Флюороурацил

Состав:

• действующее вещество: fluorouracil;
• 1 мл фторурацила 50 мг;
• вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма:

Раствор для инъекций в следующих формах выпуска:

• р-р д/ин. 50 мг/мл фл. 5 мл, № 1;
• р-р д/ин. 50 мг/мл фл. 10 мл, № 1;
• р-р д/ин. 50 мг/мл фл. 20 мл, № 1;
• р-р д/ин. 50 мг/мл фл. 100 мл, № 1.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакодинамика.

Фторурацила является аналогом урацила, компонента рибонуклеиновой кислоты. Считается, что препарат работает как антиметаболит. После внутриклеточного превращения в активный дезоксинуклеотид он препятствует синтезу ДНК, блокируя преобразования дезоксиуридиловои кислоты в тимидиловой кислоту с помощью клеточного фермента тимидилат синтетазы. Фторурацила также может препятствовать синтеза РНК.

Фармакокинетика.

Абсорбция фторурацила после перорального применения абсорбируется с очень высокой изменчивостью в желудочно-кишечном тракте путем метаболизма первого прохождения, вызванного различными уровнями дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) - первого фермента катаболического преобразования фторурацила.

Распределение После введения фторурацила распределяется по всем жидкостях организма и выводится из крови в течение 3:00. Он преимущественно поглощается активно пролиферирующими тканями и опухолями после преобразования его в нуклеотид. Фторурацила легко проходит через гематоэнцефалический барьер и ткани мозга.

Метаболизм дигидропиримидиндегидрогеназы - это начальный фермент катаболизма фторурацила, обуславливающий катаболизм более 85% введенной дозы до дигидрофлюорорурацилу. Затем дигидрофлюороурацил превращается в флюоро-β-уреидопропионат, и далее - в флюоро-β-аланин. Дефицит ферментов в этом процессе может привести к тяжелой и даже угрожающей для жизни токсичности фторурацила. В случае печеночной недостаточности метаболизм фторурацила замедляется, что может потребовать коррекции дозы.

Внутриклеточно с помощью ряда ферментов фторурацила превращается в активные метаболиты флюородезоксиуридину монофосфат, флюородезоксиуридин трифосфат и фторуридин трифосфат.

Выведение

После введения период полувыведения фторурацила из плазмы составляет примерно 10-20 мин и зависит от введенной дозы. После однократного введения фторурацила примерно 15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 6:00; более 90% дозы выводится из организма в течение первого часа. Остаток метаболизируется, главным образом, в печени с помощью обычных механизмов организма для урацила.

• лечение метастатического колоректального рака;
• адъювантная терапия рака толстой и прямой кишки;
• лечения распространенного рака желудка;
• лечения распространенного рака поджелудочной железы;
• лечения распространенного рака пищевода
• лечения распространенного или метастатического рака молочной железы;
• адъювантная терапия операбельного первичного инвазивного рака молочной железы;
• лечение неоперабельного местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи в ранее не леченных пациентов;
• лечения локального рецидива или метастазов при плоскоклеточном раке головы и шеи.

• Значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови.
• Кровотечения.
• Стоматиты, язвы слизистой оболочки рта и желудочно-кишечного тракта.
• Тяжелая диарея.
• Тяжелые нарушения функции почек.
• Уровень билирубина в плазме крови> 85 мкмоль / л.
• В период лечения фторурацила необходимо избегать вакцинации живыми организмами.
• Повышенная чувствительность к фторурацила или другим компонентам препарата.
• Тяжелые инфекционные заболевания (опоясывающий герпес, ветряная оспа).
• Угнетение костного мозга после лучевой терапии или после лечения другими противоопухолевыми средствами.
• Тяжело истощены больные.
• Тяжелые нарушения функции печени.

Не применяется для лечения доброкачественных опухолей.

Не применяется одновременно с бривудина, соривудином или их аналогами (бривудин, Соривудин и аналоги - мощные ингибиторы фермента дигидропиримидины дегидрогеназы, что разрушает фторурацила).

Не следует назначать пациентам с отсутствием / снижением активности дигидропиримидины дегидрогеназы.

Препарат абсолютно противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Фторурацил нужно применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии.

Во время лечения состояние пациента необходимо тщательно и часто контролировать. Перед лечением следует взвесить риск и пользу для каждого отдельного пациента.

Взрослые

Подбор соответствующей дозы и схема терапии зависят от состояния пациента, типа рака, который необходимо лечить, а также в зависимости от того, применяется фторурацила в качестве монотерапии или в комбинации с другими видами терапии.

Количество применяемых циклов должен определять врач в зависимости от местных лечебных протоколов и руководств, принимая во внимание эффективность лечения и переносимость препарата.

Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Снижение дозы рекомендуется больным в следующих случаях:

• кахексия;
• тяжелая хирургическая операция в предыдущие 30 дней
• ухудшение функции костного мозга
• наличие нарушений функции печени или почек.

У взрослых пациентов и больных пожилого возраста, получающих фторурацила, перед введением каждой дозы необходимо контролировать гематологической (количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов), желудочно-кишечное (стоматит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение), а также неврологическую токсичность и в случае необходимости , снизить дозу фторурацила или прекратить лечение.

Необходимость коррекции дозы или отмены препарата зависит от появления побочных реакций. При гематологической токсичности, например снижении лейкоцитов (≤ 3500 / мм) и / или тромбоцитов (≤ 100 000 / мм) возможно прекращения лечения. Вопрос о возобновлении лечения должен принимать врач в зависимости от клинической ситуации.

Дети

Фторурацила не рекомендуется применять детям в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности.

Способ применения

Фторурацила обычно применяют внутривенно в виде болюсной инъекции, многочасовой инфузии или непрерывной инфузии в течение от нескольких дней до нескольких недель. Очень важно строго соблюдать продолжительность инъекции / инфузии, выбранной схемы лечения

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети.

Нет рекомендаций по лечению детей, поэтому не следует применять препарат в педиатрической практике.

Симптомы Симптомы и признаки передозировки флюороурацилу качественно подобные побочных реакций, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть такие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, угнетение функции костного мозга (в том числе тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение Лечение заключается в прекращении приема препарата и проведении поддерживающих мероприятий. Специфический антидот неизвестен. Пациентам необходимо проводить анализы крови на протяжении 4 недель после передозировки. В случае появления патологических изменений следует применять соответствующую терапию.

Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота и микозит. Очень часто наблюдается также лейкопения. Ниже описаны побочные эффекты.

Оценка частоты: очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100, <1/10), нечасто (³ 1/1000, <1/100), редко (³ 1/10 000, <1 / 1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

• Инфекции и инвазии:
  • очень часто - инфекции;
  • иногда - сепсис
  • очень редко - псевдомембранозный колит.
• Кровь и лимфатическая система:
  • очень часто - лейкопения, миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения
  • редко - агранулоцитоз.
• Иммунная система:
  • очень часто - иммуносупрессия;
  • очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок.
• Эндокринные расстройства:
  • редко - увеличение общего количества тироксина (Т4), увеличение общего количества трийодтиронина (ТЗ).
• Метаболизм и расстройства питания:
  • редко - гиперурикемия, дегидратация.
• Психические расстройства:
  • редко - спутанность сознания.
• Со стороны нервной системы:
  • редко - нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость, кортикальные расстройства, экстрапирамидные расстройства, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия;
  • очень редко - симптомы лейкоэнцефалопатии, в том числе атаксия, острые мозжечковые нарушения, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы фторурацила, и у пациентов с дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы.
  • Единичные случаи инфаркта головного мозга при комбинированной химиотерапии с митомицином С или цисплатином.
• Органы зрения:
  • часто - конъюнктивит;
  • иногда - усиленное слезотечение, дакриостеноз, снижение остроты зрения, нарушение движения глазного яблока, фотофобия, диплопия, блефарит, кератит, эктропион.
• Сердечные расстройства:
  • очень часто - изменения на ЭКГ;
  • часто - боль в груди, подобный боли при стенокардии;
  • редко - аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, дилатационная кардиомиопатия, острая сердечная слабость;
  • очень редко - остановка сердца, внезапная сердечная смерть.
  • Кардиотоксические побочные реакции в основном появляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. Существует повышенный риск кардиотоксичности у пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией в анамнезе.
• Сосудистые расстройства:
  • иногда - артериальная гипотензия
  • редко - мозговая ишемия, желудочковая ишемия, периферическая ишемия, ишемия миокарда, кишечная ишемия, синдром Рейно, васкулит, тромбофлебит, тромбоэмболия.
• Органы дыхания:
  • редко - носовое кровотечение, одышка, бронхоспазм.
• Желудочно-кишечные расстройства:
  • очень часто - желудочно-кишечные побочные эффекты очень распространены и могут быть опасными для жизни: воспаление слизистой оболочки, стоматит, эзофагит, фарингит, гастроэнтерит, энтерит, колит, проктит, водянистая диарея, тошнота, рвота, анорексия;
  • редко - язва желудка, желудочно-кишечное кровотечение.
• Со стороны печени:
  • иногда - печеночноклеточного нарушения;
  • очень редко - некроз печени (случаи с летальным исходом), склероз желчных путей, холецистит.
• Кожа и подкожные ткани:
  • очень часто - алопеция. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинался с дизестезии ладоней и подошв, что переходило в боль и болезненность. Параллельно развивался отек и эритема рук и ног.
  • Редко - дерматит, экзантема, крапивница, изменения состояния кожи (сухость кожи, трещины, эритема, зудящий макулопапулезная сыпь, гиперпигментация, гипопигментация), полосатая гиперпигментация или депигментация вблизи вен, изменение ногтевых пластинок (обесцвечивание, гиперпигментация, дистрофия, ломкость ногтей или воспаление, онихолизис), светочувствительность, местная воспалительная реакция, кожная красная волчанка.
• Со стороны костно-мышечной системы:
  • редко - некроз носовых костей.
• Со стороны почек и мочевыводящей системы:
  • редко - почечная недостаточность.
• Со стороны репродуктивной системы:
  • редко - нарушение сперматогенеза и овуляции.
• Другие:
  • расширение вен.
• Лабораторные показатели:
  • очень редко - отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.
• Общие нарушения и реакции в месте введения препарата:
  • очень часто - медленное заживление ран, лихорадка, общая слабость, утомляемость, астения.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза / риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работников здравоохранения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились; однако сообщалось о пороки развития плода и выкидыши у женщин, которые во время беременности применяли фторурацила. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и применять эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацила и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимость генетической консультации.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает фторурацила в грудное молоко, поэтому, если женщины применяют фторурацила, кормление грудью должно быть прекращено.

Фертильность

Мужчинам, которые получают фторурацила, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия вследствие терапии фторурацила.

Дети

Фторурацила не рекомендуется применять детям в связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Фторурацила может вызывать побочные эффекты, такие как тошнота и рвота. Он может также оказывать неблагоприятное влияние на нервную систему и зрение, что может препятствовать управлению автотранспортом или работе с тяжелым оборудованием.

Было отмечено биохимический влияние различных препаратов на противоопухолевую эффективность или токсичность фторурацила. Известные препараты, такие как метотрексат, метронидазол, фолиновая кислота, интерферон альфа, а также аллопуринол, могут влиять на эффективность фторурацила.

Для достижения максимальной эффективности при комбинированном применении фторурацила с метотрексатом последний следует применить за 24 часа до введения фторурацила, а не наоборот.

Фторурацила может способствовать повышению кардиотоксичности препаратов антрациклинового ряда. Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать перед или во время лечения фторурацила. Аллопуринол снижает токсичность и эффективность фторурацила. Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин, изониазид могут повышать активность фторурацила. После длительного лечения фторурацила в сочетании с митомицином наблюдается гемолитический уремический синдром.

Фолиновая кислота

Эффективность и токсичность фторурацила может увеличиваться в случае применения его с фолиновой кислотой. Побочные эффекты могут быть более выраженными и возможен сильный понос. Опасные для жизни поносы наблюдаются при применении фторурацила в дозе 600 мг / м (болюсное введение один раз в неделю) вместе с фолиновой кислотой.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Срок годности - 2 года.