ДЕПАКИН® ЭНТЕРИК 300

Состав

Действующее вещество: вальпроат натрия;

1 таблетка содержит вальпроат натрия 300 мг;

Другие составляющие: повидон (К 90), кальция силикат, тальк, магния стеарат; Оболочка: метакрилатный сополимер (тип А), тальк, опаспри белый типа К1-7000 (содержит титана диоксид (Е 171) и гидроксипропилцеллюлозу), диэтилфталат, целлюлозы ацетатфталат.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: белого цвета, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические препараты. Код АТТ: N03A G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Вальпроат натрия является противоэпилептическим средством, не содержащим азота и оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог. Действие препарата, скорее всего, связано с увеличением ГАМК-эргической активности головного мозга. Активной формой вальпроата натрия, применяемой внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.

Клиническая эффективность и безопасность.

Хотя никаких рандомизированных двойных слепых исследований не проводилось, опубликованные результаты проспективных и ретроспективных открытых исследований демонстрируют, что внутривенный вальпроат эффективно устраняет эпилептический статус у пациентов, у которых предыдущая традиционная терапия такими препаратами, как бензодиазепины и фенитоин, оказалась неэффективной.

Согласно данным опубликованных клинических исследований, удовлетворительный эффект был достигнут при применении болюсной дозы 15 мг/кг у взрослых и 20 мг/кг у детей при введении в течение не более 10 минут с последующим введением в дозе 1 мг/кг/час, если необходимо.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального приема биодоступность вальпроевой кислоты в крови близка к 100% независимо от применяемой лекарственной формы.

Деление.

Проникновение через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Вальпроат пересекает плацентарный барьер как у животных, так и людей.

– У животных вальпроат пересекает плацентарный барьер таким же образом, как и у людей.

- В отношении людей в нескольких публикациях была оценена концентрация вальпроата в пуповине новорожденных во время родов. Сывороточная концентрация вальпроата в пуповине была такой же или немного выше, чем у матерей.

Связывание с белками, преимущественно с альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л несвязанная фракция, как правило, составляет 5–15%. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания.

Максимальная концентрация в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 1 час после приема оральных форм (пероральный раствор и сироп), через 3–4 часа после применения кишечнорастворимых форм и через 5–7 часов после применения формы с пролонгированным высвобождением. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2-4 часа, если препарат принимать во время еды. При длительном лечении требуется примерно два дня для того, чтобы достичь стабильных концентраций в плазме крови при применении препарата ДепакинÒ Энтерик 300.

Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость, центральную нервную систему и плаценту, где ее концентрации достигают примерно одной десятой от общей концентрации в крови.

Метаболизм. Вальпроевая кислота в значительной степени метаболизируется в печени (путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета- и омега-окисления). Есть более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства во время исследований на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (~40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеет место энтерогепатическая циркуляция.

Вывод. Препарат выводится преимущественно почками: 70% – в форме глюкуронида и ±7% – в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30-70 часов, в зависимости от степени недоношенности, в то время как он составляет 20-30 часов у доношенных новорожденных и младенцев в течение первого месяца жизни и постепенно достигая показателей, характерных для детей и взрослых. которые находятся в диапазоне 8-22 часов, со средним показателем 12 часов.

Связь между фармакокинетикой/фармакодинамикой. Вальпроат натрия не вызывает индукции ферментов, содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, поэтому не ускоряет собственный распад или распад других веществ, таких как эстрогены/прогестагены и антагонисты витамина К.

Взаимодействие с эстрогенсодержащими препаратами. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Показания

Как монотерапия:

- первичной генерализованной эпилепсии: клонико-тонических приступов (больших эпилептических приступов) с миоклоническими судорогами или без них, абсансов (малых эпилептических приступов), миоклонических приступов, комбинированных тонико-клонических приступов и абсансов;

- доброкачественной парциальной эпилепсии, в частности, роландической эпилепсии.

Как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами при:

- вторичной генерализованной эпилепсии;

- простых или сложных парциальных эпилептических приступах.

Если монотерапия не достаточно эффективна, показано комбинированное применение препарата Депакин.Ò Энтерик 300 с другим противосудорожным препаратом.

Противопоказания

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из других компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующим митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, и детям до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства поли, пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендовано или вообще противопоказано в зависимости от возможного риска. К таким препаратам относятся большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол.

Воздействие вальпроата на другие лекарственные средства.

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин может потенцировать эффекты других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и бензодиазепины, в связи с чем необходим клинический контроль и может потребоваться корректировка схемы лечения.

Литий. ДепакинÒ Энтерик 300 не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фенобарбитал. ДепакинÒ Энтерик 300 может увеличивать концентрацию фенобарбитала в плазме крови (в результате угнетения катаболизма в печени) с появлением признаков седативного эффекта, наиболее часто наблюдаемого у детей. Поэтому рекомендуется проведение клинического наблюдения за пациентом в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала при появлении любых признаков седации и, по возможности, регулярное определение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

Примидон. ДепакинÒ Энтерик 300 повышает концентрацию примидона в плазме крови и увеличивает нежелательные эффекты этого препарата (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после продолжительного применения препаратов. Требуется клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы примидона, особенно в начале комбинированной терапии.

Фенитоин. ДепакинÒ Энтерик 300 уменьшает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. Особенно он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин с места связывания с белками плазмы крови и замедляет его катаболизм в печени). Поэтому рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При определении уровня фенитоина в плазме крови следует также учитывать концентрацию его свободной фракции.

Карбамазепин. При комбинированном применении вальпроата и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности, поскольку вальпроат может потенцировать токсическое действие карбамазепина. Поэтому рекомендуется проводить клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии и, при необходимости, корректировать дозировку.

Ламотриджин. Вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина и продлевает его среднее время полувыведения почти вдвое. Это взаимодействие может обусловливать увеличение токсичности ламотриджина и, в частности, приводить к возникновению серьезной эритемы. В этой связи рекомендуется клинический контроль и при необходимости могут быть откорректированы (снижены) дозы.

Зидовудин. Вальпроат может увеличивать концентрацию зидовудина в плазме крови, что повышает риск возникновения токсичности зидовудина.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме крови.

Руфинамид. Вальпроевая кислота может увеличивать концентрацию руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно по отношению к детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

Фелбомат. Вальпроевая кислота может снижать средний клиренс фелбамата на 16%.

Пропофол. Вальпроевая кислота может увеличивать концентрацию пропофола в плазме крови. При одновременном применении с вальпроатом следует учесть целесообразность снижения дозы пропофола.

Нимодипин. У пациентов, одновременно получающих лечение натрия вальпроатом и нимодипином, уровни нимодипина могут возрастать на 50%. В связи с этим при возникновении артериальной гипотензии необходимо снизить дозу нимодипина.

Влияние других лекарственных средств на ДепакинÒЭнтерик 300.

Противоэпилептические препараты с эффектами индуцирования ферментов (особенно феноитоин, фенобарбитал, карбамазепин) уменьшают концентрацию вальпроата в плазме крови. В случае комбинированного применения лечение следует корректировать в зависимости от клинического эффекта и уровня препарата в крови.

Одновременное применение фенитоина или фенобарбитала может повышать уровни метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови. По этой причине за пациентами, также получающими один из этих двух препаратов, необходимо вести тщательный надзор относительно возникновения каких-либо признаков и симптомов гипераммониемии.

Комбинация фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50%, что приводит к увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходимо контролировать концентрацию вальпроата в плазме крови.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроата и, к тому же, оказывает эффект стимулирования судорог, что приводит к риску эпилептических судорог на фоне применения такой комбинации.

Одновременное применение вальпроата и препаратов с высокой степенью связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты) может привести к увеличению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови.

В случае лечения антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время.

При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность повышения уровня вальпроата в плазме крови (как результат снижения метаболизма в печени). Нет достаточных данных для того, чтобы определить, возникает ли взаимодействие, характерное для эритромицина, а также при применении других макролидов.

Есть предположение о возможности возникновения взаимодействия между клоназепамом и вальпроатом. Однако такое взаимодействие не было продемонстрировано, а механизм его возникновения не выяснен. Однако при комбинированном применении этих препаратов следует проявлять осторожность.

Карбопенем. При одновременном применении с препаратами группы карбапенемов наблюдалось снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, что примерно через 2 дня приводило к снижению уровня вальпроевой кислоты на 60-100%. Из-за выраженности и скорости наступления такого снижения применения карбапенемов пациентам, стабилизированным на вальпроевой кислоте, нецелесообразно и его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, необходимо целенаправленно контролировать уровни вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. Поэтому при одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость коррекции дозы вальпроата.

Ингибиторы протеаз. При одновременном применении ингибиторы протеаз, такие как лопинавир и ритонавир, снижают концентрацию вальпроата в плазме крови.

Холестирамин. При одновременном применении холестирамин может снижать концентрацию вальпроата в плазме крови.

Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), которые участвуют в глюкуронировании вальпроата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата. Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность контроля уровня вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не оказывает эффекта индуцирования ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагенных средств у женщин, применяющих гормональные контрацептивы.

Остальные взаимодействия.

Одновременное применение вальпроата с топираматом/ацетазоламидом сопровождается появлением энцефалопатии и/или гипераммониемии. Пациенты, принимающие эти два препарата, требуют тщательного наблюдения с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.

Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, увеличивает концентрацию вальпроата в плазме крови.

Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.

Цветиапин. Одновременное применение вальпроата ицветиапина может повысить риск нейтропении/лейкопении.

Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.

Поскольку вальпроат выводится преимущественно почками и частично в форме кетоновых тел, анализ определения кетоновых тел может приводить к ложноположительным результатам у пациентов с сахарным диабетом.

Особенности применения

Программа предотвращения беременности.

Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы у младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин®Энтерик 300 мг противопоказан:

• Во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условия программы предотвращения беременности.

Врач, назначающий препарат, имеет:

• В любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для минимизации рисков;
• оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток;
• убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному влиянию вальпроата;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и при необходимости – в течение лечения;
• посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» этой выделенной рамкой оговорки) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере, ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до прекращения использования методов контрацепции;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу при наступлении беременности;
• издать Информационный буклет для пациента;
• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия также касаются женщин, которые пока не сексуально активны, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.

Дети женского пола.

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации.
• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушениях развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся влиянию вальпроата во время своего внутриутробного. развития.
• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все остальные условия программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.

Анализ беременности. Перед началом терапии вальпроатом следует исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные интервалы времени в течение лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по предотвращению беременности и направить их для консультации по контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение избранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и удостоверяться в том, что пациент понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть должным образом заполнена и подписана врачом, назначаемым препаратом, и пациенткой (или ее законным представителем).

Планирование беременности. При применении препарата по показанию эпилепсия, если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно рисков, связанных с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить его надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи.

Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Провизор должен убедиться, что:

• При каждом отпуске вальпроата пациентке предоставляется карточка пациента и понимает приведенную в ней информацию;
• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.

Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по избежанию применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на эти оговорки относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и предоставления инструкций относительно применения вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.

Необходимо использовать и правильно заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).

• Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, склонных к кровотечениям.
• вальпроат натрия демонстрирует in vitro стимулирующий эффект на репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, необходимо соблюдать осторожность при назначении этого вещества пациентам с СПИДом.

Тяжелое поражение печени.

Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи тяжелого поражения печени, иногда может приводить к летальному исходу. Опыт применения препарата при эпилепсии показывает, что наивысший риск, особенно при одновременном приеме других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей младше 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими. или дегенеративными заболеваниями.

У детей от 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.

В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения.

Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз основан на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

- неспецифические системные симптомы, обычно появляющиеся внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе.

- у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических приступов.

Пациента (или его родных, если пациент – ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические исследования и лабораторные исследования функции печени.

Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии.

Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в том числе уровни ПЧ (протромбинового времени). При подтверждении патологически низкого уровня ПЧ, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин.Ò Энтерик 300. В качестве меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высок риск характерен для детей младшего возраста, в частности для детей с гиперчувствительностью к препарату в анамнезе. Этот риск снижается с возрастом.

Среди факторов риска могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или политерапия противосудорожными препаратами.

Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, риск возникновения летальных исходов возрастает.

При возникновении острой боли в животе пациентам необходимо немедленно пройти медицинское обследование. При развитии панкреатита применение вальпроата следует прекратить.

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодняшний день данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать состояние пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов (и лиц, за ними ухаживающих) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или усугублять клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимераза гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса – Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатию невыясненного происхождения, рефрактерную эпилепсию (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог.

Меры предосторожности при применении

Начало и окончание лечения

Тесты на функционирование печени следует проводить перед началом лечения (см. раздел «Противопоказания»), а затем периодически в течение первых 6 месяцев, особенно у пациентов с факторами риска (см. «Особенности применения»). Следует подчеркнуть, что, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, возможно умеренное, изолированное и преходящее повышение уровня трансаминазы без каких-либо клинических признаков, особенно в начале лечения. Если это происходит, рекомендуется проводить большее количество лабораторных исследований (в частности, протромбиновое время), в случае необходимости следует пересмотреть дозировку и повторить тесты на основе изменения параметров. Обычно рекомендуется прекратить лечение, если уровень трансаминазы превышает в три раза верхний предел нормы.

Лечение может быть восстановлено в минимальной эффективной дозировке после возврата уровня трансаминаз в норму. Если уровень еще раз повышается в этих условиях и достигает значений, больших или равных трехкратным нормальным, рекомендуется полностью отменить лечение. Отменять лечение через повышенный уровень трансаминаз следует постепенно, а дозировку уменьшать через ± 1 неделю, в зависимости от ежедневной дозы. Выбор заместительного противоэпилептического препарата остается на усмотрение врача и зависит от типа эпилепсии.

Дети до 3 лет лет

Детям младше 3 лет рекомендуется применять Депакин® Энтерик 300 только как монотерапия и только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита для этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).

Следует избегать одновременного назначения детям до 3 лет производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности.

Оценка времени кровотечения и показатели свертывания крови

Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показатели свертывания крови) до назначения препарата, а также перед проведением каких-либо хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные ренакции») ).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снизить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.

Панкреатит

Сообщалось о панкреатите в исключительных случаях; поэтому пациенты с острой болью в животе должны немедленно пройти медицинское обследование. Если возникает панкреатит, то прием вальпроата необходимо прекратить.

Иммунологические нарушения

Хотя, как известно, вальпроат натрия вызывает иммунологические нарушения только в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует учесть пользу и риск применения этого препарата.

Недостаточность ферментов цикла мочевины. При наличии подозрения на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо проводить метаболические исследования до начала лечения препаратом из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата.

Сахарный диабет

У больных сахарным диабетом, получающих лечение вальпроатом, некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут искажать интерпретацию тестов на кетонурию из-за ошибочных положительных значений.

Увеличение массы тела

В начале лечения пациента следует проинформировать о риске увеличения массы тела и о соответствующих мерах, которые следует принять для уменьшения этого эффекта.

Карбапенемы. Сопутствующее применение препарата Депакин® Энтерик 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациентам с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Алкоголь. При лечении вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Эстрогенсодержащие препараты. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, назначающие этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль протекания эпилепсии) при начале применения эстрогенсодержащих средств или при их отмене. Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»):

- во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны для лечения эпилепсии;

- женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. раздел «Противопоказания», «Особенности применения»).

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию при лечении.

Для женщин, которые планируют забеременеть, необходимо приложить все усилия, чтобы заменить вальпроат приемлемым альтернативным средством лечения до зачатия ребенка.

Женщины репродуктивного возраста.

Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенные гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие.

Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, которые планируют забеременеть или беременны, необходимо переоценить специалисту, опытному в лечении эпилепсии. По возможности следует принять все меры по замене препарата женщинам, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см. «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по поводу риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи.

Беременные женщины. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если принимающая вальпроат женщина забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус гипоксии у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременного и нерожденного ребенка.

Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется указанное ниже.

Следует применять низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу случая лечения препаратом во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг для выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или недостатки развития из-за экспозиции вальпроата.

Риск применения вальпроата во время беременности. Применение вальпроата в качестве монотерапии или в составе политерапии, в т. ч. с другими антиэпилептиками, часто связано с отклонениями от нормы протекания беременности. пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом.

Вальпроат продемонстрировал способность пересекать плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. раздел Фармакокинетика).

Врожденные пороки развития. Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроатом в период беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8 ,16–13,29). Такой риск значительных пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск дозозависим, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.

Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте малых и значительных пороков развития. Частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (приблизительно 2-3%), лицевой дизморфизм, несрастание верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную). кости) и множественные аномалии разных систем организма.

Воздействие вальпроата в утробе матери также может нанести вред слуху или привести к глухоте из-за деформации уха и/или носа (побочный эффект) и/или прямое токсическое действие на функцию слуха. Описаны случаи односторонней и двусторонней потери или нарушения слуха. Однако результаты не были доложены для всех случаев. В большинстве случаев, о которых сообщалось, восстановление слуха не произошло.

Нарушения развития. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция вальпроата может повлечь за собой нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергавшихся его влиянию. Этот риск, вероятно, дозозависим, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорный язык и понимание языка) и нарушение памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (возрастом 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей изучаемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергавшихся влиянию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Перед родами. Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время, аЧТВ).

Риск в неонатальном периоде. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушение гемостаза у ее новорожденного ребенка. В этой связи у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств).

Контроль состояния новорожденных/детей постарше. У детей, подвергшихся влиянию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.

Кормление грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата ДепакинÒ Энтерик 300 следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышении уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция обратима и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациентам необходимо предупреждать о рисках, связанных с управлением автотранспортом или работой с другими механизмами, особенно при возникновении неврологических побочных эффектов (сонливости и т. п.) (см. раздел «Побочные реакции»). Также пациентам следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способ применения и дозы

Рекомендованная средняя суточная доза натрия вальпроата составляет 20-30 мг/кг для детей и взрослых. Суточные дозы более 35 мг/кг для детей и 30 мг/кг для взрослых очень редко необходимы при монотерапии препаратом.

Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация препарата в плазме крови достигает 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л).

Дозу следует снизить, если концентрации препарата в плазме крови превышают 200 мг/л (1388 ммоль/л). Уровень препарата в плазме крови рекомендуется определять при применении дозы 50 мг/кг/сут или выше.

Образцы крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно принимать утром перед приемом первой дозы препарата.

Монотерапия первой линии. Независимо от возраста пациента лечение вальпроатом натрия следует начинатьпостепенно: начальная суточная доза должна составлять примерно 10 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 2-3 дня для достижения оптимальной дозы в течение примерно 1 недели. Лечение препаратом требует постепенного титрования.

Комбинация с другими противоэпилептическими средствами. Дозу вальпроата титруютпостепенно, в течение примерно 2 недель до достижения оптимальной дозы, которая, как правило, аналогична дозе, применяемой при монотерапии, или иногда может быть несколько выше. Поэтому следует применять начальную дозу 10 мг/кг, постепенно увеличивать на 5 мг/кг каждые 2-3 дня.

При добавлении вальпроата к комбинированному лечению с другими противоэпилептическими средствами их дозы следует уменьшить по крайней мере на четверть по двум причинам: в результате индукции ферментов эти препараты увеличивают скорость метаболизма, а, следовательно, и клиренс вальпроевой кислоты, а также из-за того, что вальпроевая кислота замедляет противоэпилептических средств.

Замена других противоэпилептических средств вальпроатом натрия или замена вальпроата натрия другими противоэпилептическими средствами. Если планируется заменить ранее применявшийся противоэпилептический препарат на вальпроат, то предварительное средство следует отменять постепенно. Такая замена должна осуществляться в течение 2-4 недель, но продолжительность периода, когда идет замена, увеличивается в случае, если пациент уже давно болеет эпилепсией, эпилептические приступы должным образом не контролируются или предварительная терапия проводилась в течение длительного периода времени или схема лечения включала фенобарбитал, примидон и/или фенитоин.

Начальная доза вальпроата натрия составляет 5 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 4-5 дней для достижения оптимальной дозы в течение примерно 2-3 недель.

Если заменить вальпроат натрия другим противоэпилептическим средством, то переход следует осуществлять путем постепенного уменьшения дозы одного препарата и постепенного увеличения дозы другого. Суточные дозы постепенно уменьшать на 5-10 мг/кг/сут каждые 2-3 дня.

Суточную дозу распределять на 3-4 приема.

Пациентам с хорошо контролируемой эпилепсией можно принимать один раз в сутки в дозе от 20 до 30 мг/кг.

Препарат желательно принимать во время еды, таблетки необходимо глотать целиком.

Если лечение вальпроатом натрия необходимо полностью отменить, суточную дозу следует снижать постепенно на 5-10 мг/кг/сутки каждые 2-3 дня.

Через процесс удлиненного высвобождения действующего вещества и учитывая природу вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, а выводится с калом после высвобождения действующего вещества.

Пациенты с почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы из-за увеличения концентрации вальпроевой кислоты в крови. Это увеличение приводит к снижению концентрации альбумина в плазме крови и почечной экскреции несвязанных метаболитов, что обязательно следует учитывать и соответствующим образом уменьшать дозы препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получавших вальпроат, описаны случаи нарушения функции печени, в том числе тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетических показателей (увеличение объема распределения и уменьшение связывания с альбуминами плазмы крови, что приводит к увеличению концентрации вальпроевой кислоты в крови). Однако эти изменения, как правило, имеют ограниченное клиническое значение. Дозу следует определять в зависимости от клинического эффекта (контроль эпилептических приступов) и концентрации препарата в крови.

Дети и подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины. Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами. Вальпроат назначается и отпускается в соответствии с условиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат ДепакинÒ Энтерик 300 следует назначать как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, по возможности, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу следует разделять по крайней мере на два приема (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дети. Для детей до 11 лет наиболее приемлемыми лекарственными формами для применения являются сироп и капли для перорального приема.

Передозировка

Могут наблюдаться различные клинические проявления, от умеренной симптоматики (сонливость, седация и т. п.) до тяжелого отравления с комой, гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шок.

Неотложная помощь в стационаре должна включать: в случае необходимости – промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови.

У детей при умеренной передозировке наиболее часто наблюдается такой симптом, как сонливость.

Однако симптомы могут быть разными, и сообщалось о случаях судорог на фоне очень высоких уровней препарата в плазме крови. Были описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.

В общем, прогноз такой передозировки благоприятный. Однако известно несколько случаев с летальным исходом.

Содержание натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Уровни препарата в плазме или сыворотке крови не обязательно коррелируют с признаками отравления.

Лечение передозировки в условиях стационара должно быть симптоматическим: промывание желудка может быть полезно в пределах 10–12 часов после перорального приема препарата; необходим мониторинг сердечно-сосудистой и дыхательной функций.

При массивной передозировке успешно использовались заместительное переливание крови и гемодиализ, но следует учитывать, что диализу подвергается только свободная фракция препарата, которая составляет примерно 10% от его общего содержания.

В некоторых случаях успешно применялся налоксон.

После преодоления острой фазы отравления следует восстановить лечение вальпроатом в минимальной эффективной дозе во избежание риска развития эпилептического статуса.

Побочные реакции

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Врожденные, родственные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия, частая тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, в том числе подлинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

Метаболические и алиментарные нарушения.

Часто гипонатриемия. Увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, то массу тела необходимо тщательно контролировать.

Редко: гипераммониемия (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось об единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не необходимо. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»);

Ожирение. Сообщалось о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, длительное время лечения вальпроатом натрия. Механизм, посредством которого вальпроат натрия влияет на костный метаболизм, не определен

Сообщалось о случаях дефицита карнитина после применения вальпроевой кислоты. Этот дефицит проявляется преимущественно посредством повышенной утомляемости, общей слабости и миалгии. При возникновении таких симптомов следует рассмотреть возможный дефицит карнитина, обусловленный вальпроевой кислотой.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головные боли, нистагм или головокружение могут возникнуть через несколько минут после внутривенной инъекции и спонтанно проходят через несколько минут.

Нечасто: кома*, энцефалопатия, летаргия (см. ниже), обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, обострение судорог, головокружение (при внутривенной инъекции головокружение может возникнуть в течение нескольких минут; этот эффект, как правило, исчезает в течение нескольких минут) .

Редко: обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства, диплопия.

* Сообщалось о случаях ступора или летаргии, иногда приводивших к транзиторной коме (энцефалопатии). Эти явления были единичными или связаны с увеличением количества случаев судорог на фоне лечения. Они уменьшались после отмены препарата или понижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия. .

Со стороны органов слуха и ушного канала.

Часто: потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: плевральный выпот.

Желудочно-кишечные расстройства.

Очень часто: тошнота*.

Часто: рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат.

*Также наблюдается через несколько минут после внутривенной инъекции и самопроизвольно проходит через несколько минут.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыводящего тракта.

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони. Однако механизм этих эффектов препарата пока не выяснен.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ложа ногтей.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь, поражение волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой).

Эндокринные расстройства.

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Со стороны сосудов.

Часто кровотечение.

Нечасто: васкулит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: стерильность у мужчин, поликистоз яичников.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат оказывает влияние на метаболизм костной ткани, не определен. Редко: системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики.

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия, возбуждение, синдром дефицита внимания внимания.

Редко: поведенческие расстройства, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением.

* Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Исследование.

Часто: увеличение массы тела*

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, продление протромбинового времени, продление активированного частичного тромбопластинового времени, продление тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МЧС)) (см. разделы «Особенности применения и «Применение в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

* Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Были отмечены другие изменения в результатах лабораторных исследований, подразумевающих повышение уровня определенных ферментов: АСАТ, АЛАТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, амилазы. Поскольку эти изменения могут быть зависимыми от дозы и преходящими, их следует контролировать и корректировать лечение (уменьшение дозы или прекращение лечения) на основе курса и степени изменений (например, приостановка лечения, если печеночные трансаминазы превышают в три раза верхнюю границу нормы).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

№100 (10х10): по 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1. Санофи Винтроп Индастриа.
2. САНОФИ-АВЕНТИС С. А.

Адрес

1. 1, ру де ля Вирж, АМБАРЕ ЭТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.
2. Кто. С-35 (Ла Батллориа-Осталрик, км 63,09) 17404 Риелс и Виабреа, (Жирона), Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины