Вальпроком Хроно таблетки покрытые пленочной оболочкой пролонгированного действия по 300 мг 10 блистеров по 10 шт

Действующие вещества: вальпроат натрия/вольпроевая кислота;

1 таблетка Вальпроком 300 Хроно содержит вальпроата натрия 200 мг и вальпроевой кислоты 87 мг (что соответствует 300 мг вальпроата натрия на 1 таблетку);

Другие составляющие: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип В), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромелоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип А), полиакрилатная дисперсия, полиэтилен0).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, с двухвыпуклой поверхностью, с риской с одной стороны, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Противоэпилептические средства. Производные жирных кислот.

Код ATX N03A G01.

Фармакодинамика

Известно, что в фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата также может наблюдаться при разных типах эпилепсии. Вальпроат, скорее всего, действует путем усиления ГАМК-эргической активности, ингибируя или сдерживая распространение электрического разряда.

В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не очень выражен и не воспроизводим во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные следует учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки при применении вальпроата натрия ВИЧ-1-инфицированным пациентам.

Фармакокинетика

Всасывание.

Биодоступность вальпроата в плазме крови после его перорального приема составляет около 100%.

Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно присутствует в плазме крови в виде вальпроевой кислоты.

Лекарственное средство Вальпроком 300 Хрон немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и продолжительной. Поэтому нет пиков концентрации препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.

Распределение .

Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, испытывающей быстрый обмен. Вальпроевая кислота предпочтительно связывается с альбумином плазмы крови.

Связывание с белками является дозозависимым и насыщенным. При общих уровнях препарата в плазме крови 40-100 мг/л, как правило, 6-15% вальпроевой кислоты не связаны.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости подобна концентрации ее свободной фракции в плазме крови (около 10%).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, однако объем выведенной фракции незначительный (около 10%) вследствие связывания действующего вещества с альбумином.

Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») как у животных, так и у людей.

У животных вальпроат пересекает плацентарный барьер примерно в таком же количестве, как и у людей.

В нескольких публикациях была оценена концентрация вальпроата в пуповине новорожденных во время родов у людей. Концентрация вальпроата в сыворотке пуповины, соответствующая концентрации у плода, была схожей или незначительно выше концентрации в организме матери.

При применении 300 мг вальпроата женщинам, кормящим грудью, вальпроевая кислота попадала в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови).

Необходимо примерно 3-4 дня, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при инициировании длительного лечения Вальпроком 300 Хроно.

Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л). Если общий уровень вальпроевой кислоты в плазме крови превышает 150 мг/л (1040 мкмоль/л), необходимо снижение суточной дозы.

Метаболизм .

Метаболизм препарата Вальпроком 300 Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окислением. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р 450 .

Вывод .

В течение длительного лечения средний период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (но может колебаться от 5 до 20 ч), что является основой для схемы дозирования два раза в сутки.

У доношенных младенцев период полувыведения составляет 20-30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как ребенок взрослеет. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками.

Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть находится в моче в виде метаболитов.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью.

Уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, что является следствием этого, и соответствующим образом снижать дозу.

У пациентов пожилого возраста .

Были обнаружены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначительными.

Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов).

Данные доклинических исследований.

В исследованиях на животных отмечалось тератогенное действие препарата у мышей, крыс и кроликов.

Мутагенность. Результаты генотоксических исследований индукции генных мутаций и хромосомных аберраций не указывали на наличие генотоксических эффектов вальпроата in vitro (в тесте Эймса), в клетках лимфомы мышей L5178Y в локусе тимидинкиназы (анализ лимфомы мышей). Также не было обнаружено индуцирования активности по восстановлению ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. In vivo после перорального приема вальпроат не индуцировал хромосомных аберраций в костном мозге крыс или доминантных летальных эффектов у мышей.

Однако в публикациях сообщалось о росте количества случаев повреждения ДНК и хромосом (разрывы нитей ДНК, хромосомные или микроядерные аберрации) у грызунов после интраперитонеального воздействия вальпроата. Однако значимость этих результатов, полученных после интраперитонеального введения, неизвестна.

Статистически значительное увеличение частоты сестринского хроматидного обмена (СХО) наблюдалось у пациентов, принимавших вальпроат по сравнению со здоровыми лицами, которые не принимали вальпроат. Однако, возможно, эти результаты неточные из-за влияния определенных факторов. Два опубликованных исследования частоты СХО у пациентов с эпилепсией, леченных вальпроатом по сравнению с пациентами, не получавшими лечение, имели противоречивые результаты. Биологическая значимость увеличения частоты СХО неизвестна.

Канцерогенность. Проводились двухлетние исследования канцерогенности на мышах и крысах, получавших пероральные дозы вальпроата приблизительно 80 и 160 мг/кг/сут (что являются максимальными допустимыми дозами для этих видов, но ниже максимальной рекомендованной дозы для людей на основе площади поверхности тела). У самцов крыс отмечались подкожные саркомы, а у самцов мышей гепатоцеллюлярные карциномы и бронхиолярно-альвеолярные аденомы с незначительно большей частотой, чем контрольные показатели в параллельном исследовании, однако сравнимы с контрольными показателями. Таким образом, вальпроат натрия не считается канцерогенным.

Репродуктивная токсичность.

Эмбриофетальное и постнатальное развитие.

Тератогенные (пороки многих систем органов) и эмбриотоксические эффекты были продемонстрированы на мышах, крысах, кроликах и обезьянах.

Сообщалось об отклонениях в поведении в первом поколении мышей и крыс после влияния во время их внутриутробного развития (in utero) клинически значимых доз вальпроата. У мышей также наблюдались изменения поведения во втором и третьем поколениях, хотя в третьем поколении они были менее выраженными после острого влияния in utero в первом поколении. Значимость этих результатов для людей неизвестна.

Фертильность.

Известно, что в исследованиях токсичности при повторном введении вальпроата сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалии сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приема в дозах 1250 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут.

У молодых крыс уменьшение массы яичек наблюдалось только при дозах, превышающих максимальную переносимую дозу (от 240 мг/кг/сут внутрибрюшинно или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. При применении переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Исходя из этих данных, влияние на яички молодых животных не считалось более выраженным, чем у взрослых. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции неизвестен.

В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. Однако мужское бесплодие было определено как побочная реакция у людей (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»).

Основным показанием к применению препарата Вальпроком 300 Хроно, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, обширные приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами эффективно при следующих заболеваниях:

- вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса – Гасто;

– парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);

- эпилепсия со вторичной генерализацией;

- смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития.

Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Лечение эпилепсии.

Беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств.

Противопоказано беременным женщинам (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не соблюдают и/или в отношении которых не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующим митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса - Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного пациентом. с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказаны комбинации.

Зверобой. Риск понижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности антиконвульсанта.

Воздействие вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. В связи с этим могут быть предусмотрены ожидаемые метаболические эффекты. Особенно значимы следующие взаимодействия:

Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины . Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно может усиливать действие других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Поэтому необходимо клиническое наблюдение и, вероятно, коррекция дозы препарата.

Литий. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хрон не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Фенобарбитал. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно повышает концентрацию фенобарбитала в плазме крови (за счет ингибирования печеночного катаболизма) и может приводить к развитию седативного эффекта, особенно у детей. Учитывая это, рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала в случае развития седативного эффекта; при необходимости определяют уровни фенобарбитала в плазме крови.

Примидон. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно повышает уровни примидона в плазме крови с обострением его побочных эффектов (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после продолжительного применения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы при необходимости.

Фенитоин. На фоне применения лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно общие концентрации фенитоина в плазме крови уменьшаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота влияет на связывание фенитоина с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фенитоина в плазме крови следует учитывать его несвязанную форму.

Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия/вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия/вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и корректировка дозы обоих антиконвульсантов.

Ламотриджин. Лекарственное средство Вальпроком 300 Хрон ослабляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает средний период полувыведения ламотриджина. Это взаимодействие может приводить к усилению токсического действия ламотриджина, в частности, к возникновению тяжелых кожных реакций. Сообщалось о развитии нескольких серьезных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недель комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии, а иногда только после соответствующего лечения. Следует осуществлять тщательный клинический контроль состояния пациента, а также при необходимости следует корректировать дозу (уменьшать дозу ламотриджина).

Пенемы. Существует риск развития судорог из-за быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достигнуть уровней ниже порога обнаружения.

Зидовудин. На фоне применения вальпроата натрия/вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что увеличивает риск токсического действия зидовудина.

Фелбомат. На фоне применения лекарственного средства Вальпроком 300 Хрон средний показатель выведения фелбамата может уменьшаться почти на 16%.

Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрацию оланзапина в плазме крови.

Руфинамид. Возможно увеличение концентраций руфинамида в плазме крови, что зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.

Цветиапин. Возможно повышение риска развития нейтропении/лейкопении.

Пропофол. Возможно увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность понижения дозы пропофола.

Нимодипин. Одновременное применение нимодипина и вальпроевой кислоты может повысить концентрацию нимодипина в плазме крови на 50%.

Воздействие других лекарственных средств на вальпроевую кислоту.

Противоэпилептические средства . На фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоина, фенобарбитала, примидона, карбамазепина ) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. При применении препарата в составе комбинированной терапии дозы следует скорректировать в соответствии с клиническим ответом и уровнями препарата в крови.

Сопутствующее применение фелбамата и вальпроевой кислоты может привести к снижению клиренса вальпроевой кислоты на 22-50% и, таким образом, привести к дозозависимому увеличению концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходим мониторинг уровней препарата в плазме крови.

При назначении вместе с фенитоином или фенобарбиталом может увеличиваться концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому состояние пациентов, получающих оба препарата, необходимо тщательно контролировать относительно симптомов гипераммониемии.

Мефлохин . На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается судомоиндуцирующий эффект. Следовательно, существует риск возникновения эпилептических приступов в течение комбинированного применения препаратов.

Препараты с высокой степенью связывания с белками . Одновременное применение лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно и веществ с высоким уровнем связывания с белками (например, с ацетилсалициловой кислотой ) может привести к увеличению концентраций несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови.

Циметидин или эритромицин . При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность увеличения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови (угнетение печеночного метаболизма).

Карбапенемы . Сообщалось об уменьшении уровней вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с карбапенемами (например с панипенемом, меропенемом и имипенемом): уровни вальпроевой кислоты в течение двух суток уменьшаются на 60-100%, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым и значительным снижением уровня концентраций вальпроевой кислоты последствия возможного взаимодействия вальпроевой кислоты и карбапенемов у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать сопутствующего применения препарата с карбапенемами пациентам, у которых удалось достичь стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Если не избежать лечения этими антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровней вальпроевой кислоты в плазме крови.

Рифампицин . На фоне применения рифампицина может снижаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтическому эффекту. Поэтому может потребоваться корректировка дозы вальпроата при его одновременном применении с рифампицином.

Ингибиторы протеаз . Одновременное применение с ингибиторами протеаз , такими как лопинавир и ритонавир , увеличивает концентрацию вальпроата в плазме крови.

Холестирамин . Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроата в плазме крови.

Эстрогенсодержащие препараты . Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов, поскольку не индуцирует ферменты. Однако было показано, что эстрогены и эстрогенсодержащие препараты индуцируют активность фермента UGT in vitro и in vivo . Ферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 отвечают за 40% биотрансформации вальпроевой кислоты.

Исследования фармакокинетики и послерегистрационные исследования показали, что эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы способны повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови, а следовательно к снижению эффективности вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особо См. также «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие виды взаимодействия . Потенциально гепатотоксические лекарственные средства и алкоголь могут увеличивать гепатотоксичность вальпроевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку вальпроевая кислота обычно не вызывает индукции ферментов, применение вальпроевой кислоты не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагена в плазме крови у женщин, использующих средства гормональной контрацепции.

По той же причине применение вальпроевой кислоты также не приводит к уменьшению общего уровня антагонистов витамина К в плазме крови.

Однако на фоне применения лекарственного средства Вальпроком 300 Хроно возможно увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому в течение лечения антагонистами витамина К требуется усиленный мониторинг уровней протромбина.

Сопутствующее применение вальпроата и топирамата или ацетазоламида ассоциируется с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Состояние пациентов, которым применяют эти два препарата, необходимо тщательно контролировать наличие симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Программа предотвращения беременности.

Из-за высокого тератогенного потенциала вальпроата дети, подвергавшиеся внутриутробному (in utero) воздействию, имеют высокий риск врожденных пороков развития и неврологических нарушений (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно противопоказано применять в следующих случаях:

Лечение эпилепсии.

• Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно противопоказано беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не соблюдают и/или в отношении которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. этот раздел ниже и раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств.

• Лекарственное средство Вальпроком 300 Хроно противопоказано беременным женщинам (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условия программы предотвращения беременности.

Врач, назначающий препарат, имеет :

• в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, обязательно вовлекать пациентку в обсуждение, обсудить варианты лечения и объяснить, какие риски существуют и какие меры необходимы для их минимизации;

• оценивать возможность наступления беременности у всех пациенток;

• убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному влиянию вальпроата;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и, если нужно, в течение лечения;

• посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать рекомендации по непрерывному применению эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» ниже) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере, ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии;

• убедиться, что пациент понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;

• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу при наступлении беременности;

• выдать информационный буклет для пациента;

• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением вальпроата.

Эти условия также касаются женщин, которые пока не сексуально активны, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска беременности.

Дети женского пола .

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, принимающего вальпроат, появятся менструации.

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушениях развития нервной системы, включая степень этих рисков для детей, подвергавшихся влиянию вальпроата во время внутриутробного развития (in utero ).

• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все остальные условия программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.

Анализ беременности. Перед началом терапии вальпроатом следует исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные интервалы времени в течение лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по предотвращению беременности и направить их для консультации по контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение избранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и во время каждого ежегодного пересмотра лечения и удостоверяться в том, что пациент понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть должным образом заполнена и подписана врачом, назначаемым препаратом, и пациенткой (или ее законным представителем).

Планирование беременности. Относительно применения при эпилепсии, если женщина планирует забеременеть, специалист с опытом ведения пациентов с эпилепсией должен провести переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по поводу рисков, связанных с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить его надлежащей информацией для принятия информированного решения о планировании семьи.

Что касается применения биполярных расстройств, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, опытным в лечении биполярного расстройства, а терапию вальпроатом прекратить и в случае необходимости заменить альтернативным лечением (с использованием лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без) перед зачатием еще до того, как будет прекращена контрацепция.

Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по избежанию применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы, содержащие оговорки относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата, инструкции по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста и подробную информацию о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карточка пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.

Необходимо использовать и должным образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и женщиной, планирующей беременность или беременной.

Тяжелое поражение печени.

Условия возникновения. Известны случаи тяжелого поражения печени, иногда может приводить к летальному исходу. Опыт свидетельствует, что наивысший риск, особенно при одновременном приеме других противоэпилептических препаратов, существует у младенцев и детей младше 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

У детей от 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 месяцев лечения обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз основан на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

- неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе;

- у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.

Пациента (или его родных, если пациент – ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические исследования и лабораторные исследования функции печени.

Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности – уровни протромбина. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию Вальпроком 300 Хроно. При одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же путь метаболизма. Следует повторно произвести лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы у детей, подвергшихся влиянию вальпроата (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Данные клинических исследований показывают, что применение вальпроата вызывает высокий риск возникновения врожденных пороков развития (частота их возникновения достигает 10,73% у детей, испытывающих влияние вальпроата внутриутробно).

Кроме того, дети, испытывающие влияние вальпроата in utero , имеют высокий риск нарушений развития нервной системы (с частотой до 30–40%).

Пациенты с системной красной волчанкой.

Хотя известно, что вальпроат натрия обуславливает иммунологические расстройства только в исключительных случаях, у пациентов с системной красной волчанкой перед началом терапии препаратом следует оценить соотношение польза/риск.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Этот риск особенно высок у детей раннего возраста и уменьшается с возрастом пациента. Панкреатит с неблагоприятным клиническим последствием, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, поражением головного мозга и получающих политерапию противоэпилептическими препаратами.

Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, риск летальных последствий значительно возрастает.

При возникновении острой боли в животе необходимо оперативное медицинское обследование. При развитии панкреатита следует прекратить прием вальпроата.

Дети . Детям младше 3 лет препарат Вальпроком 300 Хроно следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения всех пациентов из-за риска развития гепатотоксичности.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации циркулирующей вальпроевой кислоты в крови и соответственно снижать дозировку.

Анализ крови . Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и коагулограмма) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции») .

Недостаточность ферментов цикла превращения мочевины. В случае подозрения на дефицит фермента цикла превращения мочевины следует провести метаболические исследования до начала лечения из-за риска развития гипераммониемии при приеме вальпроата (см. раздел «Противопоказания»).

В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания (см. «Побочные реакции»).

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа ІІ. Пациентам с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Эстрогенсодержащие препараты.

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и снижению эффективности вальпроата.

Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебоконтролированных исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодняшний день данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать состояние пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать надлежащую терапию. Пациентов (и лиц, за ними ухаживающих) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Воздействие длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, проходивших длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»).

Карбапенемы . Сопутствующее применение лекарственного средства Вальпроком 300 Хрон и карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием . Вальпроат может провоцировать или усугублять клинические симптомы имеющихся митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимераза гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса – Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаях смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи ассоциированных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатия невыясненного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. «Противопоказания»).

Ужесточение судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. раздел «Побочные реакции»).

Алкоголь . При лечении вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Вальпроат противопоказан для лечения биполярного расстройства во время беременности.

Вальпроат противопоказан для лечения эпилепсии во время беременности, за исключением случаев, когда нет альтернативных методов лечения, а пациентка была полностью проинформирована о связанных с ним рисках.

Вальпроат противопоказан для применения детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста, которые не соблюдают и/или не выполнены условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Тератогенность и влияние на развитие.

Риск влияния, связанного с вальпроатом во время беременности. Вальпроат продемонстрировал способность пересекать плацентарный барьер как у животных, так и людей (см. раздел «Фармакокинетика»).

Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия вальпроатом и другими противоэпилептическими средствами, часто связаны с отклонениями нормальной беременности. Доступные данные показывают, что противоэпилептическая политерапия, включая вальпроат, связана с большим риском врожденных пороков, чем монотерапия вальпроатом.

Врожденные пороки развития.

Сообщалось, что метаанализ, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показал, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% доверительный интервал (ДИ ): 8,16-13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск дозозависим, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Имеющиеся данные свидетельствуют об увеличенной частоте редких и частых пороков развития.

Чаще всего встречаются следующие пороки развития: дефекты развития нервной трубки (приблизительно 2–3 %), дисморфия лица, расщепление губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца, почек, органов мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральная). аплазия лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.

Воздействие вальпроата in utero может также привести к нарушению или потере слуха из-за пороков уха и/или носа (побочный эффект) и/или прямой токсичности для слуха. Известно о случаях как односторонней, так и двусторонней глухоты или потери слуха. Результаты не известны для всех случаев. Когда результаты были сообщены, большинство случаев не было обнаружено. Рекомендуется контролировать признаки и симптомы ототоксичности.

Результатом внутриутробного воздействия вальпроата на плод могут быть врожденные пороки развития глаз (включая колобомы, микрофтальмы), о которых сообщалось в сочетании с другими врожденными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

Нарушения развития вследствие внутриутробного воздействия вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Известно, что внутриутробное влияние вальпроата может повлечь за собой нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей. Этот риск, вероятно, дозозависим, однако установить на основании имеющихся данных предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен и возможность риска на протяжении всего периода беременности не может быть исключена. Сообщалось, что исследования с участием детей дошкольного возраста, подвергавшихся в период внутриутробного развития влиянию вальпроата, показали, что примерно в 30-40 % случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (разговорный язык и понимание языка) и нарушение памяти.

Есть данные, что коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (возрастом 6 лет), которые во время внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств.

Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата при внутриутробном развитии, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии испытали влияние вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Доступные данные исследования, проведенного на основе Датского национального рецептурного реестра, показывают, что дети, испытавшие влияние вальпроата внутриутробно, имеют повышенный риск (примерно в полтора раза выше) развития симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) по сравнению с не получавшей популяцией. лечение в исследовании.

Эстрогенсодержащие препараты.

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и снижению эффективности вальпроата.

Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Если женщина планирует беременность . При эпилепсии, если женщина планирует забеременеть, специалисту по опыту ведения пациента с эпилепсией следует провести повторную оценку лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. По возможности нужно принять все меры по замене препарата для женщин, которые планируют забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см. «Особенности применения»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по поводу риска применения вальпроата для нерожденного ребенка и принять сознательное решение относительно планирования семьи.

При биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярного расстройства, а лечение вальпроатом прекратить и в случае необходимости заменить альтернативным лечением (с использованием лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без) перед зачатием еще до того, как будет прекращена контрацепция.

Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности снижает риск дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития вследствие действия вальпроата.

Беременные женщины . При лечении биполярного расстройства противопоказано применять вальпроат во время беременности. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если принимающая вальпроат женщина забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические приступы и эпилептический статус гипоксии у женщины сопровождаются особым риском смерти беременного и нерожденного ребенка.

Если на основании тщательной оценки рисков и пользы продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется указанное ниже.

Следует применять низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. Способ применения и дозы).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг для выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Риск в неонатальном периоде . Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако следует отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В этой связи у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств).

Кормление грудью. Вальпроат натрия попадает в грудное молоко человека в концентрации от 1 до 10 % его уровня в плазме крови матери. Это лекарственное средство может оказать фармакологическое влияние на грудных младенцев. Рекомендуется прекратить кормление грудью.

Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышении уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых сообщалось, фертильная дисфункция была обратима и исчезала после прекращения лечения препаратом.

Из-за возможных нежелательных эффектов вальпроат может оказывать негативное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Поэтому пациентам следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроком 300 Хроно – это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, которая позволяет снизить максимальную и обеспечивает более равномерную концентрацию действующего вещества в плазме в течение суток. Препарат принимать внутрь желательно во время еды. Дневную дозу рекомендуется принимать в один или два приема. Однократное применение возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Таблетку проглатывать целиком, не измельчая и не разжевывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. Из-за процесса удлиненного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, она выводится в процессе стула после высвобождения действующего вещества.

Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины . Лечение препаратом следует начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Лечение вальпроатом следует назначать детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пользу и риск применения препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. В отдельных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения во время беременности у женщин с эпилепсией, его назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу лекарственной формы с непролонгированным высвобождением следует разделять по крайней мере на два приема (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Эстрогенсодержащие препараты.

Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и снижению эффективности вальпроата.

Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Эпилепсия.

Обычная доза. Суточную дозу и продолжительность лечения определяет врач в зависимости от возраста и массы тела пациента, учитывая широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Оптимальная доза устанавливается на основе клинического ответа. Иногда может быть целесообразным определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, например, в случаях, когда не удается достичь адекватного контроля над приступами или угроза развития побочных эффектов.

Как монотерапия первой линии.

Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением позволяет применять препарат в однократной суточной дозе. В идеале лекарственное средство следует принимать в начале еды. Рекомендуется применять следующие суточные дозы:

- 25 мг/кг для детей;

- 20-25 мг/кг для подростков;

- 20 мг/кг для взрослых;

- 15-20 мг/кг для пациентов пожилого возраста.

Если возможно, терапию Вальпроком 300 Хроно следует начинать постепенно. Начальная суточная доза вальпроата составляет 10-15 мг/кг, затем следует постепенно увеличивать дозу с интервалом в 2-3 суток, чтобы достичь оптимальной дозы примерно через неделю.

После достижения нужной дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг/сутки для пожилых пациентов, 20 мг/кг/сутки для взрослых и подростков и 25 мг/кг/сутки для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода времени. Если клиническая эффективность на этом этапе удовлетворительная, следует и в дальнейшем соблюдать эту дозу.

В редких случаях, особенно при монотерапии, может потребоваться применение суточных доз выше 25 мг/кг для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 35 мг/кг для детей.

Если эти дозы до сих пор не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная дозировка превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделять ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические наблюдения и контроль показателей биохимического анализа крови (см. «Особенности применения»).

Применение препарата Вальпроком 300 Хроно в сочетании с другими противоэпилептическими средствами.

Приступать к применению вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, аналогична таковой при применении препарата в качестве монотерапии. Однако в некоторых случаях может потребоваться увеличение дозы на 5-10 мг/кг по сравнению с дозой при монотерапии препаратом.

Также следует учитывать влияние препарата Вальпроком 300 Хроно на другие противоэпилептические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроком 300 Хроно.

Если планируется постепенно и полностью заменить предварительно применяемое противоэпилептическое лекарственное средство препаратом Вальпроком 300 Хроно, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует уменьшить, после чего постепенно снижать их дозу до полной отмены. Отмена должна продолжаться 2–8 недель.

Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами.

Рекомендуемая начальная доза – 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее увеличивать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая достичь желаемого клинического эффекта.

Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза лечения при биполярных расстройствах – 1000-2000 мг/сут. Иногда доза может быть увеличена до максимального уровня – 3000 мг/сут. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальным клиническим ответом.

Дети и подростки: эффективность и безопасность вальпроата для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовались.

Профилактика рецидивов маниакальных эпизодов, ассоциирующихся с биполярными расстройствами.

Доза препарата, применяемая для профилактики рецидивов, должна быть самой низкой возможной, при которой достигается адекватный контроль острых маниакальных симптомов. Не превышать максимальной дневной дозы 3000 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, а пациентам, находящимся на гемодиализе, может потребоваться увеличение дозы. Вальпроат натрия подвергается диализу (см. раздел "Передозировка"). Дозу следует изменять в соответствии с результатами клинического наблюдения за пациентом (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Об лечении эпилепсии у детей см. разделы "Показания", "Особенности применения", "Способ применения и дозы".

У пациентов до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Вальпроком 300 Хроно для лечения маниакальных эпизодов, ассоциирующихся с биполярными расстройствами, не проводилась.

При значительной передозировке может возникнуть кома поверхностная или глубокая, сопровождающаяся гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением функции дыхания и явлениями метаболического ацидоза, миокардиальной депрессией, что приводит к гипотензии, циркуляторному коллапсу/шоку.

Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом.

Симптомы могут варьироваться; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях препарата в плазме крови. Описаны также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.

Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Неотложная помощь в условиях стационара должна включать в себя промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10-12 часов, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы.

В нескольких частных случаях успешно применяли налоксон. При необходимости проводят гемодиализ и гемоперфузию.

Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 к

Врожденные, родственные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, не имели никаких клинических последствий.

У пациентов с асимптомной тромбоцитопенией снижение дозы лекарственного средства, если возможно с учетом уровня тромбоцитов и контролем заболевания, обычно устраняет тромбоцитопению.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.

В публикациях сообщалось о расстройстве коагуляции, соответствующей болезни Виллебранда типа I. Перед началом лечения, а также перед хирургическим вмешательством или в случае гематомы или спонтанного кровотечения рекомендуется провести гематологические тесты (полный подсчет клеток крови с тромбоцитами, иногда кровотечения и коагуляционными тестами с анализом VIII).

Результаты исследований.

Редко: снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МЧС)) (см. разделы «Особенности применения "Применение в период беременности или кормления грудью"). На фоне применения вальпроата количество тромбоцитов может снижаться на 10000–30000/мм ³ . В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и транзиторным. В этой связи рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и через 3 и 6 месяцев после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сут.

Редко дефицит биотина/ дефицит биотинидазы.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головные боли, нистагм, тошнота или головокружение (в случае внутривенной инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит еще через несколько минут).

Нечасто: запятая, энцефалопатия, летаргия, обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезия, усиление судорог (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.

Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.

Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутанность сознания (которые, как правило, легко исчезают), у пациентов, которым вальпроат натрия применяли в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, преимущественно фенобарбиталом, без постепенного применения препарата.

На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, иногда приводившие к транзиторной коме/энцефалопатии. Они могли сопровождаться рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после отмены препарата или снижения его дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого увеличения дозы вальпроата натрия.

Со стороны органов зрения.

Частота неизвестна: диплопия.

Со стороны органов слуха и ушного канала.

Часто: глухота (иногда необратимая).

Частота неизвестна: тинитус.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: плевральный выпот.

Желудочно-кишечные расстройства .

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые обычно проходят через несколько дней без отмены препарата. Частоту развития этих расстройств можно существенно уменьшить путем постепенного начала применения вальпроата (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) и применения препарата в начале приема пищи. Таким пациентам показано симптоматическое лечение.

Нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется своевременное проведение медицинской оценки (исследование уровня ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие осмотры) всех пациентов, применяющих вальпроат натрия/вальпроевую кислоту, при наличии у них острой боли в животе.

Со стороны почек и мочевыводящего тракта.

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Фанкони, патофизиологический механизм которого до сих пор не выяснен.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ложа ногтей.

Нечасто: ангионевротический отек, сыпь.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату, нарушение роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение волосы).

Эндокринные расстройства .

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел Применение в период беременности или кормления грудью).

Метаболические и алиментарные нарушения.

Часто: увеличение массы тела (у 5-10% пациентов), в частности у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, то массу тела необходимо тщательно контролировать.

Часто гипонатриемия.

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

*Сообщалось об единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов по оценке функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не необходимо. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы).

Редко: миелодиспластический синдром.

Со стороны сосудов.

Часто: кровотечение (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: васкулит.

Общие нарушения.

Нечасто: тяжелые периферические отеки, гипотермия.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: влияние на сперматогенез (в частности, снижение подвижности сперматозоидов) (см. Применение в период беременности или кормления грудью), поликистозные яичники.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм воздействия вальпроата влияет на метаболизм костной ткани не определен.

Редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики.

Часто: спутанность сознания, галлюцинации, агрессия, возбуждение, нарушение внимания.

Редко: анормальное поведение, психомоторная гиперактивность, трудности с обучением.

*Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы/риска применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года. Не применять лекарственное средство по истечении срока годности.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать!

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 10 блистеров в картонной пачке.

По рецепту.

ООО "Фарма Старт".

Адрес

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс:+38 044 281 2333.