КАНДИВОР

Состав

Действующее вещество: вориконазол (voriconazole);

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

Вспомогательное вещество: бетадекс сульфобутиловый эфир натрия.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТН J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия состоит в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющимся главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у разных млекопитающих.

Связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и в исследованиях профилактики.

Исследования показали положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Фармакокинетика

Общая фармакокинетическая характеристика.

При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, которые исследовались, а именно: абсорбция, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна из-за его интенсивного метаболизма. При повышении дозы экспозиция повышается больше пропорционально. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)) в среднем в 2,5 раза. Пероральная погрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная погрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 ч терапии. Если режим нагрузочных доз не использовать, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (Cmax) через 1–2 ч после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Деление. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в тканях. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был обнаружен во всех образцах спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3-5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной и монголоидной (японцев) рас, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов вориконазола AUCτ препарата в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом циркулирующих метаболитов в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (>94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального применения дозы 200 мг. Из-за нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови бетадекса сульфобутилового эфира натрия (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)).

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) уровень AUC был на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата пероральный уровень AUCτ был сходным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, применявших по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Кандивор следует применять взрослым и детям для лечения:

– инвазивного аспергиллеза;

– кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

– тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;

– тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями препарат следует применять в качестве начальной терапии.

Противопоказания

– Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

– Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades · раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

– Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг/сут, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; при применении низших доз см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низших доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

– Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование врачебного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, применявших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применяются для других групп пациентов и при выборе других способов применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значение: ↔ – находится в пределах 80-125%; ↑ – выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125%; * – двусторонние взаимодействия; AUCτ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt – площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з – не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий.

Взаимодействие вориконазола и других лекарственных средств.

Таблица 1.

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений, %	Рекомендации по одновременному применение
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение концентраций этих веществ в плазме крови может приводить к удлинению интервала QTс и редко – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт».	Противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Карбамазепин и барбитураты длительного действия, например фенобарбитал, мефобарбитал (мощные индукторы CYP450)	Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, карбамазепин и барбитураты длительного действия могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.	Противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) 400 мг 1 раз в сутки вместе с вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день* 300 мг 1 раз в сутки одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки*	Cmax эфавиренза ↑ 38 %, AUCτ эфавиренза ↑ 44 %, Cmax вориконазола ↓ 61%, AUCτ вориконазола ↓ 77% По сравнению с 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔, AUCτ эфавиренза ↑ 17 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23%, AUCτ вориконазола ↓ 7%	Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг 1 раз в сутки или выше противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а дозу эфавиренза следует уменьшить до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует вернуться к начальной дозе эфавиренза (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Алкалоиды спорыньи, например эрготамин и дигидроэрготамин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующих исследований не проводилось, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов спорыньи и приводить к развитию эрготизма.	Противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 раза в сутки) 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↓ 69%, AUCτ вориконазола ↓ 78% По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↓ 4%, AUCτ вориконазола ↓ 32% Cmax рифабутина ↑ 195%, AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104%, AUCτ вориконазола ↑ 87%	Следует избегать одновременного применение вориконазола и рифабутина, если только польза не преобладает над риском. Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 до 350 мг перорально 2 раза в сутки (от 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки для пациентов с массой тела ниже 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). При одновременном применении рифабутина и вориконазола. рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с рифабутином (таких как увеит).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) (мощный индуктор CYP450)	Cmax вориконазола ↓ 93%, AUCτ вориконазола ↓ 96%	Противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Ритонавир (ингибитор протеаз) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax и AUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66%, AUCτ вориконазола ↓ 82% Cmax ритонавира ↓ 25 %, AUCτ ритонавира ↓ 13 %, Cmax вориконазола ↓ 24%, AUCτ вориконазола ↓ 39%	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) следует избегать, если только польза не преобладает.
Препараты зверобоя (индуктор CYP450; индуктор P-гликопротеина) 300 мг трижды в сутки (одновременное применение из 400 мг вориконазола разово)	В независимом опубликованном исследовании AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может вызвать значительное повышение плазменной концентрации эверолимуса.	Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку вориконазол может приводить к значительному повышению концентрации эверолимуса (см. раздел «Особенности применения»).
Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), 200 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ↑ 57%, AUCτ вориконазола ↑ 79%, Cmax флуконазола – н/з, AUCτ флуконазола – н/з	Не установлено, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола необходимо во избежание этого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом.
Фенитоин (Субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 раз в сутки 300 мг 1 раз в сутки (одновременно с 400 мг вориконазола 2 раза в сутки)*	Cmax вориконазола ↓ 49%, AUCτ вориконазола ↓ 69% Cmax фенитоина ↑ 67 %, AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с 200 мг вориконазола 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 34%, AUCτ вориконазола ↑ 39%	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, если только польза не преобладает. При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или с 200 мг до 400 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг в сутки перорально 2 раза в сутки. с массой тела ниже 40 кг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Антикоагулянты Варфарин (субстрат CYP2C9) (разовая доза 30 мг варфарина одновременно с 300 мг вориконазола 2 раза в сутки) Другие пероральные кумарины, такие как фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)	Максимально протромбиновое время увеличивалось примерно вдвое. Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации кумаринов и таким образом вызвать продление протромбинового времени.	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время и другие соответствующие показатели свертывания крови и соответствующую коррекцию доз антикоагулянтов.
Бензодиазепины, например мидазолам, триазолам, алпразолам (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, ожидается, что вориконазол может повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и приводить к увеличению седативного эффекта.	Следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов.
Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (разовая доза 2 мг) циклоспорин (при применении реципиентам, которые находятся в стабильном состоянии после трансплантации почек и постоянно применяют циклоспорин) Такролимус (разовая доза 0,1 мг/кг)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Cmax циклоспорина ↑ 13 %, AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 %, Такролимус AUCt ↑ 221%	Одновременное применение противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим циклоспорин, рекомендуется снижение дозы циклоспорина в 2 раза и тщательное наблюдение за его уровнем. Повышенный уровень циклоспорина ассоциируется с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень циклоспорина и при необходимости повысить его дозу. В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим такролимус, рекомендуется снижение дозы такролимуса до трети от начальной дозы и тщательный мониторинг уровня такролимуса. Повышенный уровень такролимуса ассоциировался с нефротоксическими эффектами. После отмены вориконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса и при необходимости повысить его дозу.
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг однократно)	В независимом опубликованном исследовании: Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза, AUC0-∞ оксикодону ↑ у 3,6 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, гидрокодона). Рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, связанных с опиатами.
Метадон (субстрат CYP3A4) (32-100 мг 1 раз в сутки)	Cmax R-метадону (активного) ↑ 31 %, AUCτ R-метадону (активного) ↑ 47 %, Cmax S-метадона ↑ 65%, AUCτ S-метадону↑ 103 %	Рекомендуется постоянное наблюдение за развитием побочных реакций и токсических эффектов, ассоциированных с повышенными плазменными концентрациями метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2C9) ибупрофен (400 мг однократно) диклофенак (50 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 %, AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 %, AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций и проявлений токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) 40 мг 1 раз в сутки*	Cmax омепразола ↑ 116%, AUCτ омепразола ↑ 280 %, Cmax вориконазола ↑ 15%, AUCτ вориконазола ↑ 41% Метаболизм других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, также может подавляться вориконазолом, что может привести к повышению плазменных концентраций.	Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. В начале терапии вориконазолом пациентам, уже применяющим омепразол (40 мг или выше), рекомендуется снижение дозы омепразола вдвое.
Пероральные контрацептивы (субстраты CYP3A4, ингибиторы CYP2C19) Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 %, AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 %, Cmax норэтистерона ↑ 15%, AUCτ норэтистерона ↑ 53%, Cmax вориконазола ↑ 14%, AUCτ вориконазола ↑ 46%	Рекомендуется мониторинг развития побочных реакций, связанных с пероральными контрацептивами и вориконазолом.
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) альфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) фентанил (5 мкг/кг одноразово)	В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ альфентанила ↑ в 6 раз В независимом опубликованном исследовании: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других структурно сходных с альфентанилом опиатов короткого действия, метаболизирующихся CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется мониторинг состояния пациента по поводу угнетения дыхания и побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.
Статины, например ловастатин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол способен повышать плазменные уровни статинов, метаболизирующихся CYP3A4, что может приводить к рабдомиолизу.	Рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины, например толбутамид, глипизид, глибурид (субстраты CYP2C9)	Хотя соответствующие исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень производных сульфонилмочевины в плазме крови и таким образом вызывать гипогликемию.	Необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы крови. Рекомендуется рассмотреть целесообразность снижения дозы производных сульфонилмочевины.
Алкалоиды барвинка, например, винкристин и винбластин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме крови и приводить к развитию нейротоксических эффектов.	Рекомендуется рассмотреть целесообразность понижения дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы ВИЧ-протеаз, например саквинавир, ампренавир и нелфинавир* (ингибиторы CYP3A4)	Клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может подавлять метаболизм ингибиторов ВИЧ-протеазы и метаболизм вориконазола может подавляться ингибиторами ВИЧ-протеазы.	Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), например делавирдин, невирапин (субстраты и ингибиторы CYP3A4 или индукторы CYP450)	Клинические исследования не проводились. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что метаболизм вориконазола может подавляться ННИОТ и вориконазол может подавлять метаболизм ННИОТ. По результатам исследований влияния эфавиренза на вориконазол можно предположить, что метаболизм вориконазола может быть индуцирован ННИОТ.	Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении каких-либо проявлений токсичности этих препаратов и/или отсутствия их эффективности. Может быть целесообразной коррекция дозы.
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышающий рН желудочного сока) (400 мг 2 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↑ 18%, AUCτ вориконазола ↑ 23%	Не требует коррекции дозы.
Дигоксин (субстрат P-гликопротеина) (0,25 мг 1 раз в сутки)	Cmax дигоксина ↔, AUCτ дигоксина ↔	Не требует коррекции дозы.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4) (800 мг 3 раза в сутки)	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔	Не требует коррекции дозы.
Антибиотики группы макролидов: Эритромицин (ингибитор CYP3A4) (1 г 2 раза в сутки); Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Действие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно.	Не требует коррекции дозы.
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) (1 г одноразово)	Cmax и AUCt микофеноловой кислоты ↔	Не требует коррекции дозы.
Преднизолон (субстрат CYP3A4) (60 мг однократно)	Cmax преднизолона ↑ 11 %, AUC0-∞ преднизолона ↑ 34 %	Не требует коррекции дозы.
Ранитидин (повышает рН желудочного сока) (150 мг 2 раза в сутки)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔	Не требует коррекции дозы.

Особенности применения

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Продолжительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

• Врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптомных аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышавших обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования этот интервал не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 миллисекунд.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, связывающие с введением препарата путем инфузии, главным образом, притоков и тошноты. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазола редко наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени обратимы и обычно исчезали после отмены терапии.

Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно осматривать гепатотоксичность. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, аспартатаминотрансфераза (АТС) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)) в начале применения препарата и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения риск/польза лечения продолжается, частота обследования может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжить применение препарата.

Контроль функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

• Фототоксичность. Применение препарата дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).
• Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае возникновения реакций фототоксичности необходима консультация разных специалистов и пациента следует направить к дерматологу. Следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата и альтернативные противогрибковые средства. Если применение препарата продолжается, несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проходить системное и регулярное дерматологическое обследование раннего выявления и лечения предраковых поражений. При обнаружении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата следует прекратить.
• Эксфолиативные реакции со стороны кожи. При применении препарата были зафиксированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. За состоянием пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата при наличии признаков прогресса заболевания.

Длительное лечение. При необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничения экспозиции препарата.

О развитии нижеперечисленных тяжелых побочных реакций сообщали в ассоциации с длительным применением препарата.

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением препарата.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарную консультацию врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения препарата.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии ОПН при применении препарата пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов с вориконазолом возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг пациентов о возможном нарушении функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

• Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточной карциномы, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза – уменьшить до 300 мг каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (таких, как увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риска.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол влечет за собой значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации относительно дозового режима недостаточно.

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые могут вызвать метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре альфентанила и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила продлевается в 4 раза, одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов. Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное применение перорального вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы избегание данного эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Содержимое натрия. Каждый флакон содержит 217,6 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет данных о применении вориконазола беременным женщинам.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск применения препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, при применении препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшение фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например, управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перед началом применения препарата и его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендуется вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/час в течение 1-3 часов.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима доз нагрузки перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения с в/в на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Схема применения	Внутривенно	Перорально
		Пациенты с массой тела 40 кг или больше*	Пациенты с массой тела менее 40 кг*
Погрузочные дозы (в течение первых 24 часов лечения)	6 мг/кг каждые 12 часов	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие дозы (через 24 часа после начала лечения)	4 мг/кг 2 раза в сутки	200 мг 2 раза в сутки	100 мг 2 раза в день

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых.

Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует снизить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в день перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазола и использовать альтернативные противогрибковые средства.

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами.

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Нарушение функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина)

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс бетадекса сульфобутилового эфира натрия при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Нарушение функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое. Исследование применения препарата пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводилось.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза и общий билирубин более чем в 5 раз превышают верхний предел нормы) ограничена.

Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза преобладает над потенциальным риском. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата.

Метод применения.

Перед применением внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, лиофилизат следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается во флакон под вакуумом. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения точного внесения объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат предназначен только для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить в совместимый с препаратом рекомендуемый раствор для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата (10 мг/мл).

Таблица 3.

Масса тела (кг)	Объем концентрата препарата (10 мг/мл), необходимый для получения:
	дозы 3 мг/кг (количество флаконов)	дозы 4 мг/кг (количество флаконов)	дозы 6 мг/кг (количество флаконов)	дозы 8 мг/кг (количество флаконов)	дозы 9 мг/кг (количество флаконов)
10	–	4,0 мл (1)	–	8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15	–	6,0 мл (1)	–	12,0 мл (1)	13,5 мл (1)
20	–	8,0 мл (1)	–	16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25	–	10,0 мл (1)	–	20,0 мл (1)	22,5 мл (1)
30	9,0 мл (1)	12,0 мл (1)	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12,0 мл (1)	16,0 мл (1)	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	36,0 мл (2)
45	13,5 мл (1)	18,0 мл (1)	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	40,5 мл (3)
50	15,0 мл (1)	20,0 мл (1)	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	36,0 мл (2)	48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	42,0 мл (3)	–	–
75	22,5 мл (2)	30,0 мл (2)	45,0 мл (3)	–	–
80	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	48,0 мл (3)	–	–
85	25,5 мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)	–	–
90	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	54,0 мл (3)	–	–
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)	–	–
100	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	60,0 мл (3)	–	–

Восстановленный раствор можно разбавить следующими растворами:

– 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций;

– сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и раствором Рингера лактата для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

– 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей.

Профилактику следует начать в день трансплантации; Ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как и при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 2 и 4).

Продолжительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазола на протяжении более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Корректировка дозы (касается как лечения, так и профилактики).

Корректировка дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

Дети.

Препарат можно использовать детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата в качестве профилактики детям приведена выше.

Дети 2-12 лет и дети 12-14 лет с массой телаРекомендуется следующая схема лечения:

Таблица 4.

Схема применения	Внутривенно	Перорально
Погрузочная доза (в течение первых 24 часов)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза составляет 350 мг 2 раза в сутки)

Рекомендуется начинать терапию внутривенно, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и 15-17 лет независимо от массы теласледует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела

Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали.

Передозировка

Сообщали о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все эти случаи наблюдались у детей при внутривенном применении препарата в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс бетадекса сульфобутилового эфира натрия при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и бетадекса сульфобутилового эфира натрия из организма.

Побочные реакции

К наиболее распространенным побочным реакциям относились расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

Побочные реакции приведены по системам и классам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке снижения их проявлений.

Инфекции и инвазии.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз1, панцитопения, тромбоцитопения2, лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония3, парестезия, сонливость, головокружение

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатия4, экстрапирамидные расстройства5, периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зрения6.

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва7, отек диска зрительного нерва8, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: понижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дыхание9.

Часто острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит10.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчекаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия.

Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боли в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица11, астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Лабораторные характеристики.

Часто повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок.

1Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. раздел пункт "Ухудшение зрения" в разделе "Побочные реакции".

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветная слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стеклянного тела и ксантопсия), связанные с применением вориконазола. Как при краткосрочной, так и при длительной терапии у пациентов наблюдалось измененное/усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, нарушение цветового восприятия или фотофобия. Такие расстройства зрения носили обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола привело к снижению амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения электроретинограммы не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения.

Реакции со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний было легким или умеренным по степени тяжести. При применении препарата возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко).

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применение препарата следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен. Функциональные пробки печени. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии. Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспное, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии.

Дети. Безопасность вориконазола изучали у детей 2-12 лет и от 12 до 18 лет, которые применяли вориконазол для профилактики и терапии в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучалась у детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Сообщалось, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: фоточувствительность, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также зафиксировано развитие панкреатита у детей при применении вориконазола.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг отношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

2 года.

Рекомендации по хранению препарата.

С микробиологической точки зрения, препарат необходимо использовать немедленно после растворения. Если препарат не был использован немедленно, за срок и условия его хранения отвечает пользователь; в норме хранения препарата до его использования должно длиться не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике), за исключением случаев, когда растворение осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Физическая и химическая устойчивость раствора была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Инфузию препарата нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузия завершена. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов: электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с каким-либо препаратом крови или с какой-либо кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание (ППХ): ППХ не следует прекращать при применении препарата, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППХ следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4,2% раствором бикарбоната натрия для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

1 флакон с лиофилизатором в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Аспиро Фарма Лимитед/Aspiro Pharma Limited.

Адрес

Си.№321, Биотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддипет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия.

Sy.No.321, Биотехнический парк, Фаза-III, Деревня Каркапатла, Маркук Мандал, Сиддипетский округ-502281, штат Телангана, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины