ЛАМОТРИН 100

Состав

Действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг или 100 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, крахмалгликолят натрия (тип А), лактоза моногидрат, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы, с выпуклой поверхностью, с риской (Ламотрин 50 и Ламотрин 100), без риска (Ламотрин 25).

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код ATX N03A X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламотриджин – производное вещество фенилтриазина – противоэпилептическое средство, механизм действия которого связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата (аминокислоты).

Фармакокинетика

После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2,5 часа.

Ламотриджин подвергается интенсивному метаболизму, основным метаболитом является N-глюкуронид.

У взрослых период полувыведения составляет 29 часов. Ламотриджин имеет линейный фармакологический профиль. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых. Выводится главным образом в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых.

Особые группы пациентов.

Дети.

Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, самые высокие показатели – у детей младше 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей обычно более короткий, чем у взрослых, со средним значением примерно 7 часов при одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до 45-50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста.

Сообщалось, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавших как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, обнаружил, что клиренс ламотриджина не изменился клинически значимой мерой. Есть данные, что после однократных доз явный клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг у пациентов 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10% от 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых пациентов. Сообщалось, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Также сообщалось, что среднее значение клиренса у пожилых пациентов (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов не пожилого возраста после получения одноразовой дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функций почек.

Во время исследований пациентам с хроническими нарушениями функций почек и пациентам на гемодиализе была применена однократная доза в 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функций почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 ч (хронические нарушения функций почек), 57,4 ч (период между гемодиализом) и 13,0 ч (во время гемодиализа), по сравнению с 26,2 ч у здоровых пациентов. В течение четырехчасовой сессии гемодиализа количество ламотриджина снижалось примерно на 20% (от 5,6 до 35,1). Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приема противоэпилептических препаратов пациентом; понижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функций печени.

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием пациентов с разной степенью нарушения функций печени и здоровых добровольцев. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составляло 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Чайльда – Пью) нарушение функций печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть уменьшены приблизительно на 50% у пациентов с умеренной степенью нарушения функций печени (степень В по классификации Чайльда-Пью) и на 75% у пациентов с тяжелой степенью (степень С по классификации Чайльда-П нарушение функций печени. Повышенную и поддерживающую дозы следует корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Показания

Эпилепсия.

Взрослые и дети от 13 лет : монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса - Гасто. Лекарственное средство Ламотрин назначают как дополнительную терапию, но при синдроме Леннокса – Гасто он может быть назначен как начальный противоэпилептический препарат (ПЭП).

Дети от 2 до 12 лет : дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса – Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства у взрослых.

Взрослые (возраст от 18 лет).

Для предотвращения депрессивных состояний у больных с биполярным расстройством I типа, которые преимущественно страдают депрессивными состояниями.

Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ламотриджину или другим компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Было установлено, что уридин 5'-дифосфо (УДФ)-глюкуронил трансфераза (УГТ) – это фермент, отвечающий за метаболизм ламотриджина. Таким образом, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию препараты могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усилить метаболизм ламотриджина.

Те препараты, которые, как доказано, оказывают клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, изложены в таблице 1. Специальные рекомендации по дозированию этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы».

Нет доказательств того, что ламотриджин может повлечь за собой клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.

Таблица 1

Влияние других лекарств на глюкуронизацию ламотриджина

Лекарство, значительно подавляющее глюкуронизацию ламотриджина	Лекарство, значительно индуцирующее глюкуронизацию ламотриджина	Лекарство, которое не подавляет и не индуцирует глюкуронизацию ламотриджина
Вальпроат	Карбамазепин Фенитоин Примидон Фенобарбитал Рифампицин Лопинавир/ритонавир Атазановир/ритонавир* Комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрель»**	Литий Бупропион Оланзапин Окскарбазепин Фелбомат Габапентин Леветирацетам Прегабалин Топирамат Зонизамид Арипипразол Лакозамид Перемпанел

* О дозировке см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы».

** Другие пероральные контрацептивы и гормоносодержащие препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы. , и подразделение «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»).

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Вальпроат, тормозящий глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в 2 раза.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие микросомальные ферменты цитохрома Р450, индуцируют метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина.

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включающих головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при уменьшении дозы карбамазепина. Подобные эффекты проявились при исследовании ламотриджина и окскарбазепина с участием взрослых добровольцев, но уменьшение дозы не было изучено. Известно, что в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, применявших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было обнаружено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не изменял метаболизм.

Сообщалось, что в исследовании с участием добровольцев было выявлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, применявших ламотриджин, с габапентином или без, было обнаружено, что габапентин не изменяет существующий уровень клиренса ламотриджина.

Известно, что потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацитамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебоконтролированных клинических исследований. Согласно этим данным вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Устойчивая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не оказывает влияния на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% увеличивает концентрацию топирамата.

Известно, что по данным исследования применение зонисамида (200-400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебоконтролированных клинических испытаниях у пациентов с парциальными приступами судорог. По данным из трех плацебоконтролированных клинических исследований дополнительного одновременного приема перемпанеля у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, наивысшая исследованная доза перемпанеля (12 мг/сут) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10%. Этот эффект не считается клинически значимым.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, доступные данные исследований показывают, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не оказывает влияния на связывание других противоэпилептических препаратов с белками сыворотки крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Известно, что при одновременном применении 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, применявшегося 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 пациентам, фармакокинетика лития не изменялась. Применение многократных пероральных доз бупропиона не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах, наблюдается лишь слабое повышение уровня глюкуронида ламотриджина. Известно, что в исследовании с участием взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» (AUS) и максимальную концентрацию (Cmax) ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике встречается редко. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина. Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг/сут не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг. При совместном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином сообщалось о возникновении сонливости. Доступные данные указывают на то, что не было обнаружено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

Известно, что в клиническом исследовании с привлечением 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (≥ 100 мг/сут) и арипипразол с постепенным увеличением дозы от 10 до 30 мг/кг в течение 7 дней, а затем еще в течение 7 дней наблюдалось примерно 10% уменьшения Сmax и AUC ламотриджина. Не ожидается, что этот эффект будет иметь клинические последствия.

Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида, лишь в минимальной степени влияет амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6.

Результаты опытов in vitro позволяют утверждать, что на клиренс ламотриджина не могут влиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Воздействие гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

Есть данные, что комбинация «этинилестрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь приводит к уменьшению площади под кривой AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. При недельном перерыве в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. Способ применения и дозы) и раздел "Особенности применения").

Воздействие ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

Известно, что, по данным исследований, у женщин неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось небольшое увеличение выведения левоноргестреля, что в свою очередь приводило к уменьшению площади под кривой AUC и Cmax левоноргестреля в среднем на 19% и 12% соответственно. Замеры сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и эстрадиола в ходе исследования показали угнетение яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови обнаружили, что нет никаких гормональных симптомов овуляции у одной из женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестреля на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» относительно дозирования для женщин, "Гормональные контрацептивы" раздела "Особенности применения"). Известно, что влияние ламотриджина в дозе более 300 мг не исследовалось. Сообщалось, что исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Известно, что в исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. способ применения и дозы).

По данным исследований, с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронизации (см. «Способ применения и дозы»).

Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшает AUC и Сmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела « Способ применения и дозы. Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с показателями IC50 53,8 μМ и 186 μМ соответственно (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с использованием лабораторных тестов.

Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, применяемыми для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут стать ложноположительные показатели, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо использовать альтернативный более специфический химический метод.

Особенности применения

Кожные сыпи

В первые 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены лекарственного средства. К ним относятся случаи возникновения сыпей, потенциально угрожающих жизни, в частности, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); также известна как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Известно, что у взрослых, принимавших участие в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных сыпей составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Приблизительно у половины этих случаев диагностировался синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000).

У детей риск возникновения серьезных кожных сыпей выше, чем у взрослых. Известно, что, по данным исследований с применением ламотриджина, частота случаев сыпей, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.

У детей первые признаки кожной сыпи могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачам следует помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения доз при терапии ламотриджином (см. Способ применения и дозы), а также сопутствующим применением вальпроата (см. Способ применение и дозы»).

С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых были аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов в анамнезе, поскольку частота появления умеренных сыпей после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.

Все пациенты (взрослые и дети), у которых появилась сыпь, должны быть немедленно осмотрены врачом и немедленно прекратить лечение ламотриджином, за исключением тех случаев, когда развитие сыпи не связано с приемом ламотриджина. Не рекомендуется восстанавливать прием ламотриджина в случаях, когда предыдущее его назначение было отменено в связи с развитием кожных реакций, если только ожидаемый терапевтический эффект от применения не превышает риск возникновения побочных реакций. Если применение ламотриджина привело к развитию синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами, восстанавливать прием ламотриджина нельзя.

Сообщалось, что кожная сыпь является частью DRESS-синдрома, также известен как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови, нарушение функции печени, почек и асептический менингит (см. «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных сыпей. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием ламотриджина. В большинстве случаев после отмены асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина приводит к быстрому возвращению симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при его предварительном назначении, назначать ламотриджин повторно нельзя.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками и симптомами как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушение функции печени и свертывания крови. Симптомы возникают обычно в течение 4 недель от начала лечения.

Пациентам следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае появления этих симптомов во время лечения ламотриджином.

Необходимо осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства и существуют свидетельства того, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск.

По данным мета-анализа с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных побуждений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать суицидальные намерения и поведения. В случае появления таких признаков пациентам и ухаживающим за ними следует обратиться за медицинской помощью.

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими ламотриджин по поводу биполярных расстройств, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включающее появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы.

Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или мысли или в значительной степени демонстрировавшие суицидальные намерения до начала лечения, имеют больший риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует тщательного наблюдения во время лечения.

Пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/проб или склонности к самоповреждению для своевременного обращения за помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, а если нужно прекратить лечение пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются частью уже имеющихся симптомов.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Были получены данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь уменьшает уровень ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно будет увеличить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, еще не применяющих препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяющих гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина увеличить за несколько дней до или в течение недельного перерыва (подробная информация по дозировке – в разделе «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы»). Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормоносодержащие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

Сообщалось, что по результатам клинического исследования по изучению взаимодействия было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестреля и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилестрадиг 3 · раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможность, что у некоторых пациентов, одновременно применяющих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Нарушение функций почек

У пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не меняется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Применять препарат для лечения пациентов с поражением почек следует с осторожностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотрин не следует принимать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Бругадообразные изменения на ЭКГ

Сообщалось о развитии аритмогенной аномалии ST-T, а также типичных бругадоподобных изменений ЭКГ у пациентов, получавших ламотриджин. В этой связи перед применением ламотриджина пациентам с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения.

Применение у детей

Информация о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, а также когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствует.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, не менее 2 недель.

По опубликованным данным, тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более 1 типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого не известна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Меры безопасности, связанные с биполярным расстройством

Дети (до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных побуждений и поведения у детей (до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует его принимать.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом.

Женщинам детородного возраста требуется консультация специалиста. Следует рассмотреть вопрос лечения противоэпилептическими препаратами, когда женщина планирует беременность. У женщин, получающих лечение по поводу эпилепсии, необходимо избегать резкой отмены противоэпилептических препаратов, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов, что может иметь серьезные последствия для женщины и плода. В любых случаях следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПЭП может быть связано с повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией в зависимости от применяемых ПЭП.

Риск, связанный с применением ламотриджина.

Беременность.

Большое количество данных о беременных женщинах, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе оральных ущелий. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Если терапия ламотриджином считается необходимой в период беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу и поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем уменьшения уровня фолиевой кислоты (см. «Особенности применения»). Поэтому следует учесть необходимость приема фолиевой кислоты при планировании и в ранние сроки беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на уровень ламотриджина и его терапевтический эффект. Были случаи уменьшения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально увеличивало риск потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиться с возможным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять до, в период беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на уровне, который был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.

Период кормления грудью.

Сообщалось, что ламотриджин выделяется грудным молоком в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у грудного ребенка может достигать 50% соответствующего уровня у матери. Поэтому у некоторых детей, находившихся на грудном кормлении, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В этой связи польза от кормления грудью должна быть сравнима с возможным риском возникновения побочных реакций у ребенка. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за малышом и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, сыпь, недостаточный прирост массы тела.

Фертильность.

Известно, что применение ламотриджина в ходе репродуктивных исследований на животных не нарушало фертильность. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Доступные данные указывают на то, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управлением телом и субъективный седативный эффект, не отличаются от такового в плацебо. В период лечения ламотриджином возможны побочные неврологические реакции, такие как головокружение и диплопия. Пациенты должны оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином и проконсультироваться с врачом о возможности управления автомобилем и работе с подвижными механизмами на фоне приема ламотриджина, поскольку реакция на лечение противосудорожными препаратами характеризуется индивидуальными отличиями.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Ламотрин, таблетки, следует глотать не разжевывая и не разламывая.

Если расчетная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не является кратной целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

При невозможности дозирования Ламотрин для детей необходимо применять ламотриджин в другой лекарственной форме и в соответствующей дозировке.

Повторное начало лечения.

Когда пациенту, прекратившему лечение, возобновляют лечение, нужно четко установить необходимость увеличения поддерживающей дозы, так как существует риск возникновения сыпи из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больше интервал после приема предварительной дозы, тем больше внимания нужно уделить режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз полувыведение, дозу ламотриджина увеличивают до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением сыпи вследствие предварительного лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса повторного назначения препарата необходимо учесть ожидаемую пользу и возможный риск лечения.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей от 13 лет (таблица 2), а также для детей от 2 до 12 лет (таблица 3) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп ее дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказать на фармакокинетику ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Таблица 2

Рекомендованная схема лечения эпилепсии для взрослых и детей от 13 лет.

Схема лечения	1-й + 2-й неделе		3-й + 4-й неделе	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия:	25 мг/сутки (один прием)		50 мг/сут (один прием)	100 – 200 мг/сутки (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50-100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сут для достижения желаемого ответа.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Эта схема лечения предполагает применение вальпроата, несмотря на применение других сопутствующих лекарственных средств.	12,5 мг/сутки (принимать по 25 мг через день)		25 мг/сутки (один прием)	100 – 200 мг/сутки (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 25-50 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.		50 мг/сут (один прием)	100 мг/сут (два приема)	200 – 400 мг/сутки (два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сут для достижения желаемого ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.		25 мг/сутки (один прием)	50 мг/сут (один прием)	100 – 200 мг/сутки (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50-100 мг каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Таблица 3

Дети от 2 до 12 лет: рекомендованная схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сут).

Схема лечения	1-й + 2-й неделе		3-й + 4-й неделе		Обычная поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов	0,3 мг/кг/сутки (один или два приема в сутки)		0,6 мг/кг/сутки (один или два приема в сутки)		1 – 15 мг/кг/сутки (один или два приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Эта схема лечения предполагает применение вальпроата, несмотря на применение других сопутствующих лекарственных средств.		0,15 мг/кг/сутки* (один прием в сутки)		0,3 мг/кг/сутки (один прием в сутки)		1 – 5 мг/кг/сутки (один или два приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сут каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенинтоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.		0,6 мг/кг/сутки (два приема)		1,2 мг/кг/сутки (два приема)		5 – 15 мг/кг/сутки (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сут каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 400 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.		0,3 мг/кг/сутки (один или два приема)		0,6 мг/кг/сутки (один или два приема)		1 – 10 мг/кг/сутки (один или два приема) Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут каждые одну или две недели до достижения оптимального ответа, максимальная поддерживающая доза – 200 мг/сут.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.
* Если расчетная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет 1 мг или более, но менее 2 мг, разрешается прием 2 мг ламотриджина, диспергируемых таблеток через день в течение 2 первых недель. Если расчетная доза у пациентов, принимающих вальпроат составляет менее 1 мг, принимать ламотриджин не рекомендуется.

Для обеспечения поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела и изменять дозу в случае изменения массы тела. Вполне вероятно, что пациенты в возрасте от двух до шести лет нуждаются в поддерживающей дозе, которая приближается к верхней границе рекомендуемого диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Дети до 2 лет.

Информации по эффективности и безопасности применения ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет недостаточно, поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять в этой возрастной категории. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии ламотриджином, см. См. раздел «Особенности применения».

Биполярные расстройства.

Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых старше 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение шести недель (таблица 4), после чего другие психотропные и/или противоэпилептические препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 5). Схемы корректировки дозы после дополнительного назначения других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 6. Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 4

Взрослые (возраст от 18 лет): рекомендованная схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

Схема лечения	1-й + 2-й неделе	3-й + 4-й неделе	5-я неделя	Целевая стабилизационная доза (6-я неделя)*
Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.	25 мг/сутки (один прием)	50 мг/сут (один или два приема)	100 мг/сут (один или два приема)	200 мг/сут – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приема). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100-400 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение вальпроата, несмотря на применение других сопутствующих лекарственных средств.	12,5 мг/сутки (по 25 мг через день)	25 мг/сутки (один прием)	50 мг/сут (один или два приема)	100 мг/сут – обычная целевая доза для получения оптимального ответа (один или два приема). Можно применять максимальную дозу 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	50 мг/сут (один прием)	100 мг/сут (два приема)	200 мг/сут (два приема)	300 мг/сутки на 6-й неделе, в случае необходимости обычная целевая доза 400 мг/сутки увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (два приема)
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»), следует применять схему увеличения дозы, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина с вальпроатом.

* Стабилизирующая доза может изменяться в зависимости от клинического эффекта.

Таблица 5

Взрослые (возраст от 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены применения сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведенными ниже схемами.

Схема лечения	Текущая стабилизационная доза ламотриджина (до прекращения приема)	1-я неделя (начинается с прекращения приема)	2-я неделя	3-я неделя и далее*
Прекращение приема вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина.
При прекращении применения вальпроата стабилизационную дозу удваивают, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю.	100 мг/сут	200 мг/сут	Поддерживают дозу 200 мг/сут (два приема)
	200 мг/сут	300 мг/сут	400 мг/сут	Поддерживают дозу 400 мг/сут.
Прекращение приема индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина.
Эта схема лечения не предусматривает применения вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира.	400 мг/сут	400 мг/сут	300 мг/сут	200 мг/сут
	300 мг/сут	300 мг/сут	225 мг/сутки	150 мг/сутки
	200 мг/сут	200 мг/сут	150 мг/сутки	100 мг/сут

Прекращение приема лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.	Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сут в два приема) (диапазон доз 100 – 400 мг/сут)
Для пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендованная схема лечения ламотриджином предполагает начальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

* Доза может быть увеличена при необходимости до 400 мг/сут.

Таблица 6

Взрослые (возраст от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов отсутствует.

Однако на основе данных по взаимодействию лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы.

Схема лечения	Текущая стабилизационная доза (до дополнительного назначения)		1-я неделя (начинается с дополнительного назначения)	2-я неделя	3-я неделя и далее
Дополнительное назначение вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина.
Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении вальпроата независимо от применения каких-либо сопутствующих лекарственных средств.	200 мг/сут		100 мг/сут	Поддерживать дозу 100 мг/сут.
	300 мг/сут		150 мг/сутки	Поддерживать дозу 150 мг/сут.
	400 мг/сут		200 мг/сут	Поддерживать эту дозу 200 мг/сут.
Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина:
Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении нижеупомянутых препаратов без применения вальпроата: Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир	200 мг/сут		200 мг/сут	300 мг/сут	400 мг/сут
	150 мг/сутки		150 мг/сутки	225 мг/сутки	300 мг/сут
	100 мг/сут		100 мг/сут	150 мг/сутки	200 мг/сут
Дополнительное назначение лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эту схему лечения следует применять при дополнительном назначении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибиторного или индукторного воздействия на глюкуронизацию ламотриджина.		Поддерживают целевую дозу, полученную в результате увеличения (200 мг/сут; диапазон доз 100–400 мг/сут)
У пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Прекращение приема ламотриджина пациентам с биполярными расстройствами.

По данным клинических исследований, не отмечалось повышение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекратить прием лекарственного средства можно без постепенного уменьшения дозы.

Дети (до 18 лет).

Ламотриджин не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. раздел «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов.

Женщины, применяющие гормональные контрацептивы.

Известно, что применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестреля (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели, когда препарат не принимается, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев нужно будет увеличить в 2 раза. Рекомендуется с начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина увеличивать от 50 до 100 мг/сут каждую неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое увеличение дозы не потребуется.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих недели без приема таблеток, как терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо уменьшить до 50% (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется суточную дозу ламотриджина постепенно уменьшать от 50 до 100 мг каждую неделю (не более 25% общей дозы в неделю) в течение 3 недель, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение не будет указано иначе.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделю без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не собирают в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином у женщин, уже принимающих гормональные контрацептивы.

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже принимающими поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Корректировка рекомендуемой поддерживающей дозы ламотриджина не обязательна.

Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления в терапию атазанавиром/ритонавиром не обязательна.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы лекарственного средства Ламотрин и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу Ламотрин можно увеличивать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или уменьшать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 нед после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендуемой дозы ламотриджина в случае его добавления в терапию лопинавиром/ритонавиром не обязательна.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а в случае прекращения применения лопинавира/ритонавира – ее уменьшение. Мониторинг уровня ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 нед после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не обязательна. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов младше 65 лет.

Нарушение функций печени.

Начальную дозу, увеличение дозы и поддерживающую дозу необходимо уменьшить на 50% у пациентов с умеренным (степень В по классификации Чайлд-Пью) и на 75% – с тяжелым (степень С по классификации Чайлд-Пью) нарушением функций печени. . Увеличение дозы и поддерживающая доза корректируются по клиническому эффекту.

Нарушение функций почек.

При назначении больным с нарушением функций почек следует соблюдать осторожность. При лечении больных с терминальной стадией нарушения функции почек начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, при лечении больных со значительным нарушением функции почек следует уменьшать поддерживающую дозу ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей младше 2 лет или дополнительной терапии для лечения детей младше 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям и подросткам (до 18 лет) с биполярными расстройствами из-за того, что эффективность препарата не была установлена и в связи с повышенным риском суицидальных намерений (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка

Симптомы и признаки

Сообщалось о случаях острой передозировки (при приеме доз, в 10–20 раз превышавших максимальные терапевтические дозы), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были: атаксия, нистагм, нарушение сознания, большие эпилептические приступы, кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости). Расширение комплекса QRS до более 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

ПациентаНеобходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дополнительное лечение назначается по клиническим показаниям. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.

Побочные реакции

Побочные реакции для показаний к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанных на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другого клинического опыта, указаны в таблице ниже. Частотные категории получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапии эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)). Если частотные категории по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства отличаются, применяется самая низкая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований частотные категории были получены из другого клинического опыта.

Для оценки частоты возникновения побочного действия использовалась такая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10000) до 1/1000), очень редко (1/10000).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь ^5†§ ; нечасто – алопеция, реакция фоточувствительности; редко – синдром Стивенса-Джонсона ^§ ; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко - гематологические отклонения ¹ (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; неизвестно – лимфаденопатия ¹ .

Со стороны иммунной системы: очень редко – синдром гиперчувствительности ² ; неизвестно – гипогаммаглобулинемия.

Со стороны психики: часто – агрессивность, раздражительность; очень редко – тик, галлюцинации и спутанность сознания; неизвестно – кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль ^§ ; часто - сонливость ^†§ , бессонница ^† , головокружение ^†§ , тремор ^† , тревожное состояние ^§ ; нечасто – атаксия ^† ; редко – нистагм ^† , асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – неустойчивость, расстройства движения, обострение болезни Паркинсона ³ , экстрапирамидные эффекты, ^{хореоатетоз} , увеличение частоты приступов.

Со стороны органов зрения: нечасто – диплопия ^† , нечеткость зрения ^† ; редко – конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - ^{тошнота} , ^рвота и ^диарея , сухость во ^рту .

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – повышение показателей функциональных печеночных тестов, нарушение функции печени ⁴ , печеночная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – артралгия ^§ ; очень редко – волчанообразные реакции.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита.

Общие нарушения: часто - утомляемость ^† , боль ^§ , боль в спине ^§ .

Описание отдельных нежелательных реакций

¹ Гематологические отклонения и лимфоденопатия могут быть связаны с реакцией лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Расстройства со стороны иммунной системы»).

² Также сообщалось, что сыпь является частью синдрома, также известного как DRESS. Это состояние связано с различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушение функции печени и почек. Синдром может иметь разные степени тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и при отсутствии других причин отменить прием ламотриджина.

³ Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Было отмечено, что ламотриджин может усугублять симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

⁴ Нарушение функции печени обычно ассоциируется с реакциями гиперчувствительности, но описаны частные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

⁵ В клинических исследованиях среди взрослых кожная сыпь наблюдалась у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Сыпь была причиной отмены препарата у 2% пациентов. Кожная сыпь имела макуло-папулезный характер, чаще всего возникала в течение восьми недель от начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина поправляются, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожной сыпи, очевидно, тесно связан с:

- высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. Способ применения и дозы);

- одновременным применением вальпроата (см. «Способ применения и дозы»).

Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными симптомами (см. «Расстройства со стороны иммунной системы»).

Существуют сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, посредством которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не определен.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО "Фарма Старт".

Адрес

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины