Лекокса капсулы твердые по 200 мг 3 блистера по 10 шт

Действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула твердая содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг

Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; повидон, спирт изопропиловый; магния стеарат

Капсулы по 100 мг капсула (железа оксид красный (E 172), титана диоксид (E 171), желатин)

Капсулы по 200 мг капсула (титана диоксид (E 171), желатин).

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 100 мг - твердые желатиновые капсулы размером №2, непрозрачные, крышечка и корпус бежевого цвета, содержащие порошок белого или почти белого цвета;

Капсулы по 200 мг - твердые желатиновые капсулы размером №0, непрозрачные, крышечка и корпус белого цвета, содержащие порошок белого или почти белого цвета.

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Фармакологические.

Механизм действия.

Целекоксиб обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим свойствами. Считается, что механизм его действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, которые были достигнуты во время терапии, вызывали эффекты in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

Влияние на тромбоциты.

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять в качестве заменителя ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно - сосудистой системы. Неизвестно, влияет целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно - сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости.

Подавление синтеза простагландинов Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию АДГ.

Фармакокинетика

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Целекоксиб характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Целекоксиб метаболизируется CYP2C9 с периодом полувыведения около 11:00.

Абсорбция.

После приема внутрь максимальный уровень целекоксиба в плазме крови достигается через 3:00. В случае приема натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальный уровень целекоксиба в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) примерно пропорциональны дозы при более высоких дозах значение Cmax и AUC увеличиваются сублинийно (см. раздел «Влияние еды»). Исследование биодоступности целекоксиба не проводили. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев ¹

Vss / F - объем распределения в равновесном состоянии.

CL / F - клиренс.

Влияние еды.

При применении целекоксиба с пищей с высоким содержанием жиров Cmax наблюдались с задержкой примерно на 1 - 2:00 с повышением общей абсорбции (AUC) от 10% до 20%. При применении целекоксиба натощак в дозах более 200 мг наблюдается сублинийне увеличение значений Cmax и AUC, что связывают с его низкой растворимости в водной среде.

Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению его концентрации в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. Целекоксиб в дозе до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее воздействие при системном применении (AUC) целекоксиба не отличался при проглатывании капсулы и при разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких значимых изменений показателей Cmax, времени достижения максимальной концентрации (Tmax) или периода полувыведения (t1 / 2) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками плазмы крови (примерно на 97%). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени - с α1 - кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет около 400 л, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Метаболизм.

Метаболизм целекоксиба главным образом осуществляется с помощью CYP2C9. В плазме крови человека были обнаружены 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности в отношении ингибирования ЦОГ - 1 или ЦОГ - 2.

Экскреция.

Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и только небольшое количество (менее 3%) неизмененного вещества выводится из мочой и калом. После приема внутрь однократной дозы целекоксиба, меченого радиоизотопом, примерно 57% дозы выводилось с калом и 27% - с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также оказывалась небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость целекоксиба удлиняет процесс абсорбции, что делает t1 / 2бильш вариабельным. Эффективный t1 / 2 составляет примерно 11:00 в условиях применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC - на 50% выше по сравнению с пациентами молодого возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем корректировать дозу у пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

В клиническом исследовании в 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (нескорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба растет менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 кг и 25 кг клиренс будет меньше на 40% и 24% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥12 и ≤25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела> 25 кг должен обеспечить подобную концентрацию целекоксиба в плазме крови в той наблюдавшейся во время клинического исследования, в котором были продемонстрированы не меньшую эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела

Пациенты различных рас.

Учитывая результаты мета - анализа фармакокинетических исследований, было сделано предположение, что значение AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Помощь и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Фармакокинетические исследования у пациентов с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренными (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля. Поэтому рекомендуемую суточную дозу целекоксиба следует уменьшить примерно на 50% при применении у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35 - 60 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было.

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали следующее.

Ацетилсалициловая кислота.

При применении НПВП с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками плазмы крови снижался, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не менялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПВП с ацетилсалициловой кислотой указано в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Препараты лития.

В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17% у тех пациентов, которые применяли 450 мг лития 2 раза в сутки в комбинации с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол.

Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом P450 2C9 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие лекарственные средства.

Были проведены исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и / или фармакодинамику глибенкламида, кетоконазол, метотрексата (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамиду, но клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакогеномика.

В отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготность по CYP2C9 * 2 и полиморфизмом CYP2C9 * 3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, которые включали всего 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9 * 3 / * 3, показали, что у этих пациентов системные уровне целекоксиба были в 3 - 7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9 * 1 / * 1 и * I / * 3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизм CYP2C9, такими как * 2, * 5, * 6, * 9 и * 11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа * 3 / * 3 составляет от 0,3% до 1,0% для различных этнических групп (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В процессе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксиб с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба 2 раза в сутки, 600 мг ибупрофена 3 раза в сутки или 375 мг напроксена 2 раза в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценивание не меньшей эффективности (80%) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists 'Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая в себя летальные случаи из-за сердечно-сосудистые заболевания (включая летальные случаи от кровоизлияний), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам был назначен в открытом режиме эзомепразол (20-40 мг) как гастропротекторы. Рандомизация в группы лечения была стратифицированная по выходным уровнем применением низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеупомянутых препаратов на артериальное давление, измеренное во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах отвечал предварительно определенным критериям не меньшего эффективности (p

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность от всех причин составила 1,6% в группе целекоксиба, 1,8% в группе ибупрофена и 2,0% в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг 2 раза в сутки произошло в сравнительно небольшой доли от общего количества пациентов, принимавших целекоксиб (5,8%), результаты исследования PRECISION неприемлемы для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов, по состоянию на четвертый месяц после применения целекоксиба в дозе 100 мг 2 раза в сутки среднесуточное значение систолического артериального давления снижалось на 0,3 мм рт. ст., тогда как после применения ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах среднесуточное значение систолического артериального давления повышалось на 3,7 мм рт. ст. и 1,6 мм рт. ст. в соответствии. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разницы в 3,9 мм рт. ст. (Р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разницы в 1,8 мм рт. ст. (Р = 0,119) между целекоксибом и напроксеном.

· Симптоматическое лечение остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. Раздел «Особенности применения»).

· Лечение острой боли у взрослых пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).

· Лечение первичной дисменореи (см. Раздел «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксиба и / или других компонентов лекарственного средства (см. Раздел «Особенности применения»). Наличие в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВС. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВС (см. Раздел «Особенности применения»). Наличие в анамнезе реакции аллергического типа к сульфаниламидных препаратов. После проведения хирургической операции аортокоронарного шунтирования (см. Раздел «Особенности применения»). Установлена ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и / или цереброваскулярная болезнь. Активная язва или желудочно-кишечное кровотечение. Расчетный клиренс креатинина застойная сердечная недостаточность (класс II - IV по классификации NYHA) Тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз.

При одновременном применении целекоксиба и антикоагулянтов повышается риск возникновения серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих средств в отдельности. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, проявляют синергический эффект на кровотечения. Серотонин, который высвобождается тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследование типа «случай - контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, которые препятствуют обратному захвату серотонина, и НПВС повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии.

В случае одновременного применения целекоксиба с антикоагулянтами (например, с варфарином), антитромбоцитарными лекарственными средствами (например, с ацетилсалициловой кислотой), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИЗЗСН) следует осуществлять мониторинг пациентов относительно возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота.

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты в дозе, которая проявляет обезболивающий эффект, не вызывает ни большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны пищеварительного тракта по сравнению с приемом НПВС отдельно (см. Раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200 - 400 мг в сутки) не влияет на кардиопротекторным антитромбоцитарные действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100 - 325 мг).

Обычно одновременное применение целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»). Целекоксиб не следует применять вместо ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно - сосудистой системы.

Ингибиторы АПФ (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы.

При одновременном применении с НПВС возможно уменьшение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β - адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе в результате терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушениями работы почек может привести к нарушению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты являются обычно обратимыми.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β - адреноблокаторов следует проводить мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении целекоксиба и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг возникновения признаков нарушения функции почек (см. Раздел «Особенности применения»).

В случае одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять должное количество жидкости. В начале лечения и периодически после этого необходимо проводить оценку функции почек.

Диуретики.

Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода целекоксиба на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациента относительно появления признаков нарушения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая гипотензивное действие (см. Раздел «Особенности применения»).

Дигоксин.

Доказано, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и удлинение его t1 / 2. В случае одновременного применения этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты лития.

НПВС вызывали повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков токсического действия лития.

Метотрексат.

При одновременном применении с НПВС повышается токсичность метотрексата (например, нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек). Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата. В случае одновременного применения следует осуществлять мониторинг состояния пациентов по токсичности метотрексата.

Циклоспорин.

При одновременном применении с целекоксибом повышается нефротоксичность циклоспорина. В случае одновременного применения этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов по признакам нарушения функции почек.

Другие НПВП, салицилаты.

При одновременном применении целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, с дифлунизал и салсалатом) повышается риск токсичности для желудочно - кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. Раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед.

При одновременном применении целекоксиба и пеметрекседа может повышаться риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно - кишечный тракт (см. Инструкцию по применению пеметрекседа).

В случае одновременного применения этих лекарственных средств пациентам с нарушениями функции почек, клиренс креатинина у которых колеблется от 45 мл/мин до 79 мл/мин, следует осуществлять мониторинг признаков миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно - кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВС с коротким t1 / 2 (например, диклофенак и индометацин) в течение 2 дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциального взаимодействия между пеметрекседом и НПВС с длительным t1 / 2 (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВС, следует прекратить их применение минимум за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9.

Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. При одновременном применении целекоксиба с лекарственными средствами, которые известны ингибиторами CYP2C9 (например, с флуконазолом), может усиливаться уровень влияния и токсичность целекоксиба, тогда как при одновременном применении с индукторами CYP2C9 (например, с рифампином) может уменьшаться эффективность целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. В случае применения целекоксиба одновременно с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого целекоксиба (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб хоть и не является субстратом, ингибитором CYP2D6. Итак, потенциально возможное взаимодействие лекарственных средств in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень влияния и токсичность этих лекарственных средств.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивают анамнез каждого пациента. В случае применения целекоксиба одновременно с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснованной является коррекция его дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды.

При одновременном применении целекоксиба с кортикостероидами может повышаться риск возникновения язв в желудочно - кишечном тракте или кровотечения. В случае одновременного применения этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Риск сердечно-сосудистых тромботических явлений.

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ - 2 группы НПВС продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, риск развития тромботических сердечно - сосудистых осложнений подобен для всех НПВС. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с приемом НПВС, происходит как у пациентов с известными сердечно - сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно - сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно - сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений через повышенную частоту этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно - сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении целекоксиба в высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в 3 раза для комбинированной конечной точки (смерти вследствие сердечно-сосудистые заболевания, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «проспективное рандомизированное оценки комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВС напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. Раздел «Фармакологические»).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы у пациентов, принимающих НПВП, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно - сосудистой системы. Следует сообщить пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений, связанных с приемом НПВС, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно - кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отека у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендуемые дозы при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляли 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Применение при хирургической операции аортокоронарного шунтирования.

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ - 2 НПВС для контроля боли в первые 10 - 14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС при коронарном шунтировании противопоказано (см. «Противопоказания»).

Применение пациентам после инфаркта миокарда.

В процессе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно - сосудистые заболевания, и летального исхода с какой - либо причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, принимавших НПВС, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко - лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко - лет среди пациентов, не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения показал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язвы и перфорации.

НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорации пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть у любого - время с предварительным симптомами у пациентов, получавших целекоксиб, или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно - кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1% пациентов, получавших целекоксиб в течение 3 - 6 месяцев, и примерно в 2 - 4% пациентов, получавших целекоксиб в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно - кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные приемом НПВС. Однако даже кратковременная терапия НПВС связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев язвенной болезни и / или желудочно - кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз выше риск возникновения желудочно - кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно - кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВС, включают длинную продолжительность лечения, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты), антикоагулянтов или СИОЗС, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочные реакции со стороны желудочно - кишечного тракта, поступали после выхода целекоксиба на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и / или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно - кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40% через 9 месяцев и 3,06% - при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно - кишечного тракта у пациентов, принимающих НПВП:

· Применять самую низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение короткого возможного периода;

· Избегать применения более чем одного НПВП одновременно;

· Избегать применения лекарственного средства пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенный риск возникновения кровотечения (у таких пациентов, а также у пациентов с активной желудочно - кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВС);

· Постоянно наблюдать относительно признаков и симптомов образования язвы желудочно - кишечного тракта и / или кровотечения во время терапии НПВП

· В случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно - кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение лекарственного средства до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно - кишечного тракта НЕ будет исключена;

· При одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно - сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно - кишечного кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск гепатотоксичности.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (в 3 раза или более выше верхней границы нормы (ВМН)) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, получавших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантной гепатит, некроз печени и печеночной недостаточности.

Повышение уровня АЛТ или АСТ (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться примерно у 15% пациентов, принимающих НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы от 1,2 до менее чем в 3 раза) уровня ферментов, связанных с функцией печени, составила 6% у пациентов, получавших целекоксиб, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, получавших целекоксиб, и в 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдалось значительное повышение уровня АЛТ и АСТ.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь) применения лекарственного средства следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Риск артериальной гипертензии.

Применение НПВП, в том числе целекоксиба, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшение уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответы на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В начале применения лекарственного средства и в течение курса лечения следует осуществлять мониторинг артериального давления.

Риск сердечной недостаточности и отеков.

Результаты совместного цель - анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists 'Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ - 2 препарата и у пациентов, получавших неселективные НПВП по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летальному исходу.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВС, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно - сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана - Майера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозу, рекомендованную для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно) , ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.

Риск нефротоксичности.

Длительное применение НПВП приводило к медуллярного некроза почек и других повреждений почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение выработки простагландинов, и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. В группу повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушение функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП обычно сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшийся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом применения лекарственного средства следует откорректировать обезвоживания или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией время лечения следует осуществлять мониторинг функции почек (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения лекарственного средства пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать риск нарушения функции почек. Если лекарственное средство применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.

Риск гиперкалиемии.

Случаи повышения концентрации калия в плазме крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, у некоторых пациентов даже без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемично - гипоальдостероничним состоянием.

Риск анафилактических реакций.

Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксиба или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целекоксиб является сульфаниламидные препараты, при этом как НПВС, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы в некоторых чувствительных лиц (см. Раздел «Противопоказания»). В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.

Риск обострения бронхиальной астмы, связан с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте.

Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астмой, может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелое, потенциально летальный бронхоспазм, непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована в таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение лекарственного средства противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. Раздел «Противопоказания»). При применении лекарственного средства пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоты) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Риск серьезных кожных реакций.

Целекоксиб может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения лекарственного средства при первом появлении высыпания на коже или каких - либо других признаков гиперчувствительности. Лекарственное средство противопоказан пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВС (см. Раздел «Противопоказания»).

Риск преждевременного закрытия артериального протока плода.

Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, у беременных женщин, начиная с 30 - й недели беременности (ИИИ триместр) (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Риск гематологической токсичности.

У пациентов, принимающих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловленным скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описано. Если у пациента при применении лекарственного средства имеющиеся какие - либо признаков или симптомов анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения лекарственным средством, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрита, если в них наблюдаются какие - либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, в том числе целекоксиб, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, протитромбоцитарних препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), СИОЗС и ИЗЗСН могут повышать этот риск. При применении лекарственного средства следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскировки воспаления и повышенной температуры.

Фармакологическая активность целекоксиба, заключающийся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных исследований.

Поскольку серьезные желудочно - кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, принимающих НПВП, в том числе целекоксиб, в течение длительного периода времени. Мониторинг предусматривает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. Раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВС. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Поскольку при применении целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, при применении лекарственного средства следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Влияние на фертильность.

Исходя из того, что механизм действия НПВП (в том числе целекоксиба) опосредованный простагландинами, применение этих лекарственных средств может задерживать или препятствовать разрыва фолликула яичника, может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, принимавших НПВС, также продемонстрировали оборотную задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе целекоксиба, у женщин, которые имеют проблемы со зачатием, или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Оговорки, связанные с вспомогательными веществами.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозы синдромом мальабсорбции.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в капсулу, то есть практически свободный от натрия.

Беременность.

Применение НПВП, в том числе целекоксиба, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, беременным женщинам, начиная с 30 - й недели беременности. Соответствующих исследований применения целекоксиба беременным женщинам с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных во время наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальной рисков применения НПВС женщинам в течение I или II триместров беременности нельзя было сделать окончательных выводов.

В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетальной летальному исходу и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, который составляет 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре - и постимплантацийних потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния лекарственного средства, все клинически установлены случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2 - 4% крупных врожденных дефектов и 15 - 20% потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Схватки и роды.

Исследований влияния целекоксиба на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВС, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные, полученные для человека.

Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение схваток и родов у беременных женщин неизвестны.

Период кормления грудью.

Малочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитана средняя суточная доза для младенца составляла 10-40 мкг/кг / сут, что составляло менее 1% от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцев в возрасте 17 и 22 месяца, которых кормили грудью, не сообщали о каких побочные реакции.

Лекарственное средство следует с осторожностью применять в период кормления грудью. Польза для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать по сравнению с клинической необходимостью матери в лекарственном средстве, а также любыми потенциальными побочными реакциями целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.

В случае появления таких побочных реакций как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба следует избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы можно принимать независимо от приема пищи.

Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения целекоксиба и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения.

Следует применять самую низкую эффективную дозу лекарственного средства в течение короткого периода в соответствии с целями лечения отдельного пациента (см. Раздел «Особенности применения»).

Остеоартрит.

Лекарственное средство применять в дозе 200 мг в сутки 1 раз в сутки или в дозе 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит.

Лекарственное средство применять в дозе 100-200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит.

Лекарственное средство применять в дозе 200 мг, следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки).

Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу можно увеличить до 400 мг в сутки.

Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении в дозе 400 мг в сутки, ответ на лечение маловероятна, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечения первичной дисменореи.

Лекарственное средство применять в начальной дозе 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день в случае необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза составляет 200 мг 2 раза в сутки в случае необходимости.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) дозу целекоксиба следует уменьшить на 50%.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9.

У пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендованной дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с приемом НПВС, как побочные реакции со стороны сердечно - сосудистой системы, пищеварительного тракта и / или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста является большей, чем потенциальные риски, следует начинать применение лекарственного средства с низкой дозы и мониторить состояние пациента по развитию побочных реакций (см. Раздел «Особенности применения»).

Из общего количества пациентов, получавших целекоксиб в процессе клинических исследований до его выхода на рынок, возраст более чем 3300 пациентов составлял 65 - 74 лет, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных различий по эффективности для этой категории пациентов и пациентов младшего возраста не выявлено. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азотом мочевины плазмы крови и креатинина) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацией тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев младшего возраста. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе, которые избирательно подавляют ЦОГ - 2, в период после выхода целекоксиба на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно - кишечные нарушения с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Препарат не предназначен для применения у детей.

Симптомы острой передозировки НПВП обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. Раздел «Особенности применения»).

В течение клинических исследований случаев передозировки целекоксибом зарегистрировано не было. В результате его применения в дозах до 2400 мг в сутки в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности вывода целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но, исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (> 97%), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

В случае передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальные антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и / или принять активированный уголь (60-100 г для взрослых, 1-2 г на 1 кг массы тела детям) и / или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение четырех часов после осуществления инъекции наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжелым передозировкой (доза в 5-10 раз превышает рекомендованную дозу). Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокой связывания с белками.

Поскольку клинические исследования проводятся по очень разным условий, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного лекарственного средства нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и ожидать такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с применением лекарственного средства, и для получения приблизительных показателей частоты.

Среди пациентов, получавших целекоксиб во время контролируемых клинических исследований, которые проводили до выхода на рынок, примерно 4250 пациентов имели остеоартрит, примерно 2100 пациентов имели ревматоидный артрит и примерно 1050 пациентов имели послеоперационная боль. Более 8500 пациентов применяли целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или больше, в том числе более 400 пациентов - 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Примерно 3900 пациентов применяли целекоксиб в этих дозах в течение 6 месяцев или более примерно 2300 из этих пациентов применяли целекоксиб в течение 1 года или более и 124 из этих пациентов применяли в течение 2 лет или более.

Контролируемые исследования применения целекоксиба для лечения артрита, которые проводили до выхода на рынок.

В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, зарегистрированных в ≥ 2% пациентов при 12 контролируемых исследований целекоксиба с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и / или группу положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях мог быть разным, эти процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица 2

Побочные реакции, возникавшие более чем в 2% пациентов, принимавших целекоксиб, при контролируемых исследований его применения для лечения артрита, которые проводили до выхода на рынок

ЦБС - целекоксиб в дозе 100 - 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки

НАП - напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;

ВКФ - диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;

ИБУ - ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо - контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакции, составляла 7,1% среди пациентов, получавших целекоксиб, и 6,1% среди пациентов, получавших плацебо. Среди самых распространенных причин для прекращения лечения из-за побочных реакции в группах пациентов, получавших целекоксиб, были диспепсия и боль в животе (0,8% и 0,7% соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его прием через диспепсию, а 0,6% - из-за боли в животе.

Нижеприведенные побочные реакции были зарегистрированы в 0,1 - 1,9% пациентов, получавших целекоксиб (100 - 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны пищеварительного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальна грыжа, молотый, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Общие нарушения: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферический боль, периферические отеки / задержка жидкости.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезии, вертиго.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: сердцебиение, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных ферментов (в том числе повышение уровня АСТ и АЛТ).

Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня азота мочи, повышение уровня КФК в плазме крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертывания крови): экхимозы, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревогу, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, дерматит, фотосенсибилизация, зуд, эритематозные высыпания, макуло - папулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.

Расстройства в месте применения: панникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Нижеприведенные серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивался) были зарегистрированы в

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, непроходимость кишечника, перфорация кишечника, желудочно - кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Общие расстройства: сепсис, внезапный летальный исход.

Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита.

Гематологические расстройства.

Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/л) была ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%) по сравнению с пациентами, которые применяли диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Такая меньше частота реакций при применении целекоксиба сохранялась как на фоне приема ацетилсалициловой кислоты, так и без него (см. Раздел «Фармакологические»).

Прекращение лечения / серьезные побочные реакции.

Суммарная частота отмены целекоксиба, диклофенака и ибупрофена через побочные реакции за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана - Майера, составляла 24%, 29% и 26% соответственно. Частота серьезных побочных реакций (то есть, приводящих к госпитализации или представляют угрозу для жизни пациента, или иным образом представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи в разных исследуемых группах пациентов не отличалась (8%, 7% и 8% соответственно).

Исследование применения целекоксиба при лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В 12 - недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен, 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациенты применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациенты применяли напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространенными побочными реакциями (³5%), что регистрировались у пациентов, получавших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями (³ 5%), что регистрировались у пациентов, получавших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (см. Таблицу 2) . Во время этого 12 - недельного двойного слепого исследования с применением целекоксиба в дозе 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдали значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12 - недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была подобной показателя, полученного во время двойного слепого исследования; не наблюдали никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3

Побочные реакции, возникавшие в ³ 5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределены по системно-органными классами (% от числа пациентов с побочными реакциями)

^* Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований, включающих увеличен активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурия (без дополнительных уточнений), повышенный уровень КФК в плазме крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в плазме крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в плазме крови, пониженный гематокрит, наличие гематурии, снижен уровень гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений) .

Другие исследования, проводили к выходу целекоксиба на рынок.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В общем целекоксиб получили 378 пациентов в плацебо - контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение целекоксиба в дозе до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были подобны тем, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита / ревматоидного артрита.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов применяли целекоксиб в исследованиях обезболивания и дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого целекоксиба. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение целекоксиба в дозе до 600 мг в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (луночковый постэкстракционных альвеолит).

Исследование PreSAP и исследования применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов.

Влияние целекоксиба на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составлял 400 - 800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем во время исследований целекоксиба для лечения артрита, которые проводили до выхода на рынок (продолжительность лечения - до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, которые принимали участие в исследованиях целекоксиба для лечения артрита, проведенных до его выхода на рынок.

Таблица 4

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдали в ≥ 0,1% и -контрольованих исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Результаты лабораторных исследований: повышенный плазменный уровень калия, повышенный плазменный уровень натрия, повышенный плазменный уровень тестостерона.

Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

После выхода на рынок целекоксиба были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от неизвестного количества пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием целекоксиба.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантной гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальный внутричерепное кровоизлияние).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальным поражением.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции, возникшие после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза / риск при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Капсулы твердые по 200 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 или 5 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

УОРЛД Медицина ИЛАЧ САН. ВЕ ТиДжей. A.Ш. /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS

Адрес

15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Бешикташ / Стамбул, Турция /

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No: 50 Gunesli Bagcilar / Istanbul, Turkey.

УОРЛД Медицина ИЛАЧ САН. ВЕ ТиДжей. A.Ш., Турция /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS, Turkey.