Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ - 2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет показали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных нельзя определить, есть ли риск развития тромботических сердечно - сосудистых осложнений схожим для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, связываемое с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно - сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно - сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно - сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно - сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.
В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения препаратом Целебрекс в дозе 400 мг дважды в сутки и препаратом Целебрекс в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.
Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таким. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. « Фармакодинамика »).
Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы у пациентов с НПВП следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно - сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять при их возникновении.
Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно - сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно - кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).
В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана - Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших Целебрекс в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 трижды в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки составили 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших Целебрекс , ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.
Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ - 2 НПВП для контроля боли в первые 10 - 14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что у пациентов, применяющих НПВП в период после инфаркта миокарда, повышается риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно - сосудистыми заболеваниями, и летального исхода по какой - либо причине. с первой недели лечения. В той же когорте у пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человеко - лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко - лет у пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.
Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, приводят к серьезным побочным реакциям со стороны желудочно - кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции, с предыдущими симптомами или без них, могут возникнуть в любое время у пациентов, применявших Целебрекс . Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно - кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, применявших препарат в течение 3–6 месяцев, и примерно у 2–4% пациентов, применявших препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно - кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.
Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно - кишечного кровотечения, принимавших НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно - кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно - кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов. , пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно - кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, было зарегистрировано у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно - кишечного кровотечения.
В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты – 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.
Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно - кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП:
-Применять низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;
-Избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
-Избегать применения пациентам группы высокого риска, за исключением случаев, когда ожидается, что польза будет превышать риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно - кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;
-Постоянно наблюдать по появлению признаков и симптомов язвы желудочно - кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
-В случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно - кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение препарата Целебрекс до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно - кишечного тракта не будет исключена;
-При одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно - сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов по признакам желудочно - кишечного кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхнего предела нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, применявших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.
Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхнего предела нормы) может наблюдаться у до 15% пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб.
Во время контролируемых клинических исследований препарата Целебрекс® количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в от 1,2 до менее чем 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6% у пациентов, применявших Целебрекс® , и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, применявших Целебрекс , и 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.
Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболеваниях печени или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и т. д.), применение препарата Целебрекс следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.
Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе препарата Целебрекс , может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно - сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует осуществлять мониторинг АД при начале лечения НПВП и в течение курса терапии.
Сердечная недостаточность и отек. Результаты совместного метаанализа Группы совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists ' Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные препараты. пациентов, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.
Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно - сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана-Майера, после 9 месяцев применения препарата Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревмат. соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составила 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.
Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим поражениям почек.
Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависящее от дозы уменьшение продуцирования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживание, гиповолемия, сердечная недостаточность, дисфункция печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением в состояние, наблюдавшееся до начала лечения.
Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением препарата Целебрекс у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата Целебрекс на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.
Перед началом лечения Целебрекс следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при применении препарата Целебрекс следует проводить мониторинг функции почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать применения препарата Целебрекс пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет превалировать риск ухудшения функции почек. Если Целебрекс применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно появления признаков ухудшения функции почек.
Гиперкалиемия . Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически – гипоальдостероническим состоянием.
Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целебрекс является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).
В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.
Обострение бронхиальной астмы связано с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение препарата Целебрекс противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. Противопоказания). При применении препарата Целебрекс пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует контролировать состояние таких пациентов по изменению признаков и симптомов бронхиальной астмы.
Серьезные кожные реакции. Целебрекс может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и быть летальными.
Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения препарата Целебрекс при первом появлении высыпания на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Целебрекс противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).
Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) у пациентов, применявших НПВП, таких как Целебрекс . Некоторые из этих случаев имели летальное последствие или представляли угрозу жизни. DRESS-синдром обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры, сыпью, лимфаденопатией и отеком лица. Другие клинические проявления могут включать в себя гепатит, нефрит, гематологические отклонения, миокардит или миозит. Иногда симптомы DRESS-синдрома могут быть подобными острой вирусной инфекции. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет разные проявления, могут быть поражены и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние проявления гиперчувствительности, такие как повышение температуры или лимфаденопатия, даже без видимой сыпи. Если такие признаки или симптомы наблюдаются, следует прекратить применение препарата Целебрекс и немедленно обследовать пациента.
Токсичность для плода.
Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Следует избегать применения НПВП, включая препарат Целебрекс , беременным женщинам примерно с 30-й недели беременности. НПВП, включая препарат Целебрекс , увеличивают риск преждевременного закрытия артериального протока у плода примерно на этом сроке беременности.
Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс , примерно с 20-й недели беременности может вызвать нарушение функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях – к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя нечасто сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, обратим после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуру конечностей и задержку созревания легких. В некоторых случаях после регистрационного применения нарушения функции почек у новорожденных нуждались в инвазивных процедурах, таких как обменная трансфузия или диализ.
Если лечение НПВП необходимо примерно между 20-й и 30-й неделями беременности, следует ограничить применение препарата Целебрекс до самой низкой эффективной дозы и максимальной продолжительности. Следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга амниотической жидкости, если лечение препаратом Целебрекс длится более 48 часов. Следует прекратить прием препарата Целебрекс в случае развития олигогидрамниона и продолжить наблюдение в соответствии с клинической практикой (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Гематологическая токсичность. У пациентов, применяющих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной кровопотерей, задержкой жидкости или воздействием на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении препарата Целебрекс присутствуют какие - либо признаки или симптомы анемии, следует проводить мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.
В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении препарата Целебрекс и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения Целебрексом , необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какие - либо признаки или симптомы анемии или потери крови.
НПВП, в том числе Целебрекс , могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина - норепинефрина, могут повышать этот риск. Следует проводить мониторинг состояния таких пациентов по появлению признаков кровотечения (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Целебрекс , заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.
Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно - кишечные кровотечения, гепатотоксичность и поражение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, применяющих НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предусматривает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).
В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших Целебрекс , чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдалось у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого уклонения от нормы не была установлена.
Диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови. Поскольку во время применения препарата Целебрекс существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков и симптомов нарушения свертываемости крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о таких симптомов.
Фертильность. Учитывая, что механизм действия НПВП (препарата Целебрекс в том числе) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе препарата Целебрекс , женщинам, имеющим трудности с зачатием или проходящим обследование по бесплодию.
