7
|
Лопинавир 400 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней
|
20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
|
5,9
|
Без особых рекомендаций.
Кадует 5/10 содержит 10 мг аторвастатина
|
Кларитромицин 500 мг дважды в сутки в течение 9 дней
|
80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней
|
4,5
|
Саквинавир 400 мг дважды в сутки / ритонавир (300 мг два раза в сутки, начиная с 5-7 дня, увеличить до 400 мг дважды в сутки на 8 день), с 4 до 18 дня, через 30 мин после приема аторвастатина
|
40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
|
3,9
|
Без особых рекомендаций.
Кадует 5/10 содержит 10 мг аторвастатина
|
Дарунавир 300 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 9 дней
|
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
|
3,4
|
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
|
40 мг разово
|
3,3
|
Фосемпренавир 700 мг дважды в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней
|
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
|
2,5
|
Фосемпренавир 1400 мг дважды в сутки в течение 14 дней
|
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
|
2,3
|
Елбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней
|
10 мг разово
|
1,95
|
При одновременном применении с препаратами, содержащими елбасвир или гразопревир доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки
|
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней
|
20 мг разово
|
3,29
|
При одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки
|
Нелфинавир 1250 мг дважды в сутки в течение 14 дней
|
10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
|
1,74
|
Без особых рекомендаций
|
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки *
|
40 мг разово
|
1,37
|
Одновременный прием большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется
|
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней
|
40 мг разово
|
1,51
|
Рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга этих пациентов после начала лечения или коррекции дозы дилтиазема
|
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней
|
10 мг разово
|
1,33
|
Рекомендуется клинический мониторинг этих пациентов
|
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель
|
10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель
|
1,00
|
Без особых рекомендаций
|
Колестипол 10 г два раза в сутки, 2-4 недели
|
40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель
|
0,74 **
|
Без особых рекомендаций
|
Антацидное суспензия гидроксидов магния и алюминия, 4 раза в сутки по 30 мл в течение 17 дней
|
1 раз в сутки по 10 мг в течение 15 дней
|
0,66
|
Без особых рекомендаций
|
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней
|
10 мг в течение 3 дней
|
0,59
|
Без особых рекомендаций
|
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, одновременно
|
40 мг разово
|
1,12
|
Если невозможно избежать одновременного применения, одновременное применение аторвастатина и рифампицина рекомендуется проводить под клиническим мониторингом
|
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (разделенные дозы)
|
40 мг разово
|
0,20
|
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней
|
40 мг разово
|
1,35
|
Рекомендуемый клинический мониторинг этих пациентов
|
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней
|
40 мг разово
|
1,03
|
Рекомендуемый клинический мониторинг этих пациентов
|
Боцепревир 800 мг три раза в сутки в течение 7 дней
|
40 мг разово
|
2,3
|
Рекомендуемые низкие начальные дозы и клинический мониторинг этих пациентов. При одновременном применении с боцепревир доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг
|
& Представляет соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).
# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»
Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4, в плазме крови. Прием 1 стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также приводил к снижению AUC на 20,4% для активного ортогидроксиметаболиту. Применение большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных веществ (аторвастатина и метаболитов).
** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 ч после приема дозы.
Таблица 2.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, применяемых одновременно.
Аторвастатин и режим дозирования
|
Лекарственные средства, применяемые одновременно
|
Лекарственное средство / доза (мг)
|
Соотношение AUC &
|
клиническая рекомендация
|
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней
|
Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки в течение 20 дней
|
1,15
|
Необходимо проводить надлежащий мониторинг пациентов, принимающих дигоксин
|
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней
|
Оральные контрацептивы 1 раз в сутки в течение 2 месяцев
- норэтиндрон 1 мг
- этинилэстрадиол 35 мкг
|
1,28
1,19
|
Без особых рекомендаций
|
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней
|
* Феназон 600 мг разово
|
1, 3
|
Без особых рекомендаций
|
10 мг разово
|
Типранавир 500 мг дважды в сутки, ритонавир 200 мг два раза в сутки в течение 7 дней
|
1,08
|
Без особых рекомендаций
|
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
|
Фосемпренавир 1400 мг дважды в сутки в течение 14 дней
|
0,73
|
Без особых рекомендаций
|
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней
|
Фосемпренавир 700 мг дважды в сутки, ритонавир 100 мг два раза в сутки в течение 14 дней
|
0,99
|
Без особых рекомендаций
|
& Представляет соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).
Одновременное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительный или отсутствует влияние на клиренс феназона.