ГИКАМТИН™

Состав

Действующее вещество: топотекан;

1 флакон содержит 4 мг топотекана (в форме топотекана гидрохлорида);

Вспомогательные вещества: кислота винная, манит (Е 421), кислота соляная разведенная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Топотекан.

Код АТС L01X X17.

Показания

Монотерапия топотеканом показана:

• Пациентам с метастатическим раком яичников после первой линии химиотрепии или дальнейшей терапии, если не было достигнуто положительного эффекта;
• пациентам с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких, которым проведения повторной химиотерапии первой линии не может быть рекомендовано.

Топотекан в комбинации с цисплатином показан пациентам с рецидивирующим раком шейки матки после лучевой терапии, а также больным со стадией IV-В. Для подтверждения лечения этой комбинацией пациентов, ранее получавших цисплатин, следует провести оценку свободного от применения цисплатина интервала лечения.

Противопоказания

Тяжелые реакции гиперчувствительности к топотекану и/или его компонентам в анамнезе.

Период беременности и кормления грудью.

Тяжелое угнетение костного мозга перед началом первого курса лечения (начальный уровень нейтрофилов перед применением <1,5 × 10⁹/л, уровень тромбоцитов <100 × 10⁹/л).

Способ применения и дозы

Применять препарат следует в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением врача, имеющего опыт лечения химиотерапевтическими препаратами. Раствор топотекана необходимо готовить непосредственно перед применением.

Перед началом первого курса лечения топотеканом у пациентов начальный уровень нейтрофилов должен быть ≥ 1,5 × 10⁹/л, тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л и уровень гемоглобина ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо).

Рак яичников и мелкоклеточный рак легких

Начальный курс лечения

Рекомендуемая доза топотекана есть 1,5 мг/м² поверхности тела в виде инфузии в течение 30 мин один раз в день в течение 5 дней подряд с перерывом 3 недели между началом каждого курса. В случае хорошей переносимости лечения следует продолжить, пока будет прогрессировать болезнь (см. Раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Повторные курсы лечения

Для проведения повторных курсов нельзя применять препарат, пока уровень нейтрофилов не ≥ 1 × 10⁹/л, количество тромбоцитов - ≥ 100 × 10⁹/л и уровень гемоглобина - ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо).

Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например, колониестимулирующий фактор) или уменьшают дозы топотекана.

Если у пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ≤ 0,5 × 10⁹/л) в течение 7 и более дней или тяжелой нейтропенией, сопровождающееся лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропения, избран уменьшения дозы топотекана, дозу следует уменьшать на 0,25 мг/м²/сутки до 1,25 мг/м²/сут (или при необходимости последовательно уменьшать дозу до 1,0 мг/м²/сут).

Если уровень тромбоцитов в процессе лечения будет ниже 25 × 10⁹/л, дозу топотекана следует уменьшать аналогично.

Если при применении в дозе 1,0 мг/м² необходимо было дальше уменьшать дозу с целью предотвращения побочных реакций, применение топотекана отменяли (по данным клинических исследований).

Рак шейки матки

Начальный курс лечения

Рекомендуемая доза топотекана есть 0,75 мг/м² поверхности тела, что применяется ежедневно в виде 30-минутной инфузии в 1-й, 2-й и 3-й день. В 1-й день после введения дозы топотекана назначают цисплатин в виде внутривенной инфузии в дозе 50 мг/м² поверхности тела. Такой режим лечения повторяется через 21 день в течение 6 курсов или пока будет прогрессировать болезнь.

Повторные курсы лечения

Для проведения повторных курсов нельзя применять препарат, пока уровень нейтрофилов не ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов - ≥ 100 × 10⁹/л и уровень гемоглобина - ≥ 9 г/дл (после гемотрансфузии, если это необходимо).

Для лечения нейтропении у онкологических больных с целью поддержания количества нейтрофилов обычно назначают вместе с топотеканом другие медицинские препараты (например колониестимулирующий фактор) или уменьшают дозы топотекана.

Если для лечения пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л) в течение 7 и более дней, или для пациентов с тяжелой нейтропенией, сопровождающееся лихорадкой или проявлениями инфекции, или для пациентов, лечение которых было отложено из-за нейтропения, необходимо уменьшение дозы топотекана, дозу следует уменьшить на 20% до 0,60 мг/м² поверхности тела для следующих курсов (или до 0,45 мг/м² поверхности тела/сутки в дальнейшем).

Для лечения пациентов, уровень тромбоцитов которых в процессе лечения стал меньше 25 × 10⁹/л, рекомендуется уменьшать дозу топотекана аналогично.

Дозирование при нарушении функции почек

Монотерапия

Коррекции дозы пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥40 мл/мин) не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с клиренсом креатинина 20-39 мл/мин является 75 мг/м²/сут в течение 5 последовательных дней. Относительно рекомендаций относительно дозирования для пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин данных недостаточно. Рекомендации по дозировке препарата пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-39 мл/мин) базируются на клинических исследованиях с привлечением пациентов с раком яичников и мелкоклеточным раком легких.

Комбинированная терапия

Рекомендуется, чтобы лечение топотеканом в комбинации с цисплатином больных раком шейки матки начиналось только тогда, когда уровень сывороточного креатинина у них был ≤ 1,5 мг/дл. Если при применении комбинированной (топотекан/цисплатин) терапии уровень креатинина в сыворотке крови будет превышать 1,5 мг/дл, рекомендуется тщательно взвесить возможность снижения дозы/продолжения лечения цисплатином. Недостаточно данных относительно продолжения монотерапии топотеканом больных раком шейки матки в случае прекращения лечения цисплатином.

Пациенты пожилого возраста

Корректировать дозу пациентам пожилого возраста не требуется, если не нужна такая коррекция вследствие нарушения функции почек.

Режим дозирования при комбинации с другими препаратами

Доза топотекана при применении с другими цитотоксическими препаратами может быть изменена (см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Способ приготовления раствора

Для растворения 4 мг топотекана во флакон следует добавить 4 мл стерильной воды для инъекций. Образуется раствор, содержащий топотекан в концентрации 1 мг на 1 мл. Дальнейшее разведение для получения раствора с необходимой концентрацией от 25 до 50 мкг/мл осуществляется соответствующими объемами 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий или 5% декстрозы для инфузий.

Побочные реакции

По данным клинических исследований с привлечением 523 пациентов с рецидивирующим раком яичников и 621 пациента с рецидивирующим мелкоклеточным раком легких от дозы была гематологическая токсичность, которая была предсказуема и обратима. Признаков кумуляции гематологической и негематологической токсичности обнаружено не было. Побочные действия, которые наблюдались при применении препарата, классифицированы по органам и системам организма и частоте их возникновения. По частоте возникновения определены следующие категории: очень часто ≥1/10 распространенные ≥1/100 и <1/10, нечасто ≥1/1000 и <1/100, редко ≥1/10 000 и <1/1000, очень редко <1/10 000, включая единичные случаи.

Клинические исследования топотекана обычно не включают плацебо, поэтому фоновые нормы не учитываются при определении категории частоты и учитываются все отчеты побочных явлений.

Частоту возникновения определяют для стандартной дозы топотекана, рекомендованной в соответствии с показаниями.

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: фебрильная нейтропения, нейтропения (см. Желудочно-кишечный тракт), тромбоцитопения, анемия, лейкопения.

Часто: панцитопения.

Частота неизвестна: тяжелая кровотечение (ассоциированная с тромбоцитопения).

Дыхательная система

Редко: интерстициальные заболевания легких (в некоторых случаях закончились летально).

Желудочно-кишечный тракт

Очень часто: диарея, тошнота и рвота (это могут быть тяжелыми), боль в животе, запор, мукозит.

Сообщалось о случаях нейтропенического колита, включая летальные случаи, которые возникали как осложнение индуцированной топотеканом нейтропении.

Кожа и подкожная клетчатка

Очень часто: алопеция.

Часто: зуд.

Метаболизм и расстройства пищеварения

Очень часто: анорексия (которая может быть тяжелой).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции.

Часто: сепсис (см. "Меры предосторожности").

Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса у пациентов, лечившихся топотеканом.

Общие расстройства и расстройства в месте введения

Очень часто: астения, утомляемость, гипертермия.

Часто: недомогание.

Очень редко: выпотевание жидкости из сосудов.

Явления выпотевание жидкости из сосудов имеют умеренный характер и не требуют в большинстве случаев специфической терапии.

Иммунная система

Часто: гиперчувствительность, включая сыпь.

Редко: анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Гепатобилиарной системы

Часто: гипербилирубинемия.

Частота побочных реакций, приведенных выше, более характерна для пациентов с тяжелым соматическим статусом.

Частота следующих гематологических и негематологических побочных реакций, представляет побочные реакции, связанные/возможно связанные с применением топотекана.

Гематологические

Нейтропения: тяжелая (количество нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л) при I курса наблюдалась у 55% пациентов; с продолжительностью ≥ 7 дней - у 20%; в целом - 77% пациентов (39% курсов).

В ассоциации с тяжелой нейтропенией у 16% пациентов возникала лихорадка или инфекция во время I курса лечения и в целом - в 23% пациентов (6% курсов лечения). В среднем время появления тяжелой нейтропении составил 9 дней со средней продолжительностью 7 дней. Тяжелая нейтропения продолжалась более 7 дней всего в 11% курсов. Среди всех пациентов, вовлеченных в клинические исследования, включая тех, у кого развилась тяжелая нейтропения, и тех, в которых она не развилась, в 11% (4% курсов) развилась лихорадка и в 26% (9% курсов) развились инфекционные осложнения. Кроме того, у 5% всех пациентов, получавших лечение (1% курсов) развился сепсис.

Тромбоцитопения: тяжелая (количество тромбоцитов <25 × 10⁹/л) наблюдалась у 25% пациентов (8% курсов), умеренная (количество тромбоцитов между 25 и 50 × 10⁹/л) - у 25% пациентов (15% курсов). В среднем тяжелая тромбоцитопения возникала на 15 день и продолжалась в среднем 5 суток. Трансфузию тромбоцитов проводили в 4% курсов. Были отдельные сообщения о тяжелых осложнения, связанные с тромбоцитопенией, включая летальные случаи из кровотечения из опухолей.

Анемия от умеренной до тяжелой (Hb ≤ 8.0 г/л) наблюдалась у 37% пациентов (14% курсов). Трансфузию эритроцитов проводили 52% пациентов (21% курсов).

Негематологические

Частыми негематологическими побочными реакциями были такие реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота (52%), рвота (32%), диарея (18%), запор (9%) и мукозит (14%). Тяжелые (3 и 4 степени) тошнота, рвота, диарея и мукозит возникали с частотой 4%, 3%, 2% и 1% соответственно.

Умеренная боль в животе сообщалось в 4% пациентов.

Утомляемость наблюдалась примерно у 25%, а астения - у 16% пациентов, лечившихся топотеканом. Тяжелая (3-4 степени) утомляемость и астения возникала в 3% случаев.

Тотальная или выраженная алопеция наблюдалась у 30% пациентов, частичная алопеция - у 15% пациентов.

Другими побочными реакциями, презентовались как связанные или возможно связанные с применением топотекана, были анорексия (12%), недомогание (3%) и гипербилирубинемия (1%).

Были отдельные сообщения о реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. В ходе клинических исследований сыпь возникал у 4% пациентов, зуд - в 1,5% пациентов.

Передозировка

Сообщалось о передозировке (доза в 10 раз выше рекомендуемой) при лечении пациентов внутривенным топотеканом. Предполагается, что первичной признаками передозировки будут угнетение костного мозга и стоматит. Симптомы передозировки находятся в пределах побочных реакций, ассоциированных с топотеканом (см. Раздел «Побочные реакции»). Дополнительно сообщалось о повышенных ферменты печени при передозировке препарата. Тактика врача направлена на устранение симптомов передозировки. Антидот при передозировке не известен.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Как и другие цитотоксические средства, топотекан может иметь вредное влияние на плод, поэтому его назначение беременным противопоказано. Женщину нужно предупредить о необходимости предохранения во время лечения топотеканом и немедленного сообщения врачу, если во время лечения топотеканом она забеременела.

Топотекан противопоказан женщинам в период кормления грудью.

Дети.

Не рекомендуется применять топотекан у детей, поскольку опыта применения препарата пациентам этой возрастной категории недостаточно.

Особенности применения

Топотекан следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт лечения цитостатическими препаратами.

Гематологическая токсичность является дозозависимой, поэтому следует регулярно контролировать параметры крови, включая количество тромбоцитов (см. Раздел «Дозы и способ применения»).

Как и другие цитотоксические средства, топотекан может вызвать тяжелую миелосупрессию. У пациентов, которые лечились топотеканом, сообщалось о случаях миелосупрессии, которая приводила к сепсису и летальных исходов в результате сепсиса (см. Раздел «Побочные реакции»).

Индуцированная топотеканом нейтропения может вызвать нейтропенический колит. В ходе клинических исследований топотекана сообщалось о летальных случаях в связи с нейтропенической колитом. У больных с симптомами лихорадки, нейтропении и одновременной абдоминальной болью следует рассмотреть возможность возникновения нейтропенического колита.

При применении топотекана сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких, в некоторых случаях с летальным исходом (см. Раздел «Побочные реакции»). Факторами риска, лежащие в основе этого, есть интерстициальные заболевания легких в анамнезе, легочный фиброз, рак легких, влияние радиации на легкие и применения пневмотоксических препаратов и/или колониестимулирующий факторов. Пациенты следует тщательно наблюдать для выявления симптомов, которые могут быть признаками интерстициальных заболеваний легких (таких, как кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). В случае выявления у пациента интерстициального заболевания легких, применение топотекана следует прекратить.

Монотерапия топотеканом и топотекан в комбинации с цисплатином часто ассоциируются с клинически значимой тромбоцитопении. Это следует учитывать при назначении Гикамтина, например, для лечения пациентов с повышенным риском кровотечения из опухоли.

Как ожидалось, пациенты с тяжелым соматическим статусом хуже отвечают на лечение и в них увеличивается частота возникновения таких осложнений, как горячка, инфекции и сепсис (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому важным является точное определение соматического статуса пациента во время терапии для предотвращения его ухудшению.

Недостаточно данных для лечения топотеканом пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <20 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови ≥ 10 мг/дл), связанной с циррозом печени. Топотекан не рекомендуется для лечения пациентов этих групп.

В небольшой группы пациентов с печеночной недостаточностью (уровень сывороточного билирубина 1,5-10 мг/дл), что лечилась внутривенным топотеканом в дозе 1,5 мг/м² поверхности тела в течение 5 дней каждые 3 недели, наблюдалось снижение клиренса топотекана. Однако данных для дозовых рекомендаций препарата этой группе пациентов недостаточно.

При применении топотекана в комплексе с другими цитостатиками может потребоваться изменить дозу топотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

При лечении топотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами, если присутствует утомляемость и астения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Как и при применении других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, при комбинированном применении топотекана с другими цитотоксическими препаратами (например, с паклитакселом или этопозидом) возможно усиление миелосупресивного эффекта, что требует уменьшения дозы препарата. Однако при применении с препаратами платины (например цисплатин или карбоплатин) взаимодействие этих препаратов зависит от последовательности их введения, от того, на какой день курса лечения (1-й или 5-й) назначаются препараты платины. Если цисплатин или карбоплатин будет вводиться в 1-й день курса лечения топотеканом, дозы будут уменьшены по сравнению с дозами препаратов, которые назначаются на 5-й день курса лечения.

При совместном применении топотекана (0,75 мг/м²/день в течение 5 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/день в 1-й день) для лечения 13 больных раком яичников средний плазменный клиренс топотекана на 5-й день слегка уменьшался по сравнению с уровнем в 1-й день. Как результат, системное распределение общего топотекана при определении AUC и C_max на 5-й день увеличивались на 12% и 23% соответственно. Фармакокинетических данных при применении топотекана (0,75 мг/м²/день в течение 3 последовательных дней) и цисплатина (60 мг/м²/день на 1-й день) для лечения больных раком яичников нет.

Топотекан не тормозит ферменты цитохрома Р450 человека. При одновременном применении топотекана и гранисетрон, ондансетрона, морфина или кортикостероидов не наблюдается существенного влияния на фармакокинетику топотекана.

Топотекан является субстратом для обеих ABCG2 (BCRP) и ABCB1 (P-гликопротеин) - транспортных белков и белка резистентности рака молочной железы. Ингибиторы ABCG2 и ABCB1 (например, елакридар) при совместном применении с пероральным топотеканом увеличивают влияние топотекана. Влияние елакридару на фармакокинетику внутривенного топотекана значительно меньше, чем влияние на пероральный топотекан.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевая активность топотекана заключается в угнетении топоизомеразы-I - фермента, принимающего непосредственное участие в репликации ДНК. Топотекан подавляет топоизомеразу-И путем стабилизации ковалентного комплекса фермента и расщепленной нити ДНК, является промежуточным звеном каталитического механизма. Клеточными последствиями подавления топоизомеразы-И топотеканом является индукция протеинассоциированных редких разрывов цепи ДНК.

Фармакокинетика

При внутривенном введении топотекана путем 30-минутной инфузии в дозе от 0,5 до 1,5 мг/м² в течение 5 дней препарат имеет высокий клиренс (64 л/ч), что составляет примерно 2/3 печеночного кровотока. Примерно 51% в виде топотекана и 2,5% в виде N-десметилтопотекана выводиться с мочой. Выведение с калом топотекана составляет 18%, тогда как такая элиминация N-десметилтопотекана составляет примерно 1,5%. В общем, N-десметил метаболит составляет в среднем менее 7% (4-9%) общего количества веществ препарата оказываются в моче и фекалиях. Топотекан-О-глюкуронид и N-десметилтопотекан-О-глюкуронид в моче составляют примерно £ 2% дозы. При применении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в течение 5 последовательных дней) клиренс топотекана на 5-й день уменьшался по сравнению с таковым у 1-й день (19,1 л/ч/м² по сравнению с 21 л/ч/м² соответственно). Топотекан также высокий объем распределения - около 132 л, что примерно в 3 раза превышает общее количество воды в организме, и относительно короткий период полувыведения - 2-3 часа. Учитывая фармакокинетические параметры, не происходит никаких изменений фармакокинетики препарата в течение 5 дней применения. Площадь под кривой концентрации увеличивалась пропорционально увеличению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы было низким (35%). Инактивация топотекана главным образом является обратимым pH-зависимым процессом преобразования открытого кольца до неактивной формы карбоксилат. Метаболизм составляет менее 10% вывода топотекана. N-десметил метаболит, который имеет подобную или меньшую активность, чем исходное вещество в пробах на клетках, обнаруживается в моче, плазме и кале. AUC (площадь под кривой концентрация/час) соотношение промежуточный метаболит/исходное вещество было менее 10% как для общего топотекана, так и для лактона топотекана после введения. В-глюкуронид и N-десметилтопотекан выявляются в моче. In vitro топотекан не угнетает ферменты системы цитохрома 450 человека - CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A и не подавляет цитозольные ферменты человека - дигидропиримидины дегидрогеназы или ксантин оксидазы.

У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс уменьшается примерно на 67% по сравнению с таким в контрольной группе. Период полувыведения топотекана возрастает примерно на 30%, однако четких признаков изменений объема распределения обнаружено не было. Общий клиренс у пациентов с печеночной недостаточностью уменьшается лишь на 10% по сравнению с таким в контрольной группе.

Клиренс у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 41-60 мл/мин) уменьшается примерно на 67% по сравнению с таким в контрольной группе пациентов. Объем распределения уменьшается незначительно, и, таким образом, период полувыведения увеличивается на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью клиренс топотекана уменьшается до 34% по сравнению с таким в контрольной группе пациентов. Объем распределения также уменьшается примерно на 25%, в результате чего увеличивается период полувыведения из 1,9 часа до 4,9 часов.

Клиренс и объем распределения несколько выше у мужчин, чем у женщин. Однако эти различия подобные различий между площадями поверхности тела у женщин и мужчин.

Доклинические данные по безопасности.

Как и другие цитотоксические препараты, исходя из механизма действия топотекана, он оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих (клетки лимфомы мышей и лимфоциты человека) in vitro и на клетки костного мозга у мышей in vivo.

Как и другие цитотоксические препараты, топотекан может проявлять эмбриотоксический влияние на крыс (0,59 мг/м²/сут) и кроликов (1,25 мг/м²/сут) в дозах, меньших внутривенную дозу вводимого человеку (1 5 мг/м²/сут). Доза 0,59 мг/м² была тератогенным для крыс (главным образом поражались глаза, мозг, череп и позвоночник).

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: брикет от светло-желтого до зеленого цвета.

Несовместимость

Неизвестна. Препарат вводится путем внутривенной инфузии (способ приготовления раствора указанный в разделе "Способ применения и дозы») в отдельной капельницы.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Флаконы следует хранить в картонной упаковке для защиты от действия света. Восстановленный раствор сохраняет стабильность в течение 24 часов при температуре от 5°до 30 °C. Раствор, разведенный в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы для инъекций, следует использовать немедленно или хранить в холодильнике (2-8 °C) не более 24 часов.

Упаковка

Стеклянные флакон, закупоренный резиновой пробкой и алюминиевым ущильнуючим колпачком с пластиковой крышкой в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ГлаксоСмитКляйн Мануфактуринг С. п. А. (Италия)/

GlaxoSmithKline Manufacturing SpA, (Italy).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

ГлаксоСмитКляйн Мануфактуринг С. п. А., Страда Провинсиаль Асолана 90, (район Сан Поло) - 43056 Торриле (Парма), Италия/

GlaxoSmithKline Manufacturing SpA, Strada Provinciale Aslolana 90, (loc. San Polo) - 43056 Torrile (Parma), Italy.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины