ДИЛАКСА®

Состав

Действующее вещество: celecoxib;

1 капсула содержит 100 мг или 200 мг целекоксиба;

Другие составляющие: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон К30, натрия кроскармелоза, магния стеарат;

Капсула для дозировки 100 мг: диоксид титана (Е 171), желатин;

Капсула для дозировки 200 мг: диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (E 172), желатин.

Лекарственная форма

Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Для дозировки 100 мг: белый или почти белый порошок в капсуле с крышечкой и корпусом белого цвета;

Для дозировки 200 мг: белый или почти белый порошок в капсуле с крышечкой и корпусом коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Целекоксиб – это нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, демонстрирующее противовоспалительную, анальгетическую и жаропонижающую активность в моделях на животных. Считается, что механизм действия целекоксиба обусловлен ингибированием синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2); в терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует изофермент циклооксигеназа – 1 (ЦОГ-1). В моделях опухолей толстого кишечника у животных целекоксиб снижал частоту возникновения и множественность опухолей.

Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев целекоксиб в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах 600 мг дважды в сутки в течение до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не уменьшал агрегацию тромбоцитов и не увеличивал время кровотечения. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб не может заменить аспирин в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости. Угнетение синтеза простагландина Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в толстой части восходящей петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика

Абсорбция. Пиковые концентрации целекоксиба в плазме крови достигаются через 3 ч после перорального приема препарата. Натощак пиковые концентрации препарата в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе до 200 мг дважды в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследование абсолютной биодоступности не проводилось. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба, наблюдавшиеся в группе здоровых добровольцев, представлены в таблице ниже.

Фармакокинетика однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1

Средние (КВ(%)) значения фармакокинетических параметров
Cmax, нг/мл	Tmax, год	Эффективный t1/2, час	Всс/Ф, л	CL/F, л/год
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
1Добровольцы принимали препарат натощак (n=36, 19–52 года)

Воздействие приема пищи. Когда капсулы целекоксиба принимали вместе с пищей с высоким содержанием жиров, пиковые концентрации в плазме крови достигались примерно на 1-2 часа позже, а общая абсорбция (AUC) увеличивалась на 10-20%. При приеме натощак в дозах выше 200 мг увеличение Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости лекарственного средства в водной среде.

Сопутствующее применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови с уменьшением Cmax на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозах до 200 мг дважды в день можно принимать независимо от приема пищи. Высшие дозы (400 мг дважды в сутки) следует принимать с пищей для улучшения абсорбции.

У здоровых взрослых добровольцев общая системная экспозиция (AUC) целекоксиба была одинакова при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержания капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Tmax или t1/2 не наблюдалось.

Деление. У здоровых добровольцев целекоксиб в пределах диапазона клинических доз имеет высокую степень связывания с белками крови (~97%). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α1-кислотным гликопротеином. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составляет примерно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб в основном не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба предпочтительно осуществляется изоферментом CYP2C9. В плазме крови человека было идентифицировано три метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печени, при этом в моче и кале оказывается небольшая. (73% дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения более вариабельным (t1/2).Эффективный период полувыведения составляет примерно 11 часов при приеме натощак. Воображаемый клиренс (CL/F) плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше, а AUC – на 50% выше по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у таких женщин. В общем, корректировать дозу для пациентов пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

Дети. В равновесном состоянии фармакокинетика целекоксиба, применяемого в виде пероральной суспензии, оценивалась у 152 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с ювенильным ревматоидным артритом с олигоартикулярным или полиартикулярным пациентом. у. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал, что клиренс при пероральном применении целекоксиба (без поправки на массу тела) с увеличением массы тела увеличивается менее пропорционально, при этом ожидается, что пациенты с массой тела 10 кг и 25 кг будут иметь клиренс ниже на 40 % и 24 % соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение дважды в сутки капсул по 50 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела от ≥ 12 до ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг дает возможность достигнуть концентраций в плазме крови. , которые наблюдались в клиническом исследовании, продемонстрировавшем не меньшую эффективность применения целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг дважды в сутки. Влияние целекоксиба на пациентов младше 2 лет с ювенильным ревматоидным артритом, пациентов с массой тела менее 10 кг или при применении более 24 недель не исследовали.

Расовая принадлежность. Результаты метаанализа исследований фармакокинетики свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба приблизительно на 40% больше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.

Печеночная недостаточность. Исследование фармакокинетики, проведенное с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести, продемонстрировало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии больше примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) рекомендованная суточная доза препарата Дилакса.® следует уменьшить примерно на 50%. Исследований с участием пациентов не проводили. Целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Согласно результатам сравнения между исследованиями, AUC целекоксиба была примерно на 40% ниже у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной взаимосвязи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было. Исследований с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось. Как и в случае других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), целекоксиб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Исследования in vitro показывают, что целекоксиб не является ингибитором изоферментов 2C9, 2C19 или 3A4 цитохрома P450.

В исследованиях in vivo получены результаты ниже.

Литий. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средний уровень лития в плазме крови в равновесном состоянии повышался примерно на 17% у пациентов, получавших литий в дозе 450 мг дважды в сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг дважды в сутки, по сравнению с добровольцами. , принимавших только литий.

Флуконазол. Сопутствующее применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является результатом ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом P450 2C9.

Прочие лекарственные средства. Влияние целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата, фенитоина и толбутамида изучалось в исследованиях in vivo, не выявивших клинически важных взаимодействий с этими лекарственными средствами.

Активность изофермента CYP2C9 снижена у лиц с генетическими полиморфизмами, которые приводят к снижению ферментной активности (например, пациенты, гомозиготные по генам CYP2C9*2 и CYP2C9*3). Полученные из 4 медицинских публикаций ограничены данные исследований, которые включали всего 8 пациентов с гомозиготным генотипом CYP2C9*3/*3, свидетельствуют, что системные концентрации целекоксиба у этих пациентов были в 3–7 раз выше, чем у пациентов, имеющих генотипы CYP2C9*1 /*1 или *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба не оценивалась у лиц с другими видами полиморфизма гена CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11. Установлено, что частота гомозиготного генотипа *3/*3 в разных этнических группах составляет от 0,3 до 1,0%.

Клинические исследования.

Остеоартрит. Целекоксиб значительно уменьшал боль в суставах по сравнению с плацебо. Применение целекоксиба для лечения симптомов остеоартрита колена и бедра оценивалось в плацебо- и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель. У пациентов с остеоартритом применение целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки улучшало индекс остеоартрита WOMAC (университетов Западного Онтарио и МакМастера), состоящий из оценки боли, скованности и функции суставов при остеоартрите. В трех 12-недельных исследованиях боли, сопровождавшейся обострением остеоартрита, применение целекоксиба в дозах 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки обеспечивало значительное уменьшение боли в течение 24–48 часов от начала лечения. Было продемонстрировано, что в дозах 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки эффективность целекоксиба была подобна эффективности напроксена в дозе 500 мг дважды в сутки. Доза 200 мг дважды в сутки не имела дополнительных преимуществ над дозой 100 мг дважды в сутки. Было продемонстрировано, что общая суточная доза 200 мг эквивалентна эффективности при приеме в виде доз по 100 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки.

Ревматоидный артрит. Целекоксиб значительно уменьшал болезненность суставов на ощупь, боли в суставах и опухание суставов по сравнению с плацебо. Применение целекоксиба для лечения симптомов ревматоидного артрита оценивалось в плацебо- и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 24 недель. В этих исследованиях с помощью индекса ответа на лечение ACR20, состоящего из клинической, лабораторной и функциональной оценки ревматоидного артрита, было продемонстрировано преимущество целекоксиба над плацебо. Целекоксиб в дозах 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки имел похожую эффективность, и обе дозы сопоставимы с напроксеном в дозе 500 мг дважды в сутки. Несмотря на то, что целекоксиб в дозах 100 мг дважды в сутки и 200 мг дважды в сутки обладал схожей общей эффективностью, некоторые пациенты получали дополнительные преимущества при применении дозы 200 мг дважды в сутки. Доза 400 мг дважды в сутки не имела дополнительного преимущества над дозами 100–200 мг дважды в сутки.

Дети. Применение целекоксиба пациентам в возрасте от 2 до 17 лет с олигоартикулярным, полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита или пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита исследовали в рамках 12-недельного двойного слепого препарата. 2-недельное открытое расширенное исследование. Целекоксиб не исследовали у пациентов младше 2 лет, у пациентов с массой тела менее 10 кг и у пациентов с активными системными проявлениями. У пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита (без активных системных проявлений) существует риск возникновения отклонений от нормы показателей коагулограммы. У некоторых пациентов с системным началом ювенильного ревматоидного артрита применение целекоксиба и напроксена было связано с незначительным удлинением активированного частичного тромбопластинового времени, но не протромбинового времени. НПВП, включая целекоксиб, следует применять с осторожностью пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита из-за риска развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Пациентам с системным началом ювенильного ревматоидного артрита следует следить за результатами коагулограмм на предмет отклонений от нормы.

Для детей с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9 для лечения ювенильного ревматоидного артрита следует рассмотреть альтернативные виды терапии.

Ювенильный ревматоидный артрит. Эффективность и безопасность применения целекоксиба более шести месяцев при ювенильном ревматоидном артрите не изучали. Токсичность для сердечно-сосудистой системы при длительном применении целекоксиба у детей не оценивалась, и неизвестно, риск длительного приема этого препарата подобен риску, который наблюдается у взрослых при применении целекоксиба или других селективных и неселективных в отношении ЦОГ-2 НПВП. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом активно контролируемом многоцентровом, проведенном в параллельных группах исследовании не меньшей эффективности препарата пациенты в возрасте от 2 до 17 лет с олигоартикулярным, полиартикулярным течением ювенильного ревматоидного артрита или системным началом. ами) получали один из следующих видов лечения: целекоксиб в дозе 3 мг/кг (максимум 150 мг) дважды в сутки, целекоксиб в дозе 6 мг/кг (максимум 300 мг) дважды в сутки или напроксен в дозе 7,5 мг/кг (максимум) 500 мг) дважды в день. Частота ответа на лечение рассчитывалась на основании критерия улучшения для ювенильного ревматоидного артрита, равного или превышающего 30% (JRA DOI 30) и состоящего из клинической, лабораторной и функциональной оценки ювенильного ревматоидного артрита. Частота ответа на лечение по критерию JRA DOI 30 на 12-й неделе составляла 69%, 80% и 67% в группах лечения целекоксибом в дозе 3 мг/кг дважды в сутки, целекоксибом в дозе 6 мг/кг дважды в сутки и напроксеном дозе 7,5 мг/кг дважды в день соответственно.

Анкилозирующий спондилит. Применение целекоксиба пациентам с анкилозирующим спондилитом оценивали в двух плацебо- и активно контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 6 и 12 недель. В этих исследованиях было показано, что целекоксиб в дозах 100 мг дважды в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 400 мг 1 раз в сутки имел статистическое преимущество над плацебо по всем трем первичным показателям эффективности, которые оценивали общую интенсивность боли (по визуальной аналоговой шкалой), общую активность заболевания (по визуальной аналоговой шкале) и функциональные нарушения (по Батскому индексу функциональных нарушений при анкилозирующем спондилите). В 12-недельном исследовании не наблюдалось разницы в степени улучшения между дозами целекоксиба 200 мг и 400 мг по результатам сравнения среднего изменения от начального уровня, но процент пациентов, ответивших на применение целекоксиба в дозе 400 мг, был выше (53%), чем процент пациентов, ответивших на применение целекоксиба в дозе 200 мг (44%), что определялось по критерию ответа на лечение при анкилозивном спондилите (ASAS 20). По критерию ASAS 20 ответ на лечение определяется как улучшение от начального уровня по меньшей мере на 20% и абсолютное улучшение по меньшей мере на 10 мм по шкале от 0 до 100 мм по крайней мере трех из следующих четырех показателей: общая боль у пациента, Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спонд и воспаление. Анализ ответа на лечение также показал отсутствие изменений в количестве пациентов, ответивших на лечение, в течение более 6 недель.

Аналгезия, включая первичную дисменорею. В моделях острой аналгезии при боли после операции на полости рта, боли после ортопедической операции и первичной дисменорее целекоксиб уменьшал боль, степень тяжести которой по оценкам пациентов была умеренной или тяжелой. Однократные дозы целекоксиба обеспечивали уменьшение боли в течение 60 мин.

Специальные исследования.

Исследования по профилактике образования аденоматозных полипов. Безопасность лекарственного средства для сердечно-сосудистой системы оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых, плацебо-контролируемых трехлетних исследованиях а участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, применявших целекоксиб: исследование APC (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба) и исследование PreSAP . В исследовании APC в комбинированной конечной точке наблюдалось дозозависимое повышение частоты летальных исходов вследствие сердечно-сосудистой патологии, инфаркта миокарда или инсульта за 3 года при применении целекоксиба по сравнению с плацебо. Исследование PreSAP не продемонстрировало статистически значимого повышения риска для той же самой комбинированной конечной точки:

• В исследовании APC соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей летальное последствие от сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, составляло 3,4 (95% ДИ, 1,4–8,5) для целекоксиба в дозе 400 мг дважды. в сутки и 2,8 (95% ДИ, 1,1–7,2) для целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота этой комбинированной конечной точки за 3 года составляла 3,0 % (20/671 пациента) и 2,5 % (17/685 пациента) соответственно, по сравнению с 0,9 % (6/679 пациента) в группе плацебо. Такое повышение частоты в группах применения обеих доз целекоксиба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, главным образом явилось следствием повышения частоты инфаркта миокарда;
• в исследовании PreSAP соотношение рисков для той же комбинированной конечной точки (заявленной) составляло 1,2 (95% ДИ, 0,6–2,4) для целекоксиба в дозе 400 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная частота этой комбинированной конечной точки за 3 года составляла 2,3% (21/933 пациента) и 1,9% (12/628 пациента) соответственно.

Клинические исследования других селективных и неселективных по отношению к ЦОГ-2 НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В результате все НПВП считаются потенциально связанными с этим риском.

Исследование безопасности длительного применения целекоксиба при артрите (исследование CLASS). Это проспективное длительное исследование результатов безопасности, проводившееся после выхода препарата на рынок с участием около 5800 пациентов с остеоартритом и 2200 пациентов с ревматоидным артритом. Пациенты применяли целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза превышающие дозы, рекомендованные для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг трижды в сутки или диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки. дозы). Медиана продолжительности применения целекоксиба (n = 3987) и диклофенака (n = 1996) составляла 9 месяцев, а ибупрофена (n = 1985) – 6 месяцев. Первичной конечной точкой исследования результатов была частота возникновения осложненных язв (желудочно-кишечного кровотечения, перфорации или обструкции). Пациентам разрешалось одновременно применять низкие дозы аспирина (325 мг/сут) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (подгруппы ацетилсалициловой кислоты): целекоксиб, n=882; диклофенак, n=445; ибупрофен, n=412. Разница в частоте возникновения осложненных язв между группой целекоксиба и объединенной группой ибупрофена и диклофенака не была статистически значимой. У пациентов, одновременно принимавших целекоксиб и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (N = 882), частота возникновения осложненных язв была в 4 раза выше, чем у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту (N = 3105). Через 9 месяцев частота возникновения осложненных язв, полученная по методу Каплана-Мейера, составила 1,12% по сравнению с 0,32% у пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, и пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту соответственно. Рассчитанная суммарная частота возникновения осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 месяцев у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки, приведена в таблице ниже, где представлены результаты пациентов в возрасте до и после 65 лет. Такая разница в частоте между группами применения только целекоксиба и целекоксиба в комбинации с ацетилсалициловой кислотой может быть следствием более высокого риска развития желудочно-кишечных явлений у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту.

Частота возникновения осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (частота, полученная методом Каплана–Мейера, через 9 месяцев [%]), в зависимости от факторов риска.

Все пациенты

Только целекоксиб (n=3105) 0,78

Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой (n=882) 2,19

Пациенты по возрасту

Только целекоксиб (n=2025) 0,47

Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой (n=403) 1,26

Пациенты в возрасте >65 лет

Только целекоксиб (n=1080) 1,40

Целекоксиб с ацетилсалициловой кислотой (n=479) 3,06

У небольшого количества пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, принимавших только целекоксиб или целекоксиб в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, частота возникновения осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 48 недель составляла 2,56% (n=243) и 6,85 n = 91) соответственно. Такие результаты ожидаемы для пациентов с язвенной болезнью в анамнезе.

В исследовании CLASS также оценивали безопасность для сердечно-сосудистой системы. Полученная по методу Каплана–Мейера суммарная частота серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, о которых сообщали исследователи (включая инфаркт миокарда, эмболию легочной артерии, тромбоз глубоких вен, нестабильную стенокардию и моч. ), не продемонстрировала разницы между группами применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена. Суммарная частота развития побочных реакций у всех пациентов через 9 месяцев при применении целекоксиба, диклофенака и ибупрофена составила 1,2%, 1,4% и 1,1% соответственно. Суммарная частота развития побочных реакций у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 месяцев составила менее 1%. Суммарная частота возникновения инфаркта миокарда у пациентов, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, в каждой из трех групп лечения через 9 месяцев составила менее 0,2%. В исследовании CLASS не было группы плацебо, что ограничивает возможность определить, повышают ли 3 исследуемых препарата риск развития сердечно-сосудистых событий и в какой степени.

Эндоскопические исследования. Корреляцию между результатами краткосрочных эндоскопических исследований применение целекоксиба и относительной частотой клинически значимых серьезных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта при длительном приеме препарата установить не удалось. В контролируемых и открытых исследованиях с участием пациентов, применявших целекоксиб, наблюдались серьезные клинически значимые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование с участием 430 пациентов с ревматоидным артритом, в котором через 6 месяцев пациенты проходили эндоскопическое обследование. Частота обнаруженной с помощью эндоскопического обследования язвы у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 200 мг дважды в сутки, составила 4% по сравнению с 15% у пациентов, принимавших диклофенак SR в дозе 75 мг дважды в сутки. Однако в исследовании CLASS статистические данные о целекоксибе не отличались от статистических данных о диклофенаке относительно клинически релевантных результатов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Частота выявления во время эндоскопического обследования язвы исследовалась в двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 2157 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, у которых при эндоскопическом обследовании на начальном уровне язвы не было выявлено. Связи между частотой гастродуоденальных язв и дозой целекоксиба (50–400 мг дважды в сутки) не наблюдалось. Эта частота для напроксена в дозе 500 мг дважды в сутки в этих двух исследованиях составляла 16,2 и 17,6 %, для плацебо – 2,0 и 2,3 %, а для всех доз целекоксиба частота варьировалась в диапазоне от 2,7 % до 5,9%. Значительных исследований клинических результатов, сравнивающих частоту клинически релевантных результатов со стороны желудочно-кишечного тракта при применении целекоксиба и напроксена, не проводили.

В исследованиях, где проводили эндоскопическое обследование, около 11% пациентов принимали аспирин (325 мг/сут). В группах применения целекоксиба частота выявления язвы при эндоскопическом обследовании оказалась выше у пациентов, принимавших аспирин, чем у пациентов, не принимавших его. Однако повышенная частота появления язвы у пациентов, принимавших аспирин, была меньше частоты выявления язвы при эндоскопическом обследовании в группах применения активного препарата сравнения, независимо от применения аспирина.

Показания

Препарат Дилакса® показаний:

- для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита;

- для лечения острой боли у взрослых пациентов;

– для лечения первичной дисменореи.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к целекоксибу или любым компонентам лекарственного средства.

Реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам.

Язвенная болезнь или острое желудочно-кишечное кровотечение.

Воспалительные заболевания кишечника.

Наличие в анамнезе бронхиальной астмы, острого ринита, назальных полипов, ангионевротического отека, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (у таких пациентов наблюдались с привели к летальному исходу).

Лечение периоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования;

Беременность и применение женщинам репродуктивного возраста, если не использовать эффективный метод контрацепции. Показано, что целекоксиб влечет за собой пороки развития у двух исследуемых видов животных. Потенциал риска для человека при беременности неизвестен, но его нельзя исключить.

Кормление грудью.

Тяжелая печеночная недостаточность (концентрация сывороточного альбумина ³10).

Пациенты с расчетным клиренсом креатинина

Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).

Установлена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярная болезнь.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно.

Высвобождаемый тромбоцитами серотонин играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина и НПВП, повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, одновременно применяющих препарат Дилакса.® и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные лекарственные средства (например, аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина на предмет возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, оказывающей обезболивающий эффект, не приводит ни к большему терапевтическому эффекту, чем к применению НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП в отдельности (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие аспирина (в дозе 100–325 мг).

Обычно не рекомендуется одновременно применять препарат Дилакса® и аспирин в обезболивающих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Препарат Дилакса® нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензин-преобразовательного фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

НПВС могут снижать действие диуретиков и антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов пожилого возраста, пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови (в том числе при применении диуретиков) или нарушением функции почек применение ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II вместе с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может приводить к ухудшению. , включая развитие ОПН. Обычно после прекращения применения НПВП состояние пациента возвращается к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения.

При одновременном применении препарата Дилакса® и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг АД, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня АД.

При одновременном применении препарата Дилакса® и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует проводить мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков ухудшения функции почек (см. «Особенности применения»).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять надлежащее количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, полученные после выхода препарата на рынок, показывают, что у некоторых пациентов НПВП могут ослаблять натрийуретический эффект петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Такая реакция объясняется ингибированием синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Дилакса® с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода полувыведения.

Во время одновременного применения препарата Дилакса® с дигоксином следует проводить мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП приводили к повышению уровней лития в плазме крови и снижению почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития увеличивалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Дилакса® с препаратами лития следует проводить мониторинг признаков токсического действия лития на пациентов.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушение функции почек).

Дилакса® не влияет на фармакокинетику метотрексата.

В течение одновременного применения препарата Дилакса® с метотрексатом следует проводить мониторинг пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин, такролимус. Одновременное применение целекоксиба с циклоспорином или такролимусом может повышать уровень нефротоксичности последних. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек в течение одновременного применения целекоксиба с циклоспорином или такролимусом.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно-кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрекседы. Одновременное применение препарата Дилакса® и пеметрекседа может повышать риск, связанный с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического воздействия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении препарата Дилакса® и пеметрекседу пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (например диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (например, мелоксикам и набуметоном) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их применение по меньшей мере за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня. после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Исследования in vitro показывают, что целекоксиб является ингибитором изофермента CYP2D6, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментом CYP2D6 (например, атомоксетин, антидепрессанты, нейролептики, антиаритмические препараты и т. п.), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных препаратов. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция дозы этого препарата.

Исследования in vitro показали некоторый потенциал, что целекоксиб может ингибировать метаболизм, катализируя CYP2C19. Примерами лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C19, являются диазепам, циталопрам и имипрамин.

Целекоксиб не влияет на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP2C9) или глибенкламида в клинически значимой степени.

В исследовании взаимодействия целекоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику оральных контрацептивов (1 мг норетистерона/35 мкг этинилэстрадиола).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Дилакса® может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечении.

Следует осуществлять мониторинг пациентов, одновременно применяющих Дилакса.® и кортикостероиды на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Сердечно-сосудистые тромботические явления.

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобен всем НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, связываемое с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Тем не менее, пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдениях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг дважды в сутки и целекоксибом 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом. Лекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. «Фармакодинамика»).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с НПВП следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать развитие таких реакций на протяжении всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять при их возникновении.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана-Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки составили 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, применяющие НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, и летального исхода по какой-либо причине. начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения препарата Дилакса.® у пациентов с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превалировать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если препарат Дилакса® применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда; следует осуществлять мониторинг пациента на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предыдущими симптомами у пациентов, применявших препарат Дилакса.®, или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, применявших препарат в течение 3–6 месяцев, и примерно у 2–4% пациентов, применявших препарат в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают более длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например, аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата. алкоголя, пожилой возраст и плохое состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, было зарегистрировано у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты – 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП: - применять низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода; - избегать применения более одного НПВП одновременно; - избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП; - постоянно наблюдать признаки и симптомы образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП; - в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно приступить к обследованию и лечению и прекратить применение препарата Дилакса.® до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена; при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхнего предела нормы) было зарегистрировано приблизительно у 1% пациентов, применявших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) может наблюдаться у до 15% пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований препарата Дилакса® количество случаев незначительного повышения (превышение верхнего предела нормы от 1,2 до менее чем 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составляло 6 % у пациентов, применявших Дилакса®, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, применявших Дилакса®, и 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболеваниях печени, или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и др.), применение препарата Дилакса® следует прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Как и в случае со всеми НПВП, применение препарата Дилакса® может привести к возникновению или ухудшению течения уже имеющейся артериальной гипертензии, что может вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, тиазиды или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может снижаться при применении НПВП. Следует с осторожностью применять НПВП, в том числе Дилаксу®, пациентам с артериальной гипертензией В начале применения препарата Дилакса® и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг АД.

Сердечная недостаточность и отек. Результаты совместного мета-анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists' Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные препараты. , и у пациентов, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана Майера, после 9 месяцев применения препарата Дилакса® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.

Следует избегать применения препарата Дилакса.® у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превалировать риск ухудшения сердечной недостаточности. Если Дилакса® применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует проводить мониторинг признаков ухудшения сердечной недостаточности у пациентов.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к развитию медуллярного некроза почек и других видов поражения почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применение НПВП может повлечь за собой дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, снижение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, имеющим наивысший риск развития этой реакции, относятся пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к такому, как было до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением препарата Дилакса® у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует.

Перед началом лечения препаратом Дилакса® следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения препарата Дилакса® следует осуществлять мониторинг функции почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать применения препарата Дилакса.® пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать над риском ухудшения функции почек. Если Дилакса® применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек; следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически гипоальдостероническим состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Дилакса® является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае анафилактической реакции необходимо обратиться за получением неотложной медицинской помощи.

Обострение бронхиальной астмы связано с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение препарата Дилакса® противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата Дилакса® пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует проводить мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Дилакса® может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная сыпь с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзоз. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения препарата Дилакса при первом появлении высыпания на коже или других признаков гиперчувствительности. Препарат Дилакса противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Дилакса.®, у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, применяющих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении препарата Дилакса® присутствуют какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении препарата Дилакса.® и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения препаратом Дилакса®, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрита, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, в том числе Дилакса®, могут повышать риск возникновения кровотечений Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норепинефрина могут повышать этот риск. Следует проводить мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные язвы и кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдение на предмет появления симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Пациентам, применяющим НПВП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализ крови. При сохранении или увеличении отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб применение препарата Дилакса® следует прекратить.

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось чаще у пациентов, применявших целекоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также наблюдалось у пациентов, получавших в этих исследованиях НПВС как препараты сравнения. Клиническая значимость этого отличия характеристик от нормы не определена.

Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Дилакса® по поводу уменьшения воспаления и, возможно, снижения повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови. Поскольку во время применения препарата Дилакса® существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Дилакса® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Применение НПВП, в том числе препарата Дилакса®, в течение ІІІ триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВП, в том числе препарата Дилакса.®, беременным женщинам начиная с 30-й недели беременности

Соответствующих исследований применение препарата Дилакса® беременным женщинам с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 200 . Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращивание ребер, сращивание сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцистом и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, вне зависимости от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2-4% значительных врожденных дефектов и 15-20% потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Схватки и роды. Исследований влияния препарата Дилакса® на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные, получаемые для человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением препарата Дилакса.®.

Эффекты препарата Дилакса® на течение схваток и родов у беременных женщин неизвестны.

Кормление грудью. Целекоксиб выводится с грудным молоком крыс, где его концентрации подобны таковым в плазме. Применение целекоксиба у ограниченного количества кормящих женщин показало очень низкое выведение целекоксиба в грудное молоко. Женщинам, принимающим целекоксиб, противопоказано кормить грудью.

Фертильность. В результате особенности механизма своего действия НПВП, в том числе препараты с действующим веществом целекоксиб, могут повлечь задержку или повредить разрыв фолликула при овуляции, что у некоторых женщин сопровождается обратимым бесплодием. Поэтому рекомендуется отказаться от применения НПВП, включая препараты с действующим веществом целекоксиб, женщинам, планирующим беременность, или пациенткам, которые проходят обследование по бесплодию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

При применении целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, следует воздерживаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Поскольку сердечно-сосудистые риски целекоксиба могут возрастать с дозой и продолжительностью лечения, следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения. Потребность пациента в симптоматическом облегчении и реакции на терапию необходимо периодически оценивать, особенно у пациентов с остеоартритом.

Препарат можно принимать независимо от времени еды.

Остеоартрит.

Для ослабления симптомов остеоартрита рекомендуемая доза составляет 200 мг в сутки, которую можно принимать 1 раз или дважды в сутки по 100 мг.

Ревматоидный артрит.

Для ослабления симптомов ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100-200 мг дважды в сутки.

Анкилозирующий спондилит.

Для лечения симптомов анкилозирующего спондилита рекомендована доза препарата Дилакса.® составляет 200 мг/сут, которую можно принимать 1 раз в сутки или распределить на 2 приема. В случае отсутствия эффекта через 6 недель лечения следует попытаться применить суточную дозу 400 мг. При отсутствии эффекта через 6 недель применение препарата в дозе 400 мг в сутки лечения, скорее всего, неэффективно, и следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи.

Начальная рекомендованная доза препарата Дилакса® составляет 400 мг. При необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу, которая составляет 200 мг. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг дважды в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Лечение следует начать с половины рекомендуемой дозы пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлда-Пью). Опыт применения у таких пациентов ограничен применением у пациентов с циррозом.

Не рекомендуется применять Дилаксу® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом изоферментных субстратов CYP2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб пациентам с подтвержденным или подозреваемым (на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных по другим субстратам CYP2C9 (например, варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом (т. е. геном CYP2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начать лечение с половины наименьшей рекомендуемой дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным ревматоидным артритом следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Пациенты с нарушением функции почек. Опыт применения целекоксиба у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек ограничен; поэтому следует с осторожностью применять целекоксиб таким пациентам. Не рекомендуется применять Дилаксу® пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет). Как и пациентам помладше, сначала следует употреблять 200 мг/сут. Позже доза может быть увеличена до 200 мг дважды в день. Особую осторожность следует проявлять пациентам пожилого возраста с массой тела менее 50 кг.

Дети.

Препарат не показан для использования детям.

Передозировка

Во время клинических исследований не сообщалось о случаях передозировки целекоксиба. Применение доз до 2400 мг/сут в течение 10 дней у 12 пациентов не привело к развитию серьезной токсичности. Симптомы, появляющиеся после острой передозировки НПВП, обычно ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральном участке и в целом имеют обратимый характер при проведении поддерживающего лечения. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Могут наблюдаться артериальная гипертензия, ОПН, угнетение дыхания и кома, но в единичных случаях. При терапевтическом применении НПВП сообщали о развитии анафилактоидных реакций, которые могут возникать при передозировке.

При передозировке НПВП пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информация о выведении целекоксиба путем гемодиализа не получена, но ввиду его высокой степени связывания с белками плазмы крови (> 97%) маловероятно, что диализ будет полезен в случае передозировки. В течение 4 ч после перорального приема препарата пациентам с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать рвоту и/или назначить активированный уголь (60–100 г взрослым) и/или осмотическое слабительное. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными.

Побочные реакции

Среди пациентов, принимавших целекоксиб в контролируемых клинических исследованиях, проведенных до выхода препарата на рынок, было около 4250 пациентов с остеоартритом, около 2100 пациентов с ревматоидным артритом и около 1050 пациентов с послеоперационной болью. Более 8500 пациентов получали целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, включая более 400 пациентов, получавших дозу 800 мг (400 мг дважды в сутки). Около 3900 пациентов получали целекоксиб в этих дозах в течение 6 месяцев или более; среди них около 2300 пациентов принимали этот препарат в течение от 1 года, 124 пациента получали его на протяжении от 2 лет.

Поскольку условия, в которых проводят клинические исследования, очень различаются, частота побочных реакций, которая наблюдается в клинических исследованиях препарата, не подлежит непосредственному сравнению с частотой, полученной в клинических исследованиях другого препарата, и может не отражать частоту побочных реакций, которая наблюдается при применении средства на практике Однако информация о побочных реакциях, полученная в клинических исследованиях, является основой для выявления побочных реакций, которые могут быть связаны с применением препарата, и приблизительной оценки их частоты.

Контролировались клинические исследования с участием пациентов с артритом, проведенные до выхода препарата на рынок.

В таблице ниже представлен перечень всех побочных реакций, независимо от причины их возникновения, наблюдавшихся у ≥ 2% пациентов, получавших целекоксиб в 12 контролируемых клинических исследованиях, проводивших с участием пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом и включавших группу плацебо и/или позитивного. контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность, а принимавшие в них пациенты могли применять препарат в течение разного периода времени, эти процентные значения не отражают суммарной частоты возникновения побочных реакций.

ЦБС N=4146	Плацебо N=1864	НАА N=1366	ДКФ N=387	IBU N=345
Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота	4,1 % 8,8 % 3,5 % 5,6 % 2,2 %	2,8 % 6,2 % 4,2 % 3,8 % 1,0 %	7,7 % 12,2 % 6,0 % 5,3 % 3,6 %	9,0 % 10,9 % 3,4 % 9,3 % 4,1 %	9,0 % 12,8 % 6,7 % 5,8 % 3,5 %
Организм в целом Боль в спине Периферические отеки Случайное повреждение	2,8 % 2,9 % 2,1 %	3,6 % 2,3 % 1,1 %	2,2 % 3,0 % 2,1 %	2,6 % 2,6 % 1,0 %	0,9 % 3,2 % 3,5 %
Со стороны центральной и периферической нервной системы Головокружение Головная боль	2,0 % 15,8 %	1,7 % 20,2 %	2,6 % 14,5 %	1,3 % 15,5 %	2,3 % 15,4 %
Со стороны психики Бессонница	2,3 %	2,3 %	2,9 %	1,3 %	1,4 %
Со стороны дыхательной системы Фарингит Ринит Синусит Инфекция верхних дыхательных путей	2,3 % 5,0 % 2,0 % 8,1 %	1,1 % 4,3 % 1,3 % 6,7 %	1,7 % 4,0 % 2,4 % 9,9 %	1,6 % 5,4 % 2,3 % 9,8 %	2,6 % 5,8 % 0,6 % 9,9 %
Со стороны кожи Сыпь	2,2 %	2,1 %	2,1 %	1,3 %	1,2 %

ЦБС – целекоксиб в дозе 100–200 мг дважды в день или 200 мг 1 раз в день;

НАП – напроксен в дозе 500 мг дважды в день;

ДКФ – диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки;

ИБУ – ибупрофен в дозе 800 мг трижды в день.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 7,1% у пациентов, применявших целекоксиб, и 6,1% у пациентов, принимавших плацебо. Среди наиболее частых причин прекращения лечения вследствие развития побочных реакций в группах применения целекоксиба были диспепсия и боль в животе (указанные как причины прекращения лечения соответственно у 0,8% и 0,7% пациентов, получавших этот препарат). 0,6% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение вследствие возникновения диспепсии и 0,6% – вследствие боли в животе.

• У 0,1–1,9% пациентов, получавших целекоксиб (100–200 мг дважды в сутки или 200 мг 1 раз в сутки), наблюдались следующие побочные реакции:

Со стороны пищеварительного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальная грыжа, молотая, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда.

Общие нарушения: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованные отеки, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: сердцебиение, тахикардия.

Со стороны печени и желчевыделительной системы: повышение уровня аспатратаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Нарушения метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины крови, повышение креатинфосфокиназы (КФК), гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина, повышение щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны системы крови: анемия.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертываемость крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, аллергический дерматит, реакция фоточувствительности, зуд, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, заболевания кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Нарушения в месте применения: паникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

У курсивом):

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечной системы: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус.

Общие расстройства: сепсис, внезапное летальное последствие.

Со стороны печени и желчных путей: холелитиаз.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Со стороны почек: ОПН.

Исследование безопасности длительного применения целекоксиба при артрите.

Со стороны крови: частота клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл) была ниже у пациентов, принимавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки (0,5%), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак в дозе 75 мг дважды в день (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг трижды в день (1,9%). Более низкая частота возникновения явлений при применении целекоксиба сохранялась независимо от приема ацетилсалициловой кислоты.

Отмена препарата/серьезные побочные реакции: через 9 месяцев суммарная частота отмены препарата вследствие развития побочных реакций, полученная методом Каплана-Мейера, при применении целекоксиба, диклофенака и ибупрофена составляла соответственно 24%, 29% и 26%. Частота развития серьезных побочных реакций (т. е. явлений, которые приводили к госпитализации, или считались угрожающими жизни, или имели другую медицинскую значимость), которая не зависела от причинной связи, не отличалась в группах лечения (8%, 7% и 8% соответственно).

Исследование применения препарата при ювенильном ревматоидном артрите.

В 12-недельном двойном слепом активно контролируемом клиническом исследовании 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет получали лечение целекоксибом или напроксеном; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом принимали целекоксиб в дозе 3 мг/кг дважды в сутки, 82 пациента получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг дважды в сутки и 83 пациента принимали напроксен в дозе 7,5 мг/кг дважды в сутки. У пациентов, получавших целекоксиб, чаще (> 5%) наблюдались следующие побочные реакции: головная боль, повышение температуры тела (гипертермия), боль в верхних участках живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. У пациентов, получавших напроксен, чаще (> 5%) наблюдались следующие побочные реакции: головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры тела, боль в верхних участках живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (см. таблицу ниже) . По сравнению с напроксеном целекоксиб в дозах 3 и 6 мг/кг дважды в сутки в течение 12-недельного двойного слепого исследования не оказывал заметного негативного влияния на рост и развитие. В группах лечения не наблюдалось значительной разницы в количестве клинических обострений увеита или системных проявлений ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном расширенном открытом исследовании, которое было продолжением двойного слепого исследования, описанного выше, 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг дважды в сутки. Частота развития побочных реакций была близка к частоте, наблюдавшейся во время двойного слепого исследования; никаких неожиданных побочных реакций, имеющих клиническую значимость, не возникло.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у >5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой группе лечения, по классам систем и органов (% пациентов с побочными реакциями)

Все дозы дважды в сутки
Класс систем и органов	Целекоксиб 3 мг/кг N=77	Целекоксиб 6 мг/кг N=82	Напроксен 7,5 мг/кг N=83
Любое явление	64	70	72
P стороны органов зрения	5	5	5
P стороны желудочно-кишечного тракта	26	24	36
Боль в животе Боль в верхних участках живота Рвота Диарея Тошнота	4 8 3 5 7	7 6 6 4 4	7 10 11 8 11
Общие	13	11	18
Гипертермия	8	9	11
Инфекции	25	20	27
Назофарингит	5	6	5
Повреждение и отравление	4	6	5
Исследование*	3	11	7
Со стороны опорно-двигательного аппарата	8	10	17
Артралгия	3	7	4
Со стороны нервной системы	17	11	21
Головная боль Головокружение (за исключением вертиго)	13 1	10 1	16 7
Со стороны дыхательной системы	8	15	15
Кашель	7	7	8
Со стороны кожи и подкожной ткани.	10	7	18

*Отклонение лабораторных показателей от нормы включало: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, наличие бактериурии, повышение уровня креатинфосфокиназы, положительный результат посева крови, повышение уровня глюкозы, повышение артериального давления, увеличение содержания мочевой кислоты в крови, повышение гематокрита, повышение гематокрита, отклонение от нормы печеночных проб; наличие протеинурии; повышение уровня трансаминаз; отклонение от нормы показателей общего анализа мочи

Остальные дорегистрационные исследования.

• Побочные реакции, которые наблюдались в исследованиях с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом. В плацебо- и активно контролируемых исследованиях с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом целекоксиб получали всего 378 пациентов. В этих исследованиях применялись дозы до 400 мг 1 раз в день. Типы побочных реакций, которые наблюдались при исследованиях с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом, были подобны тем, что наблюдались в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом/ревматоидным артритом.
• Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях с участием пациентов с аналгезией и дисменореей. В исследованиях с участием пациентов с аналгезией и дисменореей целекоксиб получали около 1700 пациентов. В исследованиях с участием пациентов с болью после операции на полости рта все пациенты получали однократную дозу исследуемого лекарственного средства. Во время исследований с участием пациентов с первичной дисменореей и болью после ортопедической операции целекоксиб применяли в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, которые наблюдались при исследованиях с участием пациентов с аналгезией и дисменореей, были подобны тем, что наблюдались в исследованиях с участием пациентов с артритом. Единственным дополнительным побочным явлением, которое наблюдалось в исследованиях с участием пациентов с болью после операции на полости рта, был альвеолярный остит после удаления зуба (сухая лунка).

Клинические исследования APC и PreSAP

• Побочные реакции, которые наблюдались во время длительных плацебо-контролируемых исследований по профилактике полипов.

Дозы целекоксиба в клинических исследованиях APC и PreSAP составляли от 400 до 800 мг/сут в течение до 3 лет. Некоторые побочные реакции наблюдались у большего процента пациентов, чем при клинических исследованиях с участием пациентов с артритом, проведенных до выхода препарата на рынок (продолжительность лечения составляла до 12 недель).

К побочным реакциям, наблюдавшимся у пациентов, применявших целекоксиб, чаще, чем в клинических исследованиях с участием пациентов с артритом, проведенных к выходу препарата на рынок, относятся:

Целекоксиб (400–800 мг на возраст) N = 2285	плацебо, N=1303
Диарея	10,5 %	7,0 %
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	4,7 %	3,1 %
Тошнота	6,8 %	5,3 %
Рвота	3,2 %	2,1 %
Одышка	2,8 %	1,6 %
Артериальная гипертензия	12,5 %	9,8 %

Указанные ниже дополнительные побочные реакции наблюдались во время длительных исследований по профилактике образования полипов в ≥ 0,1% и

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Сосудистые расстройства: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравление и усложнение процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода на рынок препарата Дилакса® были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с влиянием препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие нарушения: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, летальное внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 1 или 2, или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Ново место/КРКА, д. д., Ново место.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Sm

Дата последнего просмотра.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины