Кожная сыпь.
В течение первых 8 недель от начала лечения ламотриджином может возникать побочное действие со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и исчезает без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, нуждавшихся в госпитализации и прекращении лечения Ламитрилом. К ним относились случаи потенциально угрожающих жизни сыпей, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентам, у которых возник синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, назначать повторно ламотриджин нельзя. У взрослых, которым применяли Ламитрил в рекомендованных дозах, частота тяжелых кожных сыпей составляла примерно 1 на 500 больных эпилепсией. Приблизительно в половине этих случаев диагностировался синдром Стивенса — Джонсона (1 на 1 000).
Частота тяжелых кожных сыпей у больных биполярными расстройствами составляет 1 на 1000.
У детей риск возникновения серьезных кожных сыпей выше, чем у взрослых.
По данным исследований, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 больных.
У детей первые признаки кожных сыпей могут быть ошибочно восприняты за инфекцию, поэтому врачам следует учитывать возможность развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.
Общий риск возникновения кожных сыпей, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением доз, рекомендованных в схеме увеличения дозирования при терапии ламотриджином (см. способ применения и дозы), а также сопутствующим применением вальпроата (см. См. раздел «Способ применения и дозы»).
С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения больных, у которых ранее возникала аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренных сыпей после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза.
При появлении сыпи на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием Ламитрила, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с приемом лекарственного средства. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, когда оно было прекращено из-за появления сыпи вследствие предварительного лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса повторного назначения препарата необходимо учесть ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
Также сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, сопровождающегося различными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфоденопатию, отек лица, изменения крови, нарушения функции печени и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных сыпей. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и при отсутствии других причин прекратить прием Ламитрила.
В большинстве случаев после отмены асептический менингит имеет обратное развитие, но в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина приводит к быстрому возвращению симптомов, часто имеющих более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита, назначать ламотриджин повторно нельзя.
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)
Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия, нарушения функции печени и коагуляции. Симптомы возникают обычно в течение 4 недель от начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.
Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, связанных с ГЛГ, и о том, что им рекомендуется немедленно обратиться к врачу, если они почувствуют эти симптомы во время терапии ламотриджином.
Состояние пациентов, у которых развиваются признаки и симптомы ГЛГ, следует немедленно оценить и рассмотреть диагноз ГЛГ. Применение ламотриджина следует немедленно прекратить, если не может быть установлена альтернативная этиология.
Суицидальный риск.
У больных эпилепсией могут возникать симптомы депрессии и/или биполярного расстройства. Есть свидетельства, что больные эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный суицидальный риск.
От 25 до 50 % пациентов с биполярными расстройствами имеют по меньшей мере одну суицидальную попытку, и они могут испытывать усиление депрессии или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность), независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярного расстройства, в частности Ламитрил, или нет.
При лечении больных с разными показаниями, включая эпилепсию, противоэпилептическими препаратами сообщалось о возникновении суицидальных побуждений и поведения. По данным метаанализа рандомизированных плацебоконтролированных клинических исследований с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было выявлено некоторое увеличение риска суицидальных помыслов. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска из-за применения ламотриджина. Поэтому больных необходимо тщательно контролировать наличие у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков больные и ухаживающие за ними должны обратиться за медицинской помощью.
Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве.
За пациентами, леченными Ламитрилом по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включающем появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения или при изменении дозирования. У некоторых пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодежи и у пациентов, которые демонстрировали в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, может быть больше риска появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.
Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует предупреждать о необходимости ухудшения их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных намерений/поведения или склонности к самоповреждению немедленно обратиться за помощью.
При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим: возможно прекращение лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или суицидальными намерениями/поведением, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью имеющихся раньше симптомов.
Гормональные контрацептивы.
Воздействие гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина.
Были получены данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что в свою очередь уменьшает уровень ламотриджина (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев нужно будет увеличить (путем титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). У женщин, еще не применяющих препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяющих гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет больше, если дозу ламотриджина увеличить за день до или в течение недельного перерыва (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или заканчивают курс применения пероральных контрацептивов, следует находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина.
Другие пероральные контрацептивы и гормоносодержащие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.
Воздействие ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов.
По результатам клинического исследования взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестреля и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этин5 »). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможность, что у некоторых пациентов, одновременно применяющих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.
Воздействие ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2).
Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через органические белки катионных транспортеров. Это может приводить к увеличению плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются, главным образом, вышеприведенным путем. Поэтому применение Ламитрила с субстратами ОКТ 2, имеющих узкий терапевтический индекс, например дофетилид, не рекомендуется.
Дигидрофолатредуктаза.
Ламитрил является слабым ингибитором дигидрофалоредуктазы, поэтому при длительном применении возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении Ламитрила не происходило каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.
Почечная недостаточность.
В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме крови существенно не изменялись. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.
Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин.
Ламитрил не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.
ЭКГ при синдроме типа Бругада
Сообщалось об аритмогенной аномалии ST-T и появлении характерной схемы ЭКГ по типу синдрома Бругада у пациентов, получавших ламотриджин. Необходимо взвешенно подходить к назначению ламотриджина пациентам с синдромом Бругада.
Развитие у детей
Данных о воздействии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.
Эпилепсия.
Внезапное прекращение приема Ламитрила, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении сыпи), дозу Ламитрила следует уменьшать постепенно, не менее 2 нед.
По данным научных публикаций, тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения Ламитрилом.
Может наблюдаться существенное увеличение частоты возникновения приступов вместо улучшения состояния. Если у больного более одного типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов.
Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.
Есть данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противоэпилептическими средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого не известна.
При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.
Биполярные расстройства.
Дети (до 18 лет)
Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей (до 18 лет) с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.
фертильность.
Применение Ламитрила в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии Ламитрила на фертильность у людей нет.
Тератогенность.
Ламитрил является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования Ламитрила на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не проявили тератогенного эффекта.
Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациенты с наследственными редкими формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны его применять.
