РИКОНРЕД

Состав

Действующее вещество voriconazole;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 50 мг или 200 мг вориконазола;

Другие составляющие лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармелоза, повидон; магния стеарат; Opadry II White 32 K 580000 (гипромелоза; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин)

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Основные физико-химические свойства

Таблетки по 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "V" на одной стороне и "50" на другой стороне

Таблетки по 200 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, капсулообразной формы, двояковыпуклые, с гравировкой "V" на одной стороне и "200" на другой стороне

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения Производные триазола Код ATX J02A C03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия Вориконазол – противогрибковое средство из группы триазолов Основной механизм действия вориконазола связан с угнетением важнейшего этапа биосинтеза эргостерола грибков – деметилирования 14-альфа-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450 Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей клеточной мембраной грибков эргостерола и может вызывать противогрибковое действие вориконазола Установлено, что вориконазол проявляет более высокую селективность по отношению к ферментам цитохрома Р450 грибков, чем к разным ферментным системам цитохрома Р450 млекопитающих

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь Установлено, что медиана средней и максимальной концентрации в плазме крови у отдельных субъектов составляла соответственно 2425 нг/мл (межквартальный размах от 1193 до 4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (межквартальный размах)

2027-6302 нг/мл) Положительная связь между средней, максимальной или минимальной концентрацией вориконазола и эффективностью в терапевтических исследованиях не отмечалась В исследованиях с профилактическим применением препарата эта взаимосвязь не изучалась

Была обнаружена положительная связь между плазменной концентрацией вориконазола и отклонением от нормы показателей функциональных проб печени и зрительными расстройствами Корректировку доз в исследованиях с профилактическим применением препарата не изучали

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические свойства

Фармакокинетика вориконазола описана для здоровых субъектов и пациентов, включая особые группы Фармакокинетические свойства, отмеченные при пероральном применении доз

200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов, входивших в группу повышенного риска развития аспергилеза (преимущественно больные со злокачественными новообразованиями лимфатической или кровотоварной систем), которые характеризовались быстрой и равномерной абсорбцией, накоплением и нелинейной фармако, наблюдавшиеся у здоровых субъектов

Вориконазол имеет нелинейную фармакокинетику за счет насыщения метаболизма При повышении дозы наблюдается непропорциональное увеличение силы действия препарата Повышение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в день до 300 мг 2 раза в день может привести к увеличению силы действия вориконазола (AUC) в среднем в 2,5 раза Сила действия вориконазола на фоне поддерживающей пероральной дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует силе действия при применении препарата внутривенно в дозе 3 мг/кг При пероральном приеме поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг у пациентов с массой тела менее 40 кг) сила действия вориконазола соответствует силе действия, что отмечается в случае внутривенного применения препарата в дозе 4 мг/кг При использовании рекомендованных нагрузочных внутривенных или пероральных доз плазменная концентрация, приближенная к равновесной, достигается в течение первых 24 ч после применения препарата Если погрузочные дозы не используются, накопление препарата происходит в ходе многократного применения в режиме 2 раза в сутки, а равновесная концентрация в плазме крови достигается у большинства пациентов на 6-е сутки

Абсорбция

После перорального применения вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется с достижением максимальных концентраций в плазме крови (Сmax) через 1–2 ч после приема препарата По оценкам, абсолютная биодоступность вориконазола при пероральном использовании составляет 96% При многократном приеме вориконазола с пищей, богатой жирами, наблюдается снижение Сmax и AUC соответственно на 34% и 24% Изменение рН желудка не влияет на абсорбцию вориконазола

Деление

По оценкам объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что свидетельствует об интенсивном распределении в ткани Связывание с белками плазмы крови составляет около 58% В образцах спинномозговой жидкости, полученных у пациентов при применении лекарственного средства при тяжелых патологиях, вориконазол присутствовал в концентрациях, подвергавшихся выявлению

Метаболизм

Известно, что in vitro вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома Р450 печени

Вориконазол отличается высокой межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики

Исследования in vivo свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола Этот фермент проявляет генетический полиморфизм Например, можно ожидать, что сниженный метаболизм вориконазола может возникать у 15-20% пациентов азиатского происхождения У представителей европеоидной и негроидной рас этот показатель составляет 3-5% Известно, что исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, показали, что у лиц с пониженным метаболизмом препарата сила действия (AUC) вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых» метаболизаторов вориконазола У гетерозиготных «быстрых» метаболизаторов вориконазола сила действия препарата в среднем в 2 раза выше, чем в группе сравнения – гомозиготных «быстрых» метаболизаторов

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом метаболитов, циркулирующих в плазме крови Этот метаболит характеризуется минимальными противогрибковыми свойствами и не влияет на общую эффективность вориконазола

Вывод

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, при этом в неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче обнаруживается около 80% дозы после многократного введения препарата и 83% - после многократного перорального приема Большинство (более 94%) радиоактивных веществ выводится в первые 96 часов после перорального или внутривенного применения

Конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет около 6 часов при применении дозы 200 мг (перорально) Учитывая нелинейную фармакокинетику препарата, использование показателей конечного периода полувыведения для прогнозирования накопления или выведения вориконазола нецелесообразно

Фармакокинетика в специальных группах пациентов

Пол

Известно, что при пероральном применении многократных доз вориконазола показатели Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет) Значительные отличия показателей Cmax и AUC у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) не выявлены

Таким образом, корректировку доз на основании пола не применяли Профили безопасности и концентрации в плазме крови у мужчин и женщин были подобными Следовательно, нет необходимости в корректировке доз исходя из пола пациентов

Пациенты пожилого возраста

При пероральном применении многократных доз вориконазола, показатели Cmax и AUC у здоровых мужчин пожилого возраста (≥65 лет) были соответственно на 61% и 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет) Значительных отличий показателей Cmax и AUC у здоровых женщин пожилого возраста (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45) не выявлено

Таким образом, коррекцию доз на основании возраста пациентов не проводили Отмечалась зависимость между концентрацией препарата в плазме крови и возрастом пациентов Профиль безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста был подобным и, соответственно, пациенты пожилого возраста не требуют никакой корректировки дозы

Дети

Рекомендуемые дозы для детей и подростков рассчитаны исходя из данных анализа популяционной фармакокинетики у 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до

6 мг/кг и 200 мг в режиме 2 раза в день У подростков изучали применение после нагрузочной внутривенной дозы 6 мг/кг в/в 2 раза в сутки в первый день исследования внутривенной дозы 4 мг/кг 2 раза в сутки и перорально таблеток в дозе 300 мг два раза в сутки У пациентов младенческого возраста межсубъектная вариабельность была выше, чем у взрослых

Сравнение фармакокинетических данных для взрослых и детей показало, что прогнозируемая общая сила действия (AUC) у детей после применения нагрузочной дозы 9 мг/кг в/в была подобна силе действия у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг в/в Расчетная общая сила действия у детей после в/в применения поддерживающих доз 4 мг/кг и 8 мг/кг и у взрослых после применения поддерживающих доз 3 мг/кг и 4 мг/кг была аналогичной Расчетная общая сила действия у детей после применения перорально поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимальная доза – 350 мг) 2 раза в сутки была похожа на силу действия у взрослых после применения пероральной дозы 200 мг в режиме 2 раза в сутки Сила действия внутривенно введенного вориконазола в дозе 8 мг/кг почти вдвое превышает силу пероральной дозы 9 мг/кг

Высшие поддерживающие внутривенные дозы применимы у детей по сравнению со взрослыми, связанные с более интенсивным выведением препарата из организма детей вследствие большей массы печени по отношению к массе тела Однако биодоступность при пероральном применении может быть ограничена у детей с нарушением всасывания и очень низкой массой тела для соответствующего возраста В этом случае рекомендуется назначать вориконазол внутривенно

Сила действия вориконазола у большинства пациентов подросткового возраста была подобна силе действия у взрослых, которые лечились по таким же схемам Однако у некоторых пациентов младшего подросткового возраста с низкой массой тела отмечалось снижение силы действия вориконазола по сравнению со взрослыми Вероятнее всего метаболизм вориконазола у таких подростков происходит как у детей, а не как у взрослых По данным популяционного фармакокинетического анализа, подросткам в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг необходимо назначать препарат в дозах, рекомендованных для применения детям

Нарушение функции почек

При применении однократной пероральной дозы (200 мг) у субъектов с нормальной почечной функцией и нарушением функции почек от легкого (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина)

Нарушение функции печени

После перорального применения однократной дозы (200 мг) показатель AUC у субъектов с легким и умеренным циррозом печени (А и В по Чайлду-Пью) был на 223% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками плазмы

При многократном применении пероральных доз показатель AUC у субъектов с умеренным циррозом печени (В по Чайлду-Пью), получавших поддерживающие дозы 100 мг 2 раза в сутки, и субъектов с нормальной функцией печени, лечившихся дозой 200 мг 2 раза в сутки, был одинаков Данные о фармакокинетических параметрах вориконазола при применении у пациентов с тяжелым циррозом печени (С по Чайлду-Пью) отсутствуют

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения

Препарат применять взрослым и детям для лечения

- инвазивного аспергилеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С Krusei ), резистентных к флуконазолу;

- тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями препарат следует применять в качестве стартовой терапии

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение концентрации этих препаратов в плазме крови может приводить к удлинению скорректированного интервала QT и в отдельных случаях – к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пир»

Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови

Одновременное применение вориконазола в стандартных дозах с эфиварензом в дозе 400 мг или более 1 раза в сутки противопоказано, поскольку эфиваренз в таких дозах существенно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев Кроме того, вориконазол значительно повышает плазменные концентрации эфиваренза

Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг и более 2 раз в сутки), поскольку ритонавир в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев

Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющимися субстратами SYP3A4, поскольку повышение плазменной концентрации таких лекарственных средств может приводить к эрготизму

Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол способен значительно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови

Одновременное применение с препаратами зверобоя

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и ингибирует их активность Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови, кроме этого, также существует вероятность повышения под действием вориконазола плазменных концентраций веществ, метаболизируемых упомянутыми изоферментами CYP450

Следует с осторожностью применять вориконазол пациентам, одновременно получающим лекарственные средства, удлиняющие скорректированный интервал QT Если существует вероятность повышения под действием вориконазола плазменных концентраций метаболизируемых изоферментами CYP3A4 веществ (отдельные антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), сопутствующее применение противопоказано

Таблица взаимодействий

В табл »;«НВ» означает не определено) Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра исходит из 90% доверительного интервала соотношения средних геометрических значений, находящихся в пределах (↔) диапазона 80-125%, ниже (↓) или выше (↑) за упомянутый диапазон Звездочкой (*) обозначено двустороннее взаимодействие AUCτ, AUCt и AUC0-∞ отражают площадь под кривой зависимости концентрации от интервала дозирования от момента начала исследования до достижения концентрации, подвергающейся количественному определению, и от начала исследования до бесконечности соответственно

Взаимодействия представлены в таблице в следующем порядке противопоказаны взаимодействия, взаимодействия, требующие коррекции доз и тщательного клинического и/или биологического мониторинга, и взаимодействия, при которых не наблюдается существенный фармакокинетический эффект, однако могут представлять клинический интерес в этой терапевтической сфере

Лекарственное средство (механизм действия )	Взаимодействие Среднее геометрическое изменений (%)	Рекомендации по сопутствующему применению
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может приводить к удлинению скорректированного интервала QT и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт»	Противопоказано
Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал) (мощные индукторы CYP450)	Хотя соответствующие исследования не проводились, карбамазепин и барбитураты длительного действия способны существенно снижать концентрацию вориконазола в плазме крови	Противопоказано
Эфиваренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Эфиваренз 400 мг 1 г/д одновременно с вориконазолом 200 мг 2 г/д* Эфиваренз 300 мг 1 г/д одновременно с вориконазолом 400 мг 2 г/д*	Cmax эфиваренза ↑ 38 % AUCτ эфиваренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCτ вориконазола ↓ 77 % По сравнению с эфиварензой 600 мг 1 р/д, Cmax эфиваренза ↔ AUCτ эфиваренза ↑ 17% По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 г/д, Cmax вориконазола ↑ 23% AUCτ вориконазола ↓ 7%	Применение стандартных доз вориконазола с эфиварензом в дозе 400 мг 1 г/д или выше противопоказано Вориконазол можно назначать одновременно с эфиварензом при условии, что поддерживающая доза вориконазола повышена до 400 мг 2 г/д, а доза эфиваренза снижена до 300 мг 1 р/д После окончания применения вориконазола должна быть восстановлена терапия эфиварензом в первичных дозах
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) (субстраты CYP3A4)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может повышать плазменную концентрацию алкалоидов спорыньи и вызывать эрготизм	Противопоказано
Рифабутин (мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 р/д 300 мг 1 р/д (одновременно с вориконазолом 350 мг 2 р/д)* 300 мг 2 р/д (одновременно с вориконазолом 400 мг 2 р/д)*	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 г/д, Cmax вориконазола ↓ 4 % AUCτ вориконазола ↓ 32 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 г/д, Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и рифабутина, кроме случаев, когда польза преобладает Поддерживающая доза вориконазола может быть повышена до 5 мг/кг внутривенно 2 г/д или с 200 мг до 350 мг перорально 2 р/д (со 100 мг до 200 мг перорально 2 р/д у пациентов с массой тела менее 40 кг) При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего клинического анализа крови и побочных реакций на рифабутин (например, увеит)
Рифампицин (600 мг 1 г/д) (мощный индуктор CYP450)	Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCτ вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано
Ритонавир (ингибитор протеазы) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4) Высокая доза (400 мг 2 г/д) Низкая доза (100 мг 2 г/д)*	Cmax и АUCτ ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCτ вориконазола ↓ 82 % Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCτ вориконазола ↓ 39 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 г/д) противопоказано Необходимо избегать сопутствующего применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 г/д), кроме случаев, когда применение вориконазола обосновывается результатами оценки соотношения между пользой и рисками
Препараты зверобоя (индукторы CYP450; индукторы Р-гликопротеина) 300 мг 3 р/д (одновременно с однократной дозой вориконазола 400 мг)	По результатам независимого опубликованного исследования, AUC0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано
Эверолимус (субстрат CYP3A4; субстрат Р-гликопротеина)	Хотя соответствующие исследования не проводились, вориконазол может значительно повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови	Не рекомендуется применять вориконазол одновременно с эверолимусом из-за вероятности существенного повышения концентрации эверолимуса под влиянием вориконазола
Флуконазол (200 мг 2 г/д) (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)	Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCτ вориконазола ↑ 79 % Cmax флуконазола НВ AUCτ флуконазола НВ	Не установлено, насколько доза и/или частота применения вориконазола и флуконазола должны быть уменьшены во избежание возникновения этого эффекта При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом
Фенитоин (Субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450) 300 мг 1 р/д 300 мг 1 г/д (одновременно с вориконазолом в дозе 400 мг 2 г/д)*	Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCτ вориконазола ↓ 69 % Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCτ фенитоина ↑ 81 % По сравнению с вориконазолом 200 мг 2 г/д, Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCτ вориконазола ↑ 39 %	Следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина, кроме случаев, когда польза преобладает Рекомендуется проводить тщательный мониторинг уровня фенитоина в плазме крови Фенитоин можно назначать одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола повышена до 5 мг/кг в/в 2 г/д или с 200 мг до 400 мг перорально 2 г/д (со 100 мг до 200 мг перорально 2 г/д у пациентов с массой тела менее 40 кг)
Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно, одновременно с вориконазолом в дозе 300 мг 2 г/д) (субстрат CYP2C9) Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол) (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)	Максимум отмечалось увеличение протромбинового времени примерно в 2 раза Хотя специальные исследования не проводились, известно, что вориконазол способен повышать концентрацию кумаринов в плазме, что может приводить к увеличению протромбинового времени	Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время или показатели других приемлемых анализов на свертываемость крови и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта
Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) (субстраты CYP3A4)	Хотя специальные клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол способен повышать плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4, и продлевать седативный эффект	Следует рассмотреть возможность уменьшения доз бензодиазепинов
Иммуносупрессанты (субстраты CYP3A4) Сиролимус (2 мг однократно) Циклоспорин (у стабильных пациентов после трансплантации почек, проходящих длительную терапию циклоспорином) Такролимус (0,1 мг/кг, однократно)	По результатам независимого опубликованного исследования Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза, а AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCτ циклоспорина ↑ 70 % Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCτ такролимуса ↑ 221 %	Сопутствующее применение вориконазола и сиролимуса противопоказано Начиная терапию вориконазолом у пациентов, уже получающих циклоспорин, рекомендуется вдвое снизить дозу циклоспорина и тщательно контролировать уровень циклоспорина в организме Повышение уровня циклоспорина связано с нефротоксичностью После прекращения применения вориконазола необходимо провести тщательный мониторинг уровня циклоспорина в организме и при необходимости повысить его дозу Начиная терапию вориконазолом у пациентов, уже получающих такролимус, рекомендуется уменьшить дозу такролимуса до трети первичной дозы и тщательно контролировать уровень такролимуса в организме Повышение уровня такролимуса связывается с нефротоксичностью После прекращения применения вориконазола необходимо провести тщательный мониторинг уровня такролимуса в организме и, при необходимости, повысить его дозу
Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) Оксикодон (10 мг, однократно)	По результатам независимого опубликованного исследования, Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раза AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раза	Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся посредством CYP3A4 (например, гидрокодон) Может потребоваться проведение регулярного мониторинга побочных реакций, связанных с применением опиатов
Метадон (32-100 мг 1 р/д) (субстрат CYP3A4)	Cmax R-метадона (активного) ↑ 31 % AUCτ R-метадона (активного) ↑ 47 % Cmax S-методона ↑ 65 % AUCτ S-метадона ↑ 103 %	Рекомендуется проводить регулярный мониторинг побочных реакций и признаков токсичности, связанных с метадоном, включая удлинение скорректированного интервала QT Может потребоваться снижение дозы метадона
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (субстраты CYP2С9) Ибупрофен (400 мг, однократно) Диклофенак (50 мг, однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 % Cmax диклофенака ↑ 114 % AUC0-∞ диклофенака ↑ 78 %	Рекомендуется проводить регулярный мониторинг побочных реакций и признаков токсичности, связанных с НПВП Может потребоваться снижение дозы НПВП
Омепразол (40 мг 1 р/д)* (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)	Cmax омепразола ↑ 116 % AUCτ омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCτ вориконазола ↑ 41 % Вориконазол также может выступать ингибитором других ингибиторов протонной помпы, являющихся субстратами CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций таких препаратов	Корректировка дозы вориконазола не требуется При начале применения вориконазола у пациентов, получающих омепразол в дозах 40 мг или более, рекомендуется дозу омепразола уменьшить вдвое
Пероральные контрацептивы* (субстраты CYP3A4; ингибиторы CYP2C19) Норетистерон/ этинилэстрадиол (1 мг/0,035 мг 1 р/д)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норетистерона ↑ 15 % AUCτ норетистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCτ вориконазола ↑ 46 %	Кроме контроля побочных реакций, связанных с вориконазолом, рекомендуется мониторинг побочных реакций, связанных с контрацептивами
Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) Алфентанил (20 мкг/кг однократно, одновременно с налоксоном) Фентанил (5 мкг/кг, однократно)	По данным независимого опубликованного исследования AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз По данным независимого опубликованного исследования AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза	Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые по структуре подобны алфентанилу и метаболизируются с помощью CYP3A4 (например, суфентанил) Рекомендуется проводить частый и тщательный мониторинг состояния пациентов для выявления угнетения дыхания и других побочных реакций, связанных с применением опиатов
Статины (например, ловастатин) (субстраты CYP3A4)	Хотя клинические исследования не проводились, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации статинов, метаболизирующихся с помощью CYP3A4, что способно приводить к рабдомиолизу	Должна быть рассмотрена возможность снижения доз статинов
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибурид) (субстраты CYP2C9)	Хотя исследования не проводились, вориконазол способен повышать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и вызывать гипогликемию	Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы производных сульфонилмочевины
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) (субстраты CYP3A4)	Хотя специальных исследований не проводилось, известно, что вориконазол может повышать плазменные концентрации алкалоидов барвинка и вызывать нефротоксические эффекты	Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы алкалоидов барвинка
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* (субстраты и ингибиторы CYP3A4)	Клинические исследования не проводились Исследования in vitro показали, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ, кроме этого, метаболизм вориконазола также может ингибироваться под действием ингибиторов протеазы ВИЧ	Может потребоваться тщательный мониторинг с целью выявления признаков токсичности препарата и/или нехватки эффективности, а также в снижении дозы
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450)	Клинические исследования не проводились Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может ингибироваться под действием ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и наоборот Полученные результаты влияния эфиваренза на вориконазол позволяют предположить, что ННИЗТ могут индуцировать метаболизм вориконазола	Может потребоваться тщательный мониторинг с целью выявления признаков токсичности препарата и/или нехватки эффективности, а также в снижении дозы
Циметидин (400 мг 2 г/д) (неспецифический ингибитор CYP450, повышающий уровень рН в желудке)	Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCτ вориконазола ↑ 23 %	Корректировка доз не требуется
Дигоксин (0,25 мг 1 г/д) (субстрат Р-гликопротеина)	Cmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔	Корректировка доз не требуется
Индинавир (800 мг 3 г/д) (ингибитор и субстрат CYP3A4)	Cmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔ Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔	Корректировка доз не требуется
Макролидные антибиотики Эритромицин (1 г 2 г/д) (ингибитор CYP3A4) Азитромицин (500 мг 1 г/д)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Влияние вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно	Корректировка доз не требуется
Микофеноловая кислота (1 г, однократно) (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы)	Cmax микофеноловой кислоты ↔ AUCt микофеноловой кислоты ↔	Корректировка доз не требуется
Преднизолон (60 мг, однократно) (субстрат CYP3A4)	Cmax преднизолона ↑ 11 % AUC0-∞ преднизолона ↑ 34 %	Корректировка доз не требуется
Ранитидин (150 мг 2 г/д) (повышает рН уровень желудка)	Cmax и AUCτ вориконазола ↔	Корректировка доз не требуется

Особенности применения

Повышенная чувствительность

Следует с осторожностью назначать вориконазол пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам

Сердечно-сосудистая система

Вориконазол связан с удлинением скорректированного интервала QT Отмечались частные случаи возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне применения вориконазола пациентам с наличием факторов риска, таких как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующие лекарственные средства, которые могут способствовать развитию этого осложнения

Следует с осторожностью применять вориконазол пациентам с состояниями, потенциально обусловливающими склонность к развитию сердечных аритмий, а именно

· врожденное или приобретенное удлинение скорректированного интервала QT;

· кардиомиопатия, в том числе при наличии сердечной недостаточности;

· синусовая брадикардия;

· наличие симптомных аритмий;

· одновременное применение лекарственных средств, способных удлинять скорректированный интервал QT

Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует контролировать и, при необходимости, корректировать перед началом применения вориконазола и во время терапии препаратом

Токсическое воздействие на печень

Зарегистрированы случаи возникновения тяжелых реакций со стороны печени во время лечения вориконазолом (к которым относятся клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантные формы печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом)

Подобные реакции наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (в большинстве случаев со злокачественными заболеваниями крови) Временные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, возникали у пациентов без сопутствующих факторов риска Обычно нарушение функции печени носило обратимый характер и исчезало после прекращения лечения

Мониторинг функции печени

У пациентов, получающих вориконазол, необходимо тщательно отслеживать признаки токсического воздействия на печень Клиническое применение препарата обязательно предусматривает контроль лабораторных показателей функции печени (в частности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и по меньшей мере один раз в неделю в течение первого месяца терапии Продолжительность лечения должна быть как можно более короткой; однако, если исходя из оценки соотношения пользы и рисков было принято решение о продолжении лечения, частота проверки функции печени может быть снижена до 1 раза в месяц при отсутствии отклонений в показателях функциональных проб печени

При значительном повышении данных функциональных проб печени прекратить применение вориконазола, кроме случаев, когда медицинская оценка соотношения между пользой и рисками оправдывает продолжение терапии у пациента

Мониторинг функции печени следует проводить как у взрослых, так и детей

Побочные реакции со стороны глаз

Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны глаз, таких как нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва

Побочные реакции со стороны почек

У тяжело больных пациентов, получавших лечение вориконазолом, отмечались случаи ОПН Вероятно, пациенты, лечившиеся вориконазолом, одновременно получали терапию нефротоксическими лекарственными средствами и сопутствующие заболевания, которые могли приводить к ухудшению функции почек

Мониторинг функции почек

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления отклонений функции почек Такой мониторинг обязательно предполагает проведение лабораторных исследований, в частности, определение сывороточного уровня креатинина

Мониторинг функции поджелудочной железы

Во время лечения вориконазолом необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, особенно детского возраста, имеющих факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)) В такой клинической ситуации может быть рассмотрена возможность мониторинга сывороточного уровня амилазы или липазы

Дерматологические побочные реакции

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона При появлении сыпи необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента и в случае прогрессирования поражений - прекратить применение вориконазола

Кроме того, терапия вориконазолом связывалась с фототоксичностью, в том числе с развитием таких реакций как появление веснушек, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия Во время лечения вориконазолом всем пациентам, в том числе детям, рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и прибегать к мерам предосторожности, таким как использование защитной одежды и косметических средств с высоким солнцезащитным коэффициентом (SPF)

Длительное лечение

Длительное применение препарата (в лечебных или профилактических целях) в течение периода более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения между пользой и рисками и поэтому врачи должны учитывать необходимость ограничения продолжительности лечения вориконазолом При длительной терапии вориконазолом сообщалось о развитии тяжелых побочных явлений, описанных далее

Плоскоклеточная кацинома кожи

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, среди которых были больны с проявлениями фототоксичности в анамнезе При возникновении реакций фототоксичности необходимо провести консультации с врачами разных профилей и направить пациента к дерматологу Должен быть рассмотрен вопрос об отмене вориконазола и применении альтернативных противогрибковых средств В случае продолжения лечения вориконазолом, несмотря на появление реакций фототоксичности, необходимо обеспечить плановое проведение регулярных дерматологических обследований пациента с целью раннего выявления и лечения предопухолевых поражений При обнаружении предопухолевых поражений кожи или плоскоклеточного рака кожи лечение вориконазолом следует прекратить

Неинфекционный периостит с повышением уровня фторидов и щелочной фосфатазы отмечался у пациентов, перенесших трансплантацию Если у пациента наблюдаются боли в костях и данные рентгенограммы свидетельствуют о наличии признаков периостита, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вориконазолом после консультаций с соответствующими специалистами разных профилей

Применение детей

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 2 лет не установлены Вориконазол можно назначать детям от 2 лет и старше

У детей отмечается более высокая частота случаев увеличения уровня печеночных ферментов Как у детей, так и у взрослых необходимо проводить мониторинг функции печени Биодоступность при пероральном применении может быть ограничена у детей от 2 до 12 лет вследствие нарушения всасывания препарата и низкой массы тела для соответствующего возраста В таких случаях рекомендуется назначать вориконазол внутривенно

У детей наблюдается более высокая частота реакций фототоксичности Поскольку сообщалось о прогрессировании таких реакций к плоскоклеточного рака кожи, для больных этой группы должны быть приняты строгие меры, направленные на защиту от воздействия солнечных лучей Детям с проявлениями фотостарения, такими как лентигиноз или эфелиды, рекомендуется избегать действия солнечного света и находиться под наблюдением дерматолога даже после окончания лечения

Профилактика

При возникновении побочных явлений, связанных с применением препарата (гепатотоксичность, тяжелые реакции со стороны кожи, в том числе реакции фототоксичности и плоскоклеточный рак кожи, тяжелые или длительные расстройства зрения и периостит), может быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения вориконазолом и назначении альтернативных противогрибковых средств

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина Следует избегать сопутствующего использования фенитоина и вориконазола, кроме случаев, когда польза преобладает

Эфиваренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном применении вориконазола с эфиварензом доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг с приемом каждые 12 часов, а доза эфиваренза – снижена до 300 мг с приемом каждые

24 часа

Рифабутин (мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить тщательный мониторинг показателей общего клинического анализа крови и побочных реакций на рифабутин (например, увеит) Следует избегать сопутствующего применения вориконазола и рифабутина, кроме случаев, когда польза преобладает

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Необходимо избегать сопутствующего применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), кроме случаев, когда оценка соотношения между пользой и рисками оправдывает использование вориконазола

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат Р-гликопротеина)

Не рекомендуется одновременно применять вориконазол с эверолимусом из-за значительного повышения концентраций последнего под влиянием вориконазола Имеющиеся сейчас данные недостаточны для составления рекомендаций по применимым дозам в таких ситуациях

Метадон (субстрат CYP3A4)

При одновременном применении вориконазола с метадоном рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с метадоном, включая удлинение скорректированного интервала QT, поскольку уровень метадона в организме повышается при комбинированном использовании с вориконазолом Может потребоваться уменьшение дозы метадона

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)

Должна быть рассмотрена возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, которые по структуре подобны алфентанилу и метаболизируются с помощью CYP3A4 (например, суфентанил) при их одновременном применении с вориконазолом Учитывая то, что период полувыведения алфентанила удлиняется в 4 раза при сопутствующем применении с вориконазолом, а также ввиду данных независимого опубликованного исследования, в котором одновременное применение вориконазола с фентанилом привело к повышению среднего показателя AUC0-∞ фентанила, может возникнуть потребность в проведении состояние пациентов с целью выявления побочных реакций, связанных с действием опиатов (в том числе удлинение периода контроля функции дыхания)

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)

При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения доз оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизирующихся посредством CYP3A4 (например, гидрокодон) Может возникнуть необходимость в проведении регулярного мониторинга побочных реакций, связанных с опиатами

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Сопутствующее применение перорального вориконазола и перорального флуконазола приводило к значительному повышению показателей Сmax и AUC вориконазола у здоровых добровольцев Не установлено, насколько доза и/или частота применения вориконазола и флуконазола должны быть уменьшены во избежание возникновения этого эффекта При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг побочных реакций, связанных с вориконазолом

Таблетки вориконазола содержат лактозу и не следует применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность Достаточные данные по применению вориконазола в период беременности отсутствуют

В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность Потенциальный риск для человека неизвестен

Вориконазол не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда польза матери четко преобладает потенциальные риски для плода

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции при лечении препаратом

Кормление грудью Проникновение вориконазола в грудное молоко не изучалось Кормление грудью следует прекратить при начале лечения вориконазолом

Фертильность В исследовании на животных у крыс мужского и женского пола не отмечено никаких признаков нарушения фертильности

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и управлять механизмами Препарат может вызвать временные обратимые изменения зрения, в том числе нечеткость зрения, измененное/усиленное визуальное восприятие и/или фотофобию Пациенты, у которых наблюдаются такие симптомы, должны избегать выполнения потенциально опасных задач, таких как управление автотранспортом или управление механизмами

Способ применения и дозы

Таблетки вориконазола следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 1 час после еды

Нарушения электролитного баланса, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует контролировать и, при необходимости, корректировать перед началом применения вориконазола и во время терапии препаратом

Лечение

Взрослые

Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию внутривенным или пероральным вориконазолом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний путь введения лекарственного средства можно изменять с в/в на пероральный и наоборот, используя соответствующие лекарственные формы вориконазола

Подробные рекомендации по дозировке приведены далее в таблице

Дозы	Перорально
	Пациенты с массой тела от 40 кг и более*	Пациенты с массой тела до 40 кг*
Погрузочные (в течение первых 24 часов лечения)	400 мг каждые 12 часов	200 мг каждые 12 часов
Поддерживающие (через 24 часа от начала лечения)	200 мг два раза в сутки	100 мг 2 раза в день

*В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет

Продолжительность лечения

Лечение должно быть как можно короче, в зависимости от клинического состояния и ответа пациента на противогрибковую терапию Длительное применение вориконазола в течение более 180 дней

(6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков

Корректировка доз (взрослые)

При отсутствии у пациента должного ответа на лечение поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг перорально 2 раза в сутки Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральная доза может быть повышена до 150 мг с приемом 2 раза в сутки

Если у пациента наблюдается непереносимость увеличенной дозы, пероральную дозу следует постепенно уменьшать на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки (или

100 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг

Рекомендации по применению в профилактических целях изложены далее

Дети (возрастом от 2 до

Вориконазол применять в дозах, рекомендованных для детей, поскольку метаболизм препарата у таких подростков младшего возраста, вероятно, более похож на метаболизм у детей, чем у взрослых

Рекомендуемые следующие схемы лечения

Дозы	Внутривенно	Перорально
Погрузочные (в течение первых 24 часов лечения)	9 мг/кг массы тела каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающие (после первых 24 часов лечения)	8 мг/кг массы тела 2 раза в сутки	9 мг/кг массы тела два раза в сутки (максимальная доза – 350 мг 2 раза в сутки)

Примечание По данным популяционного фармакокинетического анализа у 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до

Рекомендуется начинать терапию внутривенным применением препарата Вопрос о переходе на пероральный прием может рассматриваться только после значительного клинического улучшения состояния Следует учитывать, что доза вориконазола из расчета 8 мг/кг массы тела по силе действия почти вдвое превышает пероральную дозу 9 мг/кг массы тела

Другие подростки (возрастом от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг и более; в возрасте 15-17 лет независимо от массы тела)

Пациентам этой группы вориконазол применять в дозах, рекомендованных для взрослых

Корректировка доз ( дети (от 2 до

При отсутствии у пациента должного ответа на лечение дозу можно постепенно повышать на 1 мг/кг (или на 50 мг, если первоначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг) В случае непереносимости пациентом лечение дозу постепенно снижают на 1 мг/кг (или на 50 мг, если первоначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг)

Применение препарата детям от 2 до

Применение в профилактических целях взрослым и детям

Применение препарата в профилактических целях следует начинать в день трансплантации, может длиться до 100 дней

Продолжительность профилактического применения должна быть как можно короче, в зависимости от риска возникновения инвазивных грибковых инфекций, связанных с нейтропенией или иммуносупрессией Период профилактики может быть продлен до 180 дней со дня трансплантации только в случае стойкой иммуносупрессии или реакции отторжения трансплантата (реакция ТПГ – трансплантат против хозяина)

Дозы

С профилактической целью применять схемы лечения, рекомендованные для лечения в соответствующих возрастных группах, изложенных выше в таблицах

Продолжительность профилактики

Не проводили должного изучения безопасности и эффективности применения вориконазола в течение более 180 дней

При необходимости использования вориконазола в течение периода превышающего 180 дней (6 месяцев) необходимо провести тщательную оценку соотношения между пользой и рисками

Следующие рекомендации касаются применения препарата с лечебной и профилактической целью

Корректировка доз

При применении препарата в профилактических целях не рекомендуется проводить корректировку доз в случае недостаточной эффективности или появления нежелательных явлений, связанных с использованием препарата В случае нежелательных явлений, связанных с применением препарата, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом и использовании альтернативных противогрибковых средств

Корректировка доз при сопутствующем применении с другими лекарственными средствами

Разрешается одновременное применение фенитоина с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена с 200 до 400 мг перорально с приемом 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг перорально с приемом 2 раза в сутки для пациентов с массой тела менее 40 кг)

Следует, по возможности, избегать применения вориконазола в комбинации с рифабутином Однако, если применение такой комбинации считается крайне необходимым, поддерживающая доза вориконазола может быть повышена с 200 до 350 мг перорально 2 раза в сутки (со 100 мг до 200 мг перорально 2 раза в сутки у пациентов с массой тела менее 40 кг)

Эфиваренз можно назначать одновременно с вориконазолом при условии, что поддерживающую дозу вориконазола увеличили до 400 мг, и принимать каждые 12 часов, а дозу эфиваренза уменьшили на

50%, то есть до 300 мг 1 раз в день После прекращения применения вориконазола следует восстановить терапию эфиварензом в первичной дозе

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в корректировке доз

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику применяемого перорально вориконазола Следовательно, пациенты с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени не требуют никакой корректировки пероральных доз препарата

Вориконазол выводится из организма во время гемодиализа; клиренс составляет 121 мл/мин Вориконазол выводится из организма в течение 4-часового сеанса гемодиализа в количествах, не требующих проведения корректировки доз

Нарушение функции печени

У пациентов с циррозом печени легкой или умеренной степени (А и В по Чайлду-Пью), получающих вориконазол, рекомендуется использовать стандартные нагрузочные дозы, при этом поддерживающие дозы должны быть уменьшены вдвое

Применение вориконазола у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (С по Чайлду-Пью) не изучалось

Существуют ограниченные данные по безопасности применения вориконазола пациентам с отклонениями от нормы показателей функциональных проб печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЛФ) или общий билирубин превышают верхнюю границу нормы в более чем 500 мг)

Вориконазол связывали с увеличением показателей функциональных проб печени и появлением клинических признаков поражения печени, таких как желтуха, и его можно назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени только при условии, что польза превышает потенциальный риск У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени следует тщательно отслеживать проявления токсического действия препарата

Дети Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не установлены Имеющиеся данные недостаточны для составления рекомендаций по применимым дозам в этой группе больных

Передозировка

В клинических исследованиях зафиксировано три случая случайной передозировки препарата Все эти случаи наблюдались у пациентов младенческого возраста, которые получили внутривенно дозы вориконазола, до пяти раз превышающие рекомендованные дозы Сообщалось об одной побочной реакции, которая проявлялась фотофобией продолжительностью 10 минут

Антидот к вориконазолу неизвестен

Вориконазол выводится из организма во время гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма

Побочные реакции

К наиболее распространенным побочным реакциям, о которых сообщалось чаще всего, относились расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонение от нормы показателей функции печени, угнетение дыхания и боль в животе

По тяжести побочные реакции обычно были легкими или умеренными В ходе анализа данных безопасности не было обнаружено никаких клинически значимых отличий по таким показателям как возраст, расовая принадлежность или пол

Таблица побочных реакций

По частоте развития побочные реакции распределены по следующим категориям очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

В каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести

Побочные реакции, отмеченные у пациентов, получавших вориконазол

Класс системы органов	Очень часто ≥1/10	Часто ≥1/100,	Нечасто ≥1/1 000,	Редкие ≥1/10000,	Частота неизвестна (не может быть установлена исходя из имеющихся данных)
Инфекции и инвазии	синусит	Псевдомембранозный колит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы)	Плоскоклеточный рак кожи*
Со стороны кровеносной и лимфатической системы	агранулоцитоз 1 , панцитопения, тромбоцитопения 2 , лейкопения, анемия	недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови
Со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность	Анафилактоидные реакции
Эндокринные расстройства	Недостаточность надпочечников, гипотиреоз	Гипертиреоз
Со стороны питания и обмена веществ	Периферические отеки	Гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия
Психические расстройства	депрессия, галлюцинации, тревожность, бессонница, возбужденность, спутанность сознания
Со стороны нервной системы	Головная боль	конвульсии, синкопальное состояние, тремор, гипертонус 3 , парестезия, сонливость, головокружение	отек мозга, энцефалопатия 4 , экстрапирамидные расстройства 5 , периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия	Печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения 6	ретинальные кровоизлияния	поражение зрительного нерва 7 , отек диска зрительного нерва 8 , окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит	атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы
Со стороны органов слуха и равновесия	гипокузия, вертиго, звон в ушах
Со стороны сердца	наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия	фибрилляция желудочков, желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия	полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса, атриовентрикулярный узловой ритм
Со стороны сосудов	артериальная гипотензия, флебит	тромбофлебит, лимфангит
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Угнетение дыхания 9	синдром острой дыхательной недостаточности, отек легких
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, рвота, боль в животе, тошнота	хейлит, диспепсия, запор, гингивит	перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	отклонение от нормы показателей функциональных проб печени	желтуха, холестатическая желтуха, гепатит 10	печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	сыпь	эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема	Синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергическая дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема	токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфория, мультиформная эритема, псориаз, медикаментозная сыпь	Кожная красная волчанка*, эфелиды*, лентиго*
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	боль в спине	артрит	периостит*
Со стороны почек и мочевыводящей системы	острая почечная недостаточность, гематурия	острый некроз канальцев, протеинурия, нефрит
Общие нарушения и осложнения в месте введения	пирексия	боль в груди, отек лица 11 , астения, озноб	реакции в месте введения, гриппоподобные симптомы
Результаты исследований	повышение уровня креатинина крови	повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови

* Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок

¹ В том числе фебрильная нейтропения и нейтропения

² В том числе иммунная тромбоцитопеническая пурпура

³ В том числе ригидность затылочных мышц и тетания

⁴ В том числе гипоксически-ишемическая энцефалопатия и метаболическая энцефалопатия

⁵ В том числе акатизия и паркинсонизм

⁶ См п «Зрительные расстройства»

⁷ Сообщения о случаях длительного неврита зрительного нерва поступали после выхода препарата на рынок

⁸ См См раздел «Особенности применения»

⁹ В том числе одышка и одышка при физических нагрузках

¹⁰ В том числе медикаментозные поражения печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярные расстройства и гепатотоксичность

¹¹ В том числе периорбитальный отек, отек губ и полости рта

Описание отдельных побочных реакций на препарат

Зрительные расстройства

Очень часто возникали зрительные расстройства (в том числе размытость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, дальтонизм, цианопсия, заболевание глаз, гало, слабое ночное зрение, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект поля зрения помутнение стекловидного тела и ксантопсия) Упомянутые зрительные расстройства были временными, носили обратимый характер и в большинстве случаев исчезали самостоятельно в течение 60 минут Никакие клинически значимые зрительные эффекты длительного действия не отмечались Наблюдалось облегчение указанных симптомов при повторном применении вориконазола Как правило, зрительные расстройства были легкими, редко требовали прекращения терапии и не связывались с отдаленными последствиями Зрительные расстройства могут быть связаны с повышением концентрации препарата в плазме крови и/или повышением дозы

Механизм возникновения упомянутых расстройств неизвестен, однако наиболее вероятно, что основное действие происходит в сетчатке В исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки вориконазол приводил к снижению амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) ЭРГ-метод регистрации электрической активности сетчатки Не отмечалось прогрессирование изменений показателей ЭРГ в течение

29 дней лечения, а после отмены вориконазола эти изменения полностью исчезали

После выхода препарата на рынок поступали сообщения о длительных побочных явлениях со стороны органов зрения

Дерматологические реакции

Дерматологические реакции возникали довольно часто у пациентов, которые лечились вориконазолом, однако у таких больных имелись тяжелые сопутствующие заболевания и получали одновременно другие лекарственные средства Сыпи в большинстве случаев были легкими или умеренными по степени тяжести Во время лечения вориконазолом у пациентов возникали серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформная эритема (редко)

При возникновении у пациента сыпи необходимо обеспечить тщательный мониторинг состояния такого больного и прекратить применение вориконазола в случае прогрессирования поражений Сообщалось о развитии реакций фоточувствительности, таких как эфелиды, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии препаратом

Сообщалось о случаях возникновения плоскоклеточного рака кожи у пациентов, лечившихся вориконазолом в течение длительного времени; механизм развития этого заболевания не выяснен

Характеристики функциональных проб печени

Повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза от верхнего предела нормы (что не обязательно является побочной реакцией) возникало в программе клинических исследований с общей частотой 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73/283) у детей, получавших вориконазол как в терапевтических, так и в профилактических целях Отклонение от нормы функциональных проб печени может быть связано с повышением концентрации препарата и/или приемлемых доз В большинстве случаев показатели функции печени нормализовались при лечении без корректировки доз или после такой корректировки, в том числе после отмены терапии

Применение вориконазола связывалось со случаями тяжелого токсического поражения печени у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями Проявлениями печеночной токсичности были желтуха, гепатит и печеночная недостаточность с летальным исходом

Профилактика

При сравнении применения вориконазола и итраконазола для первичной профилактики у взрослых и подростков, которым была выполнена аллогенная трансплантация ГСК и не имели в анамнезе подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций, терапия препаратом исследования была временно прекращена из-за побочных явлений у пациентов 3 получали вориконазол и 39,6% пациентов, лечившихся итраконазолом В результате побочных явлений со стороны печени, вызванных лечением, терапию препаратом отменили у 50 субъектов (21,4%), лечившихся вориконазолом, и 18 субъектов (7,1%), получавших итраконазол

Дети

Безопасность вориконазола изучали у 288 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет (169) и в возрасте от 12 до 18 лет (119), получавших вориконазол с профилактической (183) и лечебной (105) целью Безопасность вориконазола также изучалась дополнительно у 158 пациентов в возрасте от 2 до 12 лет при применении лекарственного средства при тяжелых патологиях В общем, профиль безопасности вориконазола у детей не отличался от профиля безопасности у взрослых Однако у детей, если сравнивать со взрослыми, отмечалась тенденция к увеличению случаев повышения уровня печеночных ферментов, что считалось побочным и о котором сообщалось (повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 14,2% детей и 5,3% взрослых) Данные, собранные после выхода препарата на рынок, свидетельствуют о возможности более высокой частоты развития кожных реакций (особенно эритемы) у детей по сравнению со взрослыми У 22 пациентов до 2 лет, получавших вориконазол, отмечались следующие побочные реакции (возникновение которых может быть обусловлено вориконазолом) реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1) Приходили сообщения после выхода препарата на рынок о развитии панкреатита у детей

Срок годности

2 года

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C Хранить в недоступном для детей месте

Упаковка

По 10 таблеток в блистере По 1 или 3 блистера в картонной коробке

Категория отпуска

По рецепту

Производитель

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, Производственный участок – ІІ

Адрес

Участок №42,45,46, с Бачупали, округ Медчал Малкайгири, штат Телангана, Бачупали Мандал, Индия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины