ФЛЮОРОУРАЦИЛ МЕДАК

Состав

Действующее вещество: fluorouracil;

1 мл раствора содержит флюороурацила 50 мг;

Другие составляющие: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код ATX L01B C02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Флюороурацил является аналогом урацила, компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что препарат функционирует как антиметаболит. После внутриклеточного превращения в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя превращение дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту с помощью клеточного фермента тимидилата синтетазы. Флюороурацил может также препятствовать синтезу РНК.

Фармакокинетика

Абсорбция Флюороурацил после перорального применения абсорбируется с очень высокой вариабельностью в желудочно-кишечном тракте путем метаболизма первого прохождения, вызванного разными уровнями дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) – первого фермента катаболического превращения флюороурацила.

После внутривенного введения флюороурацил распределяется по всем жидкостям организма и выводится из крови в течение 3 часов. Он преимущественно поглощается активно пролиферирующими тканями и опухолями после превращения его в нуклеотид. Флюороурацил легко проходит через гематоэнцефалический барьер и ткани мозга.

Биотрансформация Дигидропиримидиндегидрогеназа – это начальный фермент катаболизма флюороурацила, который приводит катаболизм более 85% введенной дозы к дигидрофлюорорурацилу. Затем дигидрофлюороурацил превращается во флюоро-β-уреидопропионат, и далее – во флюоро-β-аланин. Дефицит ферментов в этом процессе может привести к тяжелой и даже угрожающей жизни токсичности флюороурацила. В случае печеночной недостаточности метаболизм флюороурацила замедляется, что может потребовать коррекции дозы.

Внутриклеточно с помощью ряда ферментов флюороурацил превращается в активные метаболиты монофосфат флюородезоксиуридина, флюородезоксиуридин трифосфат и фторуридин трифосфат.

После внутривенного введения период полувыведения флюороурацила из плазмы крови составляет примерно 10 - 20 мин и зависит от введенной дозы. После однократного введения флюороурацила примерно 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6 часов; более 90% дозы выводится из организма в течение часа. Остаток метаболизируется главным образом в печени с помощью обычных механизмов организма для урацила.

Показания

- лечение метастатического колоректального рака;

- адъювантная терапия рака толстой и прямой кишки;

- лечение распространенного рака желудка;

- лечение распространенного рака поджелудочной железы;

- лечение распространенного рака пищевода;

- лечение распространенного или метастатического рака молочной железы;

- адъювантная терапия операбельного первичного инвазивного рака молочной железы;

- лечение неоперабельного местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи у пациентов без предварительного лечения;

- лечение локального рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи.

Противопоказания

- значительные отличия от нормы количества форменных частей в крови;

- кровотечения;

- стоматиты, язвы слизистой рта и желудочно-кишечного тракта;

- тяжелая диарея;

- тяжелые нарушения функции почек;

- уровень билирубина в плазме крови >85 мкмоль/л;

- при лечении флюороурацилом необходимо избегать вакцинации живыми организмами;

- повышенная чувствительность к флюороурацилу или к любому из вспомогательных веществ;

- тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа);

- угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами;

- пациент с тяжелым истощением;

- тяжелые нарушения функции печени;

- не следует применять для лечения доброкачественных опухолей;

- не следует применять одновременно с бривудином, соривудином или с их аналогами (бривудин, соривудин и аналоги – мощные ингибиторы фермента дигидропиримидина дегидрогеназы, разрушающего флюороурацил);

- полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»);

- флюороурацил совершенно противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Было отмечено биохимическое влияние разных препаратов на противоопухолевую эффективность или токсичность флюороурацила. Известные препараты, такие как метотрексат, метронидазол, фолиновая кислота, интерферон альфа, а также аллопуринол могут влиять на эффективность флюороурацила.

Для достижения максимальной эффективности при комбинированном применении флюороурацила с метотрексатом последний следует применить за 24 ч до введения флюороурацила, а не наоборот.

Флюороурацил может способствовать увеличению кардиотоксичности препаратов антрациклинового ряда. Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать до или во время лечения флюороурацилом. Алопуринол снижает токсичность и эффективность флюороурацила. Хлордиазепоксид, дисульфир, гризеофульвин, изониазид могут повышать активность флюороурацила. После продолжительного лечения флюороурацилом в сочетании с митомицином наблюдается гемолитический уремический синдром.

Фолиновая кислота

Эффективность и токсичность флюороурацила может увеличиваться при его применении с фолиновой кислотой. Побочные эффекты могут быть более выраженными и может возникнуть тяжелая диарея. При введении 600 мг/м² флюороурацила (в/в болюсное введение 1 раз в неделю) вместе с фолиновой кислотой наблюдалась диарея с угрозой жизни.

Цитотоксические лекарственные средства

Флюороурацил усиливает действие других цитостатиков и лучевой терапии. В комбинации с другими миелосупрессивными препаратами корректировка дозы не требуется.

Кардиотоксичность антрациклинов может увеличиваться.

Лучевая терапия

При одновременной или предварительной лучевой терапии требуется уменьшение дозы флюороурацила.

Бривудин

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, флюороурацилом, тегафуром), возникающее вследствие ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бривудином. Взаимодействие, которое приводит к повышенной токсичности фторпиримидина, потенциально летально. По этой причине необходимо соблюдать как минимум 4-недельный интервал между приемом флюороурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после применения последней дозы фторурацила.

Нуклеозидные аналоги

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) играет важную роль в распаде флюороурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации флюороурацила или других фторпиримидинов и тем самым повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать как минимум 4-недельный интервал между приемом флюороурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. При необходимости назначается исследование активности фермента ДПД до начала проведения терапии с применением 5-фторпиримидинов.

Клозапин Следует избегать применения флюороурацила в комбинации с клозапином из-за увеличения риска агранулоцитоза.

Варфарин Выраженное увеличение протромбинового времени и международного нормализационного индекса (МНИ) было зарегистрировано у нескольких пациентов, стабилизированных терапией варфарином, после начала приема флюороурацила.

Циметидин, метронидазол, интерферон

Циметидин, метронидазол или интерферон могут повышать концентрацию флюороурацила в плазме крови и усугублять токсические эффекты.

Фенитоин

При одновременном применении фенитоина и флюороурацила сообщалось о повышении уровня фенитоина в плазме крови, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

Левамизол У пациентов, получающих флюороурацил в комбинации с левамизолом, обычно наблюдается гепатотоксичность (увеличение уровня щелочной фосфатазы, трансаминаз или билирубина).

Тамоксифен У пациентов с раком молочной железы комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, флюороурацилом и тамоксифеном увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

Живые вакцины

Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентам, получающим флюороурацил, из-за возможности развития тяжелых или угрожающих жизни инфекций. Следует избегать контакта с людьми, недавно получившими вакцину против вируса полиомиелита.

ВинорелбинВ сочетании с флюороурацилом может вызвать воспаление слизистых.

Особенности применения

Флюороурацил медак содержит такое количество натрия в зависимости от упаковки:

5 мл раствора содержит 0,895 ммоль (20,24 мг)/дозу натрия, содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

10 мл раствора содержит 1,79 ммоль (41,24 мг)/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

20 мл раствора содержит 3,58 ммоль (82,30 мг), дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

100 мл раствора содержит 17,91 ммоль (411,69 мг), дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Лечение флюороурацилом осуществляется под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов, в условиях стационара.

При адекватном лечении флюороурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7 и 14 днем первого курса лечения, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение при уменьшении количества тромбоцитов до уровня менее 100 000/ ^мм3 , а лейкоцитов – менее 3500/ ^мм3 . При уменьшении количества лейкоцитов до уровня 2000/мм ³ , особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациента в больничный изолятор и принять меры по предотвращению развития системных инфекций.

Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв слизистой полости рта, тяжелой диареи, язв пищеварительного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечении и кровоизлияниях любой локализации.

Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта при некотором токсическом действии, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. При тяжелой токсичности лечение следует прекратить. Флюорурацил следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек или печени или пациентам с желтухой.

Кардиотоксичность

С терапией фторпиримидином ассоциируется кардиотоксичность, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмию, миокардит, кардиогенный шок, внезапную сердечную смерть и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию флюороурацила, а не инъекции болюса. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца является фактором риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует уделять внимание пациентам, которые жаловались на боль в груди во время курса лечения, и пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе. При лечении флюороурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. При возникновении тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Энцефалопатия

Из постмаркетингового опыта известно о случаях энцефалопатии (включая гиперамонемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию), связанные с лечением флюороурацилом. Признаками и симптомами энцефалопатии являются измененное психическое состояние, спутанность, дезориентация, запятая или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень аммиака сыворотки крови. В случае повышенного содержания аммиака в сыворотке крови следует принять меры по его снижению. Необходима осторожность при введении флюороурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку у них повышен риск гиперамонемии и гиперамонемической энцефалопатии.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболизма флюороурацила, поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых, нейтропению и нейротоксичность.

Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после повышения дозы.

Полный недостаток ДПД.

Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01-0,5% представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять лекарственное средство Флюороурацил медак.

Частичный дефицит ДПД.

Частичный дефицит ДПД наблюдается у 3-9% представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей жизни токсичности. Для уменьшения этой токсичности следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы. Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который следует учитывать вместе с другими рутинными мерами по уничтожению дозы. Снижение исходной дозы может влиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности следующие дозы могут быть увеличены при тщательном мониторинге.

Тестирование для определения дефицита ДПД.

Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала лечения препаратом Флюороурацил медак, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует рассмотреть соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая черта дефицита ДПД.

Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом ДПД. Четыре варианта DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут быть причиной полного отсутствия или снижения ферментативной активности ДПД Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей жизни токсичности.

Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов с хотя бы 1 аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа с.1905+1G>А в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет примерно 1%, с.2846A>T – 1,1%, с.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3%, с.1679T>G – 0,07–0,1%.

Данные о частоте четырех вариантов DPYD у других рас, кроме европейской, ограничены. На сегодняшний день четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у представителей африканской или азиатской расы.

Фенотипичная характеристика дефицита ДПД.

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение в плазме крови уровня эндогенного субстрата ДПД – урацила (U).

Повышенные концентрации урацила в начале лечения связаны с повышенным риском его токсичности. Несмотря на неопределенность пороговых значений ДПД, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг/мл и

Терапевтический врачебный мониторинг флюороурацила.

Терапевтический врачебный мониторинг флюороурацила может способствовать улучшению клинических результатов у пациентов, регулярно получающих инфузии флюороурацила, снижению токсичности и повышению эффективности. Предполагается, что AUC будет составлять от 20 до 30 мг×ч/л.

Бривудин

Флюороурацил медак не следует применять с бривудином. Сообщалось о летальных случаях в результате этого врачебного взаимодействия. По этой причине необходимо соблюдать как минимум 4-недельный интервал между приемом флюороурацила и бривудина. Лечение бривудином можно начать через 24 ч после применения последней дозы флюороурацила. В случае применения бривудина пациентам, лечащимся флюороурацилом, необходимо принять эффективные меры, чтобы уменьшить токсичность флюороурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры следует направить на предотвращение системных инфекций и дегидратацию.

По состоянию пациентов, принимающих фенитоин одновременно с флюороурацилом, следует установить регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенитоина в плазме крови. Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации. Флюороурацил медак следует применять с осторожностью у больных, получивших высокие дозы лучевой терапии на участок таза.

Комбинация флюороурацила и фолиновой кислоты

Профиль токсичности флюороурацила может быть повышен или изменен при одновременном применении фолиновой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и диарея, которые могут быть дозолимитирующими. При комбинированном применении флюороурацила и фолиновой кислоты при развитии токсичности дозу флюороурацила следует уменьшать больше, чем когда флюороурацил применяется отдельно. Токсический эффект, наблюдавшийся у пациентов, получавших эту комбинацию, качественно подобен токсическому эффекту, который наблюдался у пациентов, получавших монотерапию флюороурацилом.

Желудочно-кишечная токсичность наблюдается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожать жизни (особенно стоматит и понос). В тяжелых случаях флюороурацил и фолиновую кислоту следует отменить и начать поддерживающую внутривенную терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если наблюдаются стоматит (язвы от легкой до умеренной степени) и/или диарея (водянистый стул).

Применение в период беременности и кормлении грудью

АдекватныеИ хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились; однако сообщалось о пороках развития плода и выкидышах у женщин, которые во время беременности применяли флюороурацил. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные методы контрацепции при лечении флюороурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если лекарственное средство Флюороурацил медак применяется во время беременности или пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимости генетической консультации.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли флюороурацил в грудное молоко, поэтому если женщины применяют флюороурацил, кормление грудью должно быть прекращено.

Фертильность

Мужчинам, получающим флюороурацил, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 мес после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия вследствие терапии флюороурацилом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Флюороурацил может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он может также оказывать неблагоприятное влияние на нервную систему и зрение, что может препятствовать управлению автотранспортом или работе с тяжелым оборудованием.

Способ применения и дозы

Флюороурацил медак следует применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии. Во время лечения состояние пациента необходимо внимательно и часто контролировать. Перед лечением следует учесть риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Взрослые

Подбор соответствующей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента типа рака, который необходимо лечить, а также от того, применяется флюороурацил как монотерапия или в комбинации с другими видами терапии. Количество применяемых циклов должен определять врач в зависимости от местных лечебных протоколов и установок, принимая во внимание эффективность лечения и переносимость препарата.

Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:

- кахексия;

- тяжелая хирургическая операция за предыдущие 30 дней;

- ухудшение функции костного мозга;

– наличие нарушений функции печени или почек.

У взрослых пациентов и больных пожилого возраста, получающих флюороурацил, перед введением каждой дозы необходимо контролировать гематологическую (количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечное (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение), а также невро снизить дозу флюороурацила или прекратить лечение.

Необходимость коррекции дозы или отмены лекарственного средства зависит от побочных реакций. При гематологической токсичности, например снижении количества лейкоцитов (≤3500/мм³) и/или тромбоцитов (≤100 000/мм³), возможно прекращение лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации. Колоректальный рак

Флюороурацил применяют для лечения рака толстой кишки и рака прямой кишки в ряде схем лечения. Флюороурацил применяют главным образом вместе с фолиновой кислотой. Часто в схемах лечения объединяют флюороурацил и фолиновую кислоту с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как иринотекан, оксалиплатин или вместе.

Обычно флюороурацил применяют в диапазоне доз 200-2600 мг/м ² поверхности тела. Доза также варьирует в зависимости от способа введения – внутривенный болюс или непрерывная инфузия.

Режим дозировки зависит от схемы химиотерапии. Дозу флюороурацила можно назначать один раз в неделю, раз в две недели или один раз в месяц. Количество циклов зависит от применяемой схемы лечения, а также от клинического решения, основанного на эффективности лечения и переносимости.

Рак желудка и гастроэзофагеального соединения

Пациентам с потенциально излечимым раком желудка рекомендуется интраоперационная химиотерапия с применением такой схемы: эпирубицин, цисплатин, флюороурацил. Рекомендованная доза флюороурацила по этой схеме составляет 200 мг/м² поверхности тела в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 3 нед. Рекомендуется 6 циклов, но зависит от эффективности лечения и переносимости лекарственного средства пациентом.

Пациентам с неизлечимым местнораспространенным или метастатическим раком флюороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином и эпирубицином или доцетакселом или без эпирубицина или доцетаксела.

Рак пищевода

Флюороурацил обычно применяют в комбинации с цисплатином или с цисплатином и эпирубицином или с эпирубицином и оксалиплатином. Доза препарата варьирует в диапазоне 200–1000 мг/м ² поверхности тела в сутки и вводится в виде непрерывной инфузии; курс лечения составляет несколько дней и циклически повторяется в зависимости от схемы лечения.

Для лечения рака нижней части пищевода рекомендуется интраоперационная химиотерапия по следующей схеме: эпирубицин, цисплатин, флюороурацил. Рекомендуемая доза флюороурацила по этой схеме составляет 200 мг/м² поверхности тела в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 3 недель, циклически повторяющейся.

Рак поджелудочной железы

Флюороурацил применяют главным образом в комбинации с фолиновой кислотой или гемцитабином. Доза варьирует в диапазоне 200-500 мг/м ² поверхности тела в сутки и вводится, в зависимости от схемы лечения, в виде внутривенной болюсной инъекции или циклически повторяющейся внутривенной инфузии.

Рак молочной железы

Флюороурацил часто применяют в химиотерапии в комбинации с циклофосфамидом и метотрексатом или с эпирубицином и циклофосфамидом или с метотрексатом и лейковорином (MFL). Рекомендованная доза составляет 500-600 мг/м² поверхности тела и вводится в виде внутривенного болюса, при необходимости повторяется каждые 3-4 недели.

Продолжительность адъювантной терапии первичного инвазивного рака молочной железы составляет 6 циклов.

Рак головы и шеи

Флюороурацил применяют главным образом в комбинации с цисплатином или карбоплатином. Доза варьирует в диапазоне 600-1200 мг/м ² поверхности тела в сутки и вводится в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение нескольких дней. Циклически повторяется в зависимости от схемы исцеления.

Почечная или печеночная недостаточность

Лекарственное средство Флюороурацил медак с осторожностью применяют больным с почечной или печеночной недостаточностью, при необходимости уменьшают дозу.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Способ применения и дозы

Флюороурацил обычно применяют внутривенно в виде болюсной инъекции, многочасовой инфузии или непрерывной инфузии в течение нескольких дней до нескольких недель. Очень важно строго соблюдать длительность инъекции/инфузии, выбранной схемы лечения.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети.

Нет рекомендаций по лечению детей, поэтому не следует применять лекарственное средство в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы Симптомы и признаки передозировки флюороурацила качественно сходны с побочными реакциями, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть следующие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, угнетение функции костного мозга (в том числе тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение Лечение состоит в прекращении применения препарата и проведении поддерживающих мероприятий. Специфический антидот неизвестен. Пациентам необходимо проводить анализы крови по крайней мере в течение 4 недель после передозировки. При появлении патологических изменений следует применять соответствующую терапию.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота и микозит. Очень часто наблюдается также лейкопения. Ниже описаны нежелательные эффекты.

Оценка частоты: очень распространенные (³ 1/10), распространенные (³ 1/100, 1/10), нераспространенные (³ 1/1000, 1/100), редко распространенные (³ 1/10 000, 1/1000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень распространены – инфекции; нераспространенные – сепсис.

Кровь и лимфатическая система: очень распространены – лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения; распространенные – фибрильная нейтропения, редко – агранулоцитоз.

Иммунная система: очень распространенные – иммуносупрессия; очень редко – анафилактические реакции, анафилактический шок.

Эндокринные расстройства: редко — увеличение общего количества тироксина (Т4), увеличение общего количества трийодтиронина (Т3).

Метаболизм и нарушения питания: нераспространенные – гиперурикемия.

Психические расстройства: редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: редко - экстрапирамидные расстройства, церебральные расстройства, кортикальные расстройства, нистагм, головные боли, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия, мочеиспускательная терапия. нарушение, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов; частота неизвестна – гиперамонемическая энцефалопатия.

Органы зрения: распространены – конъюнктивит; нераспространенные – усиленное слезотечение, дакриостеноз, снижение остроты зрения, нарушение движения глазного яблока, фотофобия, диплопия, блефарит, эктропион.

Сердечные расстройства: распространены – боль в груди, – изменения ЭКГ, стенокардия; редко – аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость; частота неизвестна – перикардит; очень редко – остановка сердца, внезапная сердечная смерть. Кардиотоксические побочные реакции в основном появляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией в анамнезе.

Сосудистые расстройства: редко – васкулит, мозговая ишемия, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, ишемия миокарда, кишечная ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит, тромбоэмболия.

Органы дыхания: нераспространенные – носовое кровотечение, диспное, бронхоспазм.

Желудочно-кишечные расстройства: очень распространенные – желудочно-кишечные побочные эффекты, которые могут быть опасными для жизни: воспаление слизистой, стоматит, эзофагит, фарингит, гастроэнтерит, энтерит, колит, проктит, водянистая диарея, тошнота, рвота, анорек; нераспространенные – язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени: нераспространенные – печеночноклеточные нарушения; очень редко – некроз печени (случаи с летальным исходом), склероз желчных путей, холецистит.

Кожа и подкожные ткани: очень распространены – алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, переходивших в боль и болезненность. Параллельно развивался отек и эритема рук и ног.

Нераспространенные – дерматит, экзантема, крапивница, изменения состояния кожи (сухость кожи, трещины, эритема, зудящая макуло-папулезная сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен, изменение ногтей ногтей или воспаление, онихолизис), фоточувствительность, местная воспалительная реакция. Редко распространены – кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: нераспространенные – некроз носовых костей.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нераспространенные – почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нераспространенные – нарушение сперматогенеза и овуляции.

Прочие:Расширение вен.

Лабораторные показатели: очень редко – увеличение протромбинового времени при комбинированном применении флюороурацила и варфарина.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : очень распространенные – медленное заживление ран, лихорадка, общая слабость, утомляемость, астения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы/риска при применении лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует уведомить работников здравоохранения.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость

Несовместим с фолиновой кислотой, кальция фолинатом, карбоплатином, цисплатином, цитарабином, диазепамом, доксорубицином, дроперидолом, филграстимом, галлия нитратом, метотрексатом, метоклопрамидом, морфием, ондансетром.

Приготовленные растворы являются щелочными, поэтому не рекомендуется смешивать их с лекарственными средствами, обладающими кислотными свойствами.

В связи с отсутствием исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Особые оговорки по утилизации.

РН раствора флюороурацила составляет 8,9. Препарат обладает максимальной стабильностью при рН 8,6-9,4. Флюороурацил является раздражителем, поэтому следует избегать контакта с кожей и слизистыми.

Упаковка

По 5 мл, 10 мл, 20 мл, 100 мл препарата во флаконе. По 1 флакону помещают в картонную коробку.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины