ТЕЦЕНТРИК®

Состав

Действующее вещество: atezolizumab;

1 флакон (14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 840 мг атезолизумабу:

Вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой жидкость от бесцветного до слегка желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C32

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Meханизм действия

Aтезолизумаб является моноклональное антитело, что блокирует лиганд 1 программируемой смерти клеток (PD-L1). Aтезолизумаб является Fc-сконструированным гуманизированным негликозилированные IgG1 каппа-иммуноглобулином, который имеет рассчитанную молекулярную массу 145 кДа.

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и / или пухлиноинфильтруючих иммунных клетках и может способствовать ингибированию противоопухолевой иммунного ответа в микросреде опухоли. Связывания PD-L1 с PD-1 и B7.1 рецепторами, которые обнаружены на T-клетках и антигенпрезентуючих клетках, приводит к угнетению цитотоксической T-клеточной активности, T-клеточной пролиферации и выработку цитокинов.

Aтезолизумаб связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1. Следствием этого является устранение опосредованного PD-L1 / PD-1 подавления иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа без индукции антителозависимую клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях изогенных животных блокировки активности PD-L1 приводило к уменьшению опухолевого роста.

Клиническая эффективность

Во всех указанных ниже исследованиях образцы опухоли оценивались с применением теста VENTANA PD-L1 (SP142) в центральной лаборатории.

Уротелиальна карцинома

Пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия

Эффективность препарата Тецентрик^® изучалась в многоцентровом открытом исследовании IMvigor210 (когорта 1) с участием 119 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия и ранее или не получавших лечения, или заболевание которых прогрессировало минимум через 12 месяцев после неоад " ювантнои или адъювантной химиотерапии. Пациенты считались которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия, если они отвечали одному из следующих критериев на момент включения в исследование: нарушение функции почек [клиренс креатинина от 30 до 59 мл/мин], оценка общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) = 2, потеря слуха ≥ 25 децибел (дБ) по результатам обследований двух смежных частот или периферическая нейропатия степени 2-4. Пациенты получали препарат Тецентрик^® внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Оценку ответа со стороны опухоли проводили каждые 9 недель в течение первых 54 недель и каждые 12 недель после.

Данные по подтвержденной частоты общего ответа у всех пациентов и в двух подгруппах экспрессии PD-L1 приведены в таблице 1. Медиана продолжительности последующего наблюдения в этом исследовании составила 14,4 месяца.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

параметр	все пациенты	Подгруппы по экспрессии PD-L1
	N = 119	экспрессия PD-L1 1 (N = 87)	экспрессия PD-L1 ≥ 5% в ИК 1 (N = 32)
Количество пациентов с подтвержденной ответом по независимой оценке	28	19	9
Частота общего ответа,% (95% ДИ)	23,5% (16,2, 32,2)	21,8% (13,7, 32)	28,1% (13,8, 46,8)
Полный ответ (%)	6,7%	6,9%	6,3%
Частичный ответ (%)	16,8%	14,9%	21,9%
Медиана длительности ответа, месяца (диапазон)	ВС (3,7, 16,6+)	ВС (3,7, 16,6+)	ВС (8,1, 15,6+)
ВС = не достигнуто. + Указывает на цензуре показатель. ДИ - доверительный интервал. 1 Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках (ИК), что инфильтрируют опухоль.

IMvigor130 - многоцентровое рандомизированное исследование, продолжающееся с участием пациентов с метастатической уротелиальною карциномой, ранее не получавших лечения и которым подходит платиносодержащих химиотерапия. Исследование включает три группы лечения: монотерапия препаратом Тецентрик ^®, Тецентрик^® с химиотерапией на основе препаратов платины (т. е. цисплатин или карбоплатин с гемцитабином) и только химиотерапия на основе препаратов платины (группа сравнения). В исследование включались как пациенты, которым подходит цисплатинвмисна химиотерапия, так и пациенты, которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия.

Независимый комитет по мониторингу данных для этого исследования провел анализ ранних данных и обнаружил, что у пациентов с экспрессией PD-L1 ®, наблюдалось снижение выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию на основе препарата платины. Независимый комитет по мониторингу данных рекомендовал закрыть группу монотерапии для дальнейшего включения в нее пациентов с низкой экспрессией PD-L1, однако другие изменения не были рекомендованы для данного исследования, включая любые изменения терапии пациентов, которые уже были рандомизированы и получали лечение в группе монотерапии.

Пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которые ранее получали лечение

Эффективность препарата Тецентрик^® изучалась в исследовании IMvigor210 (когорта 2), многоцентровом открытом одногруповому исследовании с участием 310 пациентов с местно распространенной или метастатической уротелиальною карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащих химиотерапии или в которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев лечения платиносодержащих нЕОАДЪЮВАНТНАЯ или адъювантной химиотерапии. Пациенты получали препарат Тецентрик^® внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования. Оценку ответа со стороны опухоли проводили каждые 9 недель в течение первых 54 недель и каждые 12 недель после.

С 310 пациентов в 32% пациентов уровень экспрессии PD-L1 составлял ≥ 5%. В остальных 68% пациентов уровень экспрессии PD-L1 составлял

Данные по подтвержденной частоты общего ответа и медианы длительности ответа у всех пациентов и в двух подгруппах экспрессии PD-L1 приведены в таблице 2. Медиана продолжительности последующего наблюдения в этом исследовании составила 32,9 месяца.

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

показатель	все пациенты	Подгруппы по экспрессии PD-L1
	N = 310	экспрессия PD-L1 1 (N = 210)	экспрессия PD-L1 ≥ 5% в ИК 1 (N = 100)
Количество пациентов с подтвержденной ответом по независимой оценке	46	20	26
Частота общего ответа,% (95% ДИ)	14,8% (11,2, 19,3)	9,5% (5,9, 14,3)	26% (17,7, 35,7)
Полный ответ (%)	5,5%	2,4%	12%
Частичный ответ (%)	9,4%	7,1%	14%
Медиана длительности ответа, месяца (диапазон)	27,7 (2,1+, 33,4+)	20,9 (2,1+, 33,4+)	29,7 (4,2, 31,2+)
+ Указывает на цензуре показатель. 1 Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках (ИК), что инфильтрируют опухоль.

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ)

Meтастатичний неплоскоклитинний НМКРЛ, ранее не леченных химиотерапевтическими препаратами

Эффективность препарата Тецентрик^® в сочетании с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном (1: 1: 1) открытом исследовании IMpower150 с участием 1202 пациентов с метастатическим неплоскоклитинним НМКРЛ. В исследование были включены пациенты с IV стадией неплоскоклитинного НМКРЛ, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастатического заболевания, однако могли получать в случае необходимости предшествующую терапию ингибитором EGFR или ALK-киназы, независимо от статуса PD-L1 или T-eфекторного гена (tGE) и с общесоматической статусом по шкале ECOG 0 или 1.

Рандомизация была стратифицированная по полу пациента, наличием метастазов в печень и статусом по экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками (ПК) и иммунными клетками (ИК), что инфильтрируют опухоль: (ПК3 и любые ИК) / (ПК0 / 1/2 и ИК2 / 3) / (ПК0 / 1/2 и ИК0 / 1).

Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения.

Группа А: препарат Тецентрик^® по 1200 мг паклитаксел по 175 мг / ^м2 или 200 мг / ^м2 и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин в день 1 раз в 21-дневного цикла максимально в течение 4 или 6 циклов. Группа В: препарат Тецентрик^® по 1200 мг, бевацизумаб по 15 мг/кг, паклитаксел по 175 мг / ^м2 или 200 мг / ^м2 и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин в день 1 раз в 21-дневного цикла максимально в течение 4 или 6 циклов. Группа С: бевацизумаб по 15 мг/кг, паклитаксел по 175 мг / ^м2 или 200 мг / ^м2 и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин в день 1 раз в 21-дневного цикла максимально в течение 4 или 6 циклов.

Пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания после завершения или отмены химиотерапии на основе препаратов платины, получали:

· Группа А: Тецентрик^® по 1200 мг в день 1 раз в 21-дневного цикла к прогрессированию заболевания или неприемлемой токсичности.

· Группа В: Тецентрик^® по 1200 мг и бевацизумаб 15 мг/кг в день 1 раз в 21-дневного цикла к прогрессированию заболевания или неприемлемой токсичности.

· Группа С: бевацизумаб 15 мг/кг в день 1 раз в 21-дневного цикла к прогрессированию заболевания или неприемлемой токсичности.

Оценка опухоли осуществлялась каждые 6 недель в течение первых 48 недель после цикла 1, день 1, и далее каждые 9 недель.

Основными результатами эффективности при сравнении групп В и С были выживаемость без прогрессирования (ВБП) по RECIST v1.1 в субпопуляциях tGE-WT (пациенты с высоким уровнем экспрессии сигнатуры Т-эффекторному гена [tGE], за исключением пациентов с EGFR- и ALK- положительным НМКРЛ [WT]) и ITT-WT, а также общая выживаемость (ОВ) в субпопуляции ITT-WT. В общем 1202 пациенты были включены в три группы, из которых 1045 были в субпопуляции ITT-WT и 447 были в субпопуляции tGE-WT.

В исследовании было продемонстрировано статистически достоверное улучшение показателя ВБП в субпопуляциях tGE-WT и ITT-WT групп B и C, однако не было продемонстрировано существенной разницы между указанными субпопуляциями групп A и C по результатам финального анализа ВБП. По результатам промежуточного анализа ЗВ статистически значимое улучшение наблюдалось в группе B по сравнению с группой C, однако не в группе A по сравнению с группой C. Результаты по эффективности для субпопуляции ITT-WT приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты эффективности для популяции ITT-WT в исследовании IMpower150

показатель	Группа C: бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин N = 337	Группа B: Тецентрик®с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином N = 359	Группа A: Тецентрик®с паклитакселом и карбоплатином N = 349
Общая выживаемость 1
Смерти (%)	197 (59%)	179 (50%)	179 (51%)
Meдиана, месяца	14,7	19,2	19,4
(95% ДИ)	(13,3, 16,9)	(17 23,8)	(15,7, 21,3)
Отношение рисков 2 (95% ДИ)	---	0,78 (0,64, 0,96)	0,84 (0,72, 1,08)
p величина 3	---	0,016 4	, 204 5
Выживаемость без прогрессирования 6
Количество событий (%)	247 (73%)	247 (69%)	245 (70%)
Meдиана, месяца	7	8,5	6,7
(95% ДИ)	(6,3, 7,9)	(7,3, 9,7)	(5,6, 6,9)
Отношение рисков 2 (95% ДИ)	---	, 71 (0,59, 0,85)	, 94 (0,79, 1,13)
p величина 3	---	, 0002 7	, 5219
Частота объективного ответа 6
Количество пациентов, ответивших на лечение (%)	142 (42%)	196 (55%)	150 (43%)
(95% ДИ)	(37, 48)	(49, 60)	(38, 48)
Полный ответ	3 (1%)	14 (4%)	9 (3%)
частичный ответ	139 (41%)	182 (51%)	141 (40%)
Продолжительность ответы 6	n = 142	n = 196	n = 150
Meдиана (месяцы)	6,5	10,8	9,5
(95% ДИ)	(5,6, 7,6)	(8,4, 13,9)	(7, 13)

¹ На основе результатов промежуточного анализа общей выживаемости.

² Стратификация по полу пациента, наличием метастазов в печень и статусом экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках и иммунных клетках, инфильтрируют опухоль.

³ На основе стратифицированной логрангового критерия по сравнению с группой C.

⁴ По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,0174 (двусторонним) для этого промежуточного анализа.

⁵ По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,0128 (двусторонним) для этого промежуточного анализа.

⁶ По оценке независимого контролирующей заведения по критериям RECIST v1.1.

⁷ По сравнению с предварительно присвоенным α = 0,006 (двусторонним) для финального анализа выживаемости без прогрессирования.

ДИ - доверительный интервал.

Ранее леченные метастатическим НМКРЛ

Эффективность препарата Тецентрик^® изучалась в многоцентровом международном рандомизированном (1: 1) открытом исследовании (OAК), проводившегося с участием пациентов с местно распространенным или метастатическим НМКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после режима терапии на основе препаратов платины. Рандомизацию стратификувалы соответствии с показателями экспрессии PD-L1 в иммунных клетках (ИК), что инфильтрируют опухоль, количества предыдущих режимов химиотерапии (1 против 2) и гистологической характеристики (плоскоклеточный и неплоскоклитинний).

Пациенты были рандомизированы на получение препарата Тецентрик^® по 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности, рентгенологического прогрессирования или клинического прогрессирования или на получение доцетаксела 75 мг / м ² каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Оценку ответа со стороны опухоли проводили каждые 6 недель в течение первых 36 недель и каждые 9 недель в дальнейшем.

С 850 пациентов 16% были классифицированы как имеющие высокую экспрессию PD-L1, ≥ 50% ПК или ≥ 10% ИК.

Результаты по эффективности приведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты эффективности в исследовании OAK

показатель	Тецентрик®	доцетаксел
Общая выживаемость в первых 850 пациентов
количество пациентов	N = 425	N = 425
Смерти (%)	271 (64%)	298 (70%)
Медиана, месяца	13,8	9,6
(95% ДИ)	(11,8, 15,7)	(8,6, 11,2)
Отношение рисков 1 (95% ДИ)	0,74 (0,63, 0,87)
p величина 2	0,0004 3
Выживаемость без прогрессирования
количество пациентов	N = 425	N = 425
События (%)	380 (89%)	375 (88%)
Прогрессирования (%)	332 (78%)	290 (68%)
Смерти (%)	48 (11%)	85 (20%)
Медиана, месяца	2,8	4,0
(95% ДИ)	(2,6, 3,0)	(3,3, 4,2)
Отношение рисков 1 (95% ДИ)	0,95 (0,82, 1,10)
Частота общего ответа 4
количество пациентов	N = 425	N = 425
Частота общего ответа, n (%)	58 (14%)	57 (13%)
(95% ДИ)	(11%, 17%)	(10%, 17%)
Полный ответ	6 (1%)	1 (0,2%)
частичный ответ	52 (12%)	56 (13%)
Продолжительность ответы 3	N = 58	N = 57
Медиана, месяца	16,3	6,2
(95% ДИ)	(10,0, NE)	(4,9, 7,6)
Общая выживаемость во всех 1225 пациентов
количество пациентов	N = 613	N = 612
Смерти (%)	384 (63%)	409 (67%)
Медиана, месяца	13,3	9,8
(95% ДИ)	(11,3, 14,9)	(8,9, 11,3)
Отношение рисков 1 (95% ДИ)	0,79 (0,69, 0,91)
p величина 2	0,0013 5

¹ Стратификация по экспрессии PD-L1 в иммунных клетках, инфильтрируют опухоль, по числу предварительных режимов химиотерапии и гистологической характеристикой.

² На основе стратифицированной логрангового критерию.

³Сравнению с предварительно присвоенным α = 0,03 для этого анализа.

⁴ По RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

⁵Сравнению с присвоенным α = 0,0177 для этого промежуточного анализа на основе 86% информации с применением предельных критериев О'Брайена - Флеминга.

ДИ - доверительный интервал; NE - не подлежит оценке.

Местно распространенный или метастатический втройне отрицательный рак молочной железы (ПНРМЗ)

Эффективность препарата Тецентрик^® в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, изучалась в исследовании IMpassion130, многоцентровом, международном, двойном слепом, плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с участием 902 пациентов с неоперабельным местно распространенным или метастатическим ПНРМЗ, которые не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Пациенты были стратифицированы по наличию метастазов в печень, предыдущим лечением таксанов и по статусу экспрессии PD-L1 в ИК, что инфильтрируют опухоль (PD-L1-окрашенные ИК, что инфильтрируют опухоль, покрывают ≥ 1% площади опухоли), который определялся на оборудовании VENTANA PD-L1 (SP142). С 902 включенных в исследование пациентов (ITT) 41% (369 пациентов) имели экспрессию PD-L1 ≥ 1%. Пациенты были рандомизированы (1: 1) на получение препарата Тецентрик^® (840 мг) или плацебо в виде внутривенных инфузий в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла, плюс паклитаксел, связанный с белком (100 мг / ^м2), в виде внутривенной инфузии в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла. Пациенты получали лечение в рентгенологического прогрессирования заболевания по критериям RECIST v1.1 или к развитию неприемлемой токсичности.

Оценка опухоли осуществлялась каждые 8 недель (± 1 неделю) в течение первых 12 месяцев после цикла 1, день 1, и далее каждые 12 недель (± 1 неделю).

Результаты эффективности для популяции пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 1% приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpassion130 у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 1%

показатель	Экспрессия PD-L1 ≥ 1% 1
	Тецентрик® в комбинации с паклитакселом, связанным с белком	Плацебо в комбинации с паклитакселом, связанным с белком
ВБП 2,3	(N = 185)	(N = 184)
События (%)	136 (74)	151 (82)
Meдиана, месяца	7,4 (6,6, 9,2)	4,8 (3,8, 5,5)
Стратифицировано отношение риска (95% ДИ) 4	0,60 (0,48, 0,77)
p величина
Частота объективного ответа 2,3,5,6	n = 185	n = 183
Количество пациентов, ответивших на терапию (%)	98 (53)	60 (33)
(95% ДИ)	(45,5, 60,3)	(26,0, 40,1)
Полный ответ (%)	17 (9)	1 (
Частичный ответ (%)	81 (44)	59 (32)
Продолжительность ответы 2,3,6	n = 98	n = 60
Meдиана (месяцы)	9,2	6,2
(95% ДИ)	(7,5, 11,9)	(5,5, 8,8)

¹ Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках (ИК), что инфильтрируют опухоль.

² Как определено по оценке исследователя.

³ По критериям RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

⁴Стратифицированной по наличию метастазов в печень и предварительного лечения таксанов.

⁵Пациентов с исходным измеряемым заболеванием.

⁶ Подтвержденные ответа.

ВБП - выживаемость без прогрессирования; ДИ - доверительный интервал; ЧОО - частота объективного ответа; ТВ - продолжительность ответа; NE - невозможно рассчитать.

Мелкоклеточный рак легких (ДКРЛ)

Эффективность препарата Тецентрик^® с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133 рандомизированном (1: 1), многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 403 пациентов с ДКРЛ на распространенной стадии (ПС-ДКРЛ). В исследование были включены пациенты с ПС-ДКРЛ, которые не получали химиотерапию по поводу распространенной стадии заболевания с общим статусом ECOG 0 или 1. Рандомизация была стратифицированная по полу пациента, общим статусом ECOG и наличием метастазов в головной мозг. Пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения:

· Тецентрик^® по 1200 мг и карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин в день 1 и eтопозид по 100 мг / м ² в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 циклов с последующим применением препарата Тецентрик^® по 1200 мг один раз каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности, или

· Плацебо и карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин в день 1 и этопозид 100 мг / м ² в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла максимум в течение 4 циклов с последующим применением плацебо один раз каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Применение препарата Тецентрик^® разрешалось после прогрессирования заболевания, определялось по критериям RECIST. Оценка опухоли осуществлялась каждые 6 недель в течение первых 48 недель после цикла 1, день 1, и далее каждые 9 недель. Пациентам, получавших лечение после прогрессирования заболевания, оценку опухоли осуществляли каждые 6 недель до прекращения лечения.

Результаты эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower133

показатель	Тецентрик® с карбоплатином и этопозидом	Плацебо с карбоплатином и этопозидом
Общая выживаемость	N = 201	N = 202
Смерти (%)	104 (52%)	134 (66%)
Медиана, месяца	12,3	10,3
(95% ДИ)	(10,8, 15,9)	(9,3, 11,3)
Отношение риска 3 (95% ДИ)	0,70 (0,54, 0,91)
p-значение 4, 5	0,0069
Выживаемость без прогрессирования 1,2	N = 201	N = 202
Количество событий (%)	171 (85%)	189 (94%)
Медиана, месяца	5,2	4,3
(95% ДИ)	(4,4, 5,6)	(4,2, 4,5)
Отношение риска 3 (95% ДИ)	0,77 (0,62, 0,96)
p-значение 4, 6	0,0170
Частота объективного ответа 1,2,7	N = 201	N = 202
Количество пациентов, ответивших на терапию (%)	121 (60%)	130 (64%)
(95% ДИ)	(53, 67)	(57, 71)
Полный ответ	5 (2%)	2 (1%)
частичный ответ	116 (58%)	128 (63%)
Продолжительность ответы 1,2,7	N = 121	N = 130
Медиана (месяцы)	4,2	3,9
(95% ДИ)	(4,1, 4,5)	(3,1, 4,2)

¹ Как определено по оценке исследователя.

² По критериям RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

³Стратифицированной по полу и общим статусом ECOG.

⁴ На основе стратифицированной логрангового критерию.

⁵Сравнению с предварительно присвоенным α = 0,0193 для этого промежуточного анализа на основе 78% информации с применением предельных критериев О'Брайена - Флеминга.

⁶Сравнению с присвоенным α = 0,05 для этого анализа.

⁷ Подтверждена ответ.

ДИ - доверительный интервал.

Фармакокинетика

У пациентов экспозиция атезолизумабу увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг, включая дозу 1200 мг, вводили каждые 3 недели. Клиренс (CV%) составлял 0,20 л / сутки (29%), объем распределения в равновесном состоянии составлял 6,9 л и терминальный период полувыведения составлял 27 дней. Равновесное состояние достигается через 6-9 недель после многократного применения. Коэффициент системного накопления при введении каждые 2 недели и каждые 3 недели был 3,3- и 1,9-кратным соответственно. Клиренс атезолизумабу уменьшался со временем со средним максимальным снижением (CV%) от исходного значения примерно 17% (41%). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым.

Особые группы пациентов

Возраст (21-89 лет), масса тела и пол пациента, уровень альбумина, опухолевое нагрузки, регион или раса, нарушение функции почек легкой или умеренной степени (рассчитана скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от 30 до 89 мл/мин / 1,73 м ^2), нарушение функции печени легкой степени (уровень билирубина ≤ ВМН и AСT> ВМН или уровень билирубина от> 1 до 1,5 × ВГН и любой уровень AСT), уровень экспрессии PD-L1 или общее состояние (по шкале ECOG ) не имели клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолизумабу. В исследованиях OAK, IMpower150 (только группа применение препарата Тецентрик ^®, бевацизумаба, паклитаксела, карбоплатина) и IMpassion130 (Тецентрик^® и паклитаксел, связанный с белком) клиренс атезолизумабу у пациентов, у которых были обнаружены антитела к лекарственному средству, что с " появились во время лечения, был соответственно на 25%, 18% и 22% выше по сравнению с клиренсом у пациентов с отрицательным результатом тестирования на указанные антитела.

Влияние тяжелого нарушения функции почек или умеренного или тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику атезолизумабу неизвестен.

Показания

Уротелиальна карцинома

Лечение взрослых пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой:

• которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия и у которых опухоль экспрессирует PD-L1 (PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрируют опухоль, покрывают ≥ 5% площади опухоли) или

• которым не подходит ни одна платиносодержащих химиотерапия независимо от уровня экспрессии PD-L1 опухолью, или

• в которых имеется прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащих химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

Немелкоклеточным раком легких

Лечение первой линии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклитинним немелкоклеточным раком легких без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ), у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. У пациентов с EGFR- или ALK-геномными опухолевыми аберрациями до получения препарата Тецентрик^® должно наблюдаться прогрессирование заболевания на фоне терапии, одобрена для НМКРЛ с такими аберрациями.

Местно распространенный или метастатический втройне отрицательный рак молочной железы

Препарат Тецентрик^® в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно распространенным или метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ПНРМЗ) с экспрессией PD-L1 (PD-L1-окрашенные иммунные клетки, инфильтрируют опухоль, любой интенсивности, покрывают ≥ 1% площади опухоли).

Мелкоклеточный рак легких

Лечение первой линии в комбинации с карбоплатином и этопозидом взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легких на распространенной стадии (ПС-ДКРЛ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к атезолизумабу или любой вспомогательного вещества лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Потенциал по взаимодействию атезолизумабу с другими препаратами неизвестен.

Формальные исследования фармакокинетического взаимодействия атезолизумабу с другими лекарственными средствами не проводились. Поскольку атезолизумаб выводится из кровяного русла в результате катаболизма, не ожидается метаболические взаимодействия атезолизумабу с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Иммуноопосредованных пневмонит

Тецентрик^®Может вызывать случаи, в том числе летальные, иммуноопосредованных пневмонита или интерстициального заболевания легких, требующих применения системных кортикостероидов. Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов пневмонита с использованием рентгенологического обследования при подозрении на развитие пневмонита. При пневмоните степени 2 или высшего следует применять кортикостероиды, преднизон в дозе 1-2 мг/кг / сут или эквивалент, с последующей постепенной их отменой. В зависимости от степени тяжести лечения Тецентрик^® следует отложить или отменить навсегда (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик^® в режиме монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), пневмонит возникал в 2,5% пациентов, включая иммуноопосредованных пневмонит степени 3 (0,6%) , степени 4 (0,1%) и степени 5 (Тецентрик^® в 0,4% с 2616 пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 1,5% пациентов, включая 0,8% пациентов, получавших высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой длительности применения 4 дня (от 1 дня до 45 дней) с последующей постепенной отменой ГКС.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик^® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. Раздел «Побочные реакции»), иммуноопосредованных пневмонит возникал в 5,5% пациентов, в том числе 3 4 степени у 1,4% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 4,2% пациентов, в том числе для 3,1%, получавших высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой длительности применения 5 дней (от 1 дня до 98 дней) с последующей постепенной отменой ГКС.

Иммуноопосредованных гепатит

Тецентрик^®Может вызывать патологические изменения показателей функциональных проб печени и иммуноопосредованных гепатит, требующих применения системных кортикостероидов. Сообщалось о летальных случаях. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов гепатита во время и после прекращения лечения Тецентрик ^®, включая клинический биохимический мониторинг. При повышении уровня АЛТ, АСТ и / или общего билирубина степени 2 или более высокого следует применять кортикостероиды в дозе 1-2 мг/кг / сут преднизона или эквивалента с последующей постепенной их отменой. В зависимости от степени тяжести лечения Тецентрик^® следует отложить или отменить навсегда (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик^® в качестве монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), гепатит возникал у 9% пациентов, в т. ч. степени 3 (2,3%), степени 4 (0,6%) и степени 5 (Тецентрик^® в 0,4% с 2616 пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 2% пациентов, для 1,3% пациентов было необходимо применение кортикостероидов в высоких дозах (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой длительности применения 3 дня (от 1 дня до 35 дней) с последующей постепенной отменой ГКС.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик^® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. Раздел «Побочные реакции»), иммуноопосредованных гепатит возникал у 14% пациентов, в том числе 3-4 степени в 4,1% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 4,8% пациентов, в том числе для 3,4% пациентов, получавших высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент), медиана длительности применения 6 дней (от 1 дня до 144 дней), с последующей постепенной отменой ГКС.

Иммуноопосредованных колит

Тецентрик^®Может вызвать иммуноопосредованных колит или диарею, требующих применения системных кортикостероидов. Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов диареи или колита. При возникновении диареи или колита степени 2 или 3 лечения Тецентрик^® следует отложить. Если симптомы сохраняются более 5 дней или рецидивируют, следует применять кортикостероиды в дозе 1-2 мг/кг / сут преднизона или эквивалента с последующей постепенной отменой кортикостероидов при диарее или колите степени 2. В зависимости от степени тяжести, лечения Тецентрик^® следует прервать или отменить навсегда (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик^® в режиме монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), диарея или колит возникали у 20% пациентов, включая случаи степени 3 (1,4%). Медиана времени до возникновения диареи или колита составила 1,5 месяца (от 1 дня до 41 месяца). Симптомы диареи и колита исчезли у 85% пациентов. Диарея или колит привели к отмене препарата Тецентрик^® в 0,2% с 2616 пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 1,1% пациентов и для 0,4% пациентов было необходимо применение кортикостероидов в высоких дозах (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой длительности применения 3 дня (от 1 до 11 дней) с последующей постепенной отменой ГКС.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик^® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. Раздел «Побочные реакции»), иммуноопосредованных диарея или колит возникали у 29% пациентов, в том числе 3 4 степени у 4,3% пациентов. Применение системных кортикостероидов было необходимо для 4,7% пациентов, в том числе для 2,9% пациентов, получавших высокие дозы кортикостероидов (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент) с медианой длительности применения 4 дня (от 1 дня до 170 дней) с последующей постепенной отменой ГКС.

Иммуноопосредованных эндокринопатии

Тецентрик^®Может вызвать iмуноопосередковани эндокринопатии, в том числе нарушения со стороны щитовидной железы, недостаточность надпочечников и сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз и гипофизит / недостаточность функции гипофиза.

Со стороны щитовидной железы

Следует контролировать функцию щитовидной железы до начала и периодически во время лечения Тецентрик ^®. Нужно начать заместительную гормональную терапию или консервативное лечение гипертиреоза в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от степени тяжести необходимо продолжать лечение препаратом Тецентрик^® при гипотиреозе и отменить лечение при гипертиреозе (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, получавших препарат Тецентрик^® в режиме монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), гипотиреоз возникал в 4,6% пациентов и для 3,8% пациентов было необходимо применение гормональной заместительной терапии. Гипертиреоз возникал в 1,6% пациентов. У одного пациента развился острый тиреоидит.

В клинических исследованиях с участием 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик^® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины (см. Раздел «Побочные реакции»), гипотиреоз возникал у 11% пациентов, в том числе 3-4 степени в 0,3% пациентов; и для 8,2% с 2421 пациента было необходимым применение гормональной заместительной терапии. Частота и тяжесть гипертиреоза и тиреоидита были подобными при применении препарата Тецентрик^® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Недостаточность надпочечников

Следует наблюдать за состоянием пациентов о возникновении симптомов недостаточности надпочечников. При недостаточности надпочечников степени 2 или более высокого следует начать лечение преднизоном в дозе 1-2 мг/кг / сут или эквивалентом с последующей постепенной отменой преднизона и проведением заместительной гормональной терапии в соответствии с клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести следует прервать лечение препаратом Тецентрик^® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, получавших препарат Тецентрик^® в режиме монотерапии, недостаточность надпочечников возникала в 0,4% пациентов, включая степени 3 (преднизон в дозе ≥ 40 мг в сутки или эквивалент).

Частота и тяжесть недостаточности надпочечников были подобными при применении препарата Тецентрик^® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Сахарный диабет 1 типа

Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно проявлений гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. Согласно клинических показаний следует начать лечение инсулином. В зависимости от степени тяжести следует прервать лечение препаратом Тецентрик^® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, получавших препарат Тецентрик^® в режиме монотерапии, сахарный диабет 1 типа наблюдался в

Частота и тяжесть сахарного диабета были подобными при применении препарата Тецентрик^® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Гипофизит

При возникновении гипофизит степени 2 или более высокого следует начать лечение преднизоном в дозе 1-2 мг/кг / сут или эквивалентом с последующей постепенной отменой преднизона и проведением заместительной гормональной терапии в соответствии с клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести следует прервать лечение препаратом Тецентрик^® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов, получавших препарат Тецентрик^® в режиме монотерапии, гипофизит степени 2 возникал в

Частота и тяжесть гипофизит были подобными при применении препарата Тецентрик^® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Другие иммуноопосредованных побочные реакции

Тецентрик^®Может вызывать тяжелые и летальные иммуноопосредованных побочные реакции, которые могут возникать со стороны любой системы органов. Хотя иммуноопосредованных реакции обычно проявляются во время лечения Тецентрик ^®, они также могут возникать и после прекращения такой терапии.

При подозрении на иммуноопосредованных побочные реакции степени 2 следует исключить другие причины и начать лечение кортикостероидами в соответствии с клиническими показаниями. При возникновении тяжелых побочных реакций (степень 3 или 4) следует назначить кортикостероиды, преднизон в дозе 1-2 мг/кг / сут или эквивалент, с последующей постепенной отменой преднизона. Следует прервать или отменить навсегда лечения Тецентрик^® в зависимости от тяжести реакции (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

При возникновении увеита вместе с другими иммуноопосредованных побочными реакциями следует провести обследование по синдрома Вогта - Коянаги - Гаради, который наблюдался при применении других препаратов этого класса и может потребовать лечения системными ГКС для снижения риска постоянной потери зрения.

Нижеприведенные клинически значимые иммуноопосредованных побочные реакции наблюдались с частотой ® в качестве монотерапии, и в 2421 пациента, получавших препарат Тецентрик^® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, или о них сообщали при применении других препаратов этого класса (см. Раздел «Побочные реакции» ).

Со стороны сердца: миокардит.

Со стороны кожи: буллезный дерматит, пемфигоид, полиморфная эритема, синдром Стивенса - Джонсона / токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, включая повышение уровня амилазы или липазы в сыворотке крови.

Общие нарушения: синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарная некротизирующий лимфаденит.

Со стороны крови: aутоимунна гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы: миозит, рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: синдром Гийена - Барре, синдром миастении / миастения гравис, демиелинизация, иммуноопосредованных менингоэнцефалит, асептический менингит, энцефалит, парез лицевого и отводящего нервов, ревматическая полимиалгия, aутоимунна нейропатия и синдром Вогта - Коянаги - Гаради.

Со стороны органа зрения: увеит, ирит.

Со стороны почек нефротический синдром, нефрит.

Со стороны сосудистой системы: васкулит.

Инфекция

Тецентрик^®Может вызывать тяжелые инфекции, в том числе с летальным исходом. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения симптомов инфекции. При развитии инфекций степени 3 или более высокого лечения Тецентрик^® следует отложить и восстановить только после клинической стабилизации (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик^® в качестве монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), инфекции возникали у 42% пациентов, включая степени 3 (8,7%), 4 (1, 5%) и 5 (1%). У пациентов с уротелиальною карциномой наиболее распространенными инфекциями степени 3 или более высокого были инфекции мочевых путей, которые наблюдались в 6,5% пациентов. У пациентов с НМКРЛ наиболее распространенной инфекцией степени 3 или более высокого была пневмония, возникала в 3,8% пациентов.

Частота и тяжесть инфекций были подобными при применении препарата Тецентрик^® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Iнфузийни реакции

Тецентрик^®Может вызывать тяжелые инфузионные реакции или реакции, угрожающие жизни. Следует наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения признаков и симптомов инфузионных реакций. В зависимости от тяжести следует приостановить, замедлить скорость инфузии или навсегда отменить применение препарата Тецентрик^® (см. Раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций степени 1 или 2 следует рассмотреть вопрос о премедикацию при применении следующих дозах.

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших препарат Тецентрик^® в режиме монотерапии (см. Раздел «Побочные реакции»), инфузионные реакции возникали в 1,3% пациентов, включая степени 3 (0,2%).

Частота и тяжесть инфузионных реакций были подобными при применении в рекомендованном диапазоне доз (от 840 мг каждые 2 недели до 1680 мг каждые 4 недели) препарата Тецентрик^® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НМКРЛ и ДКРЛ.

Эмбриофетальной токсичность

Учитывая механизм действия препарата Тецентрик^® может оказывать вредное воздействие на плод при применении беременным женщинам. Данные по применению препарата Тецентрик^® беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных показали, что подавление PD-L1 / PD-1 сигнального пути может привести к повышению риска иммуноопосредованных отторжение плода, который развивается, и его гибели.

До начала лечения препаратом Тецентрик^® следует проверить статус женщин репродуктивного возраста по беременности. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективный метод контрацепции во время лечения Тецентрик^® и в течение не менее 5 месяцев после применения последней дозы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Учитывая механизм действия препарата Тецентрик ^® может вызвать вред для плода при применении беременным женщинам. Нет данных по применению препарата Тецентрик ^® беременным.

До начала лечения препаратом Тецентрик ^® следует проверить статус женщин репродуктивного возраста по беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения Тецентрик ^® и менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Исследования на животных показали, что подавление путей передачи сигнала, опосредованных PD-L1 / PD-1, может привести к повышению риска иммуноопосредованных отторжения развивающегося плода, и его гибели. Женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

В общей популяции в США расчетный базовый риск основных пороков развития и самопроизвольного аборта при клинически подтвержденных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Не проводили исследования на животных о влиянии препарата Тецентрик ^® на репродуктивную функцию и развитие плода. Анализ опубликованных данных о влиянии на репродуктивную функцию продемонстрировал, что основная функция путей, опосредованных PD-L1 / PD-1, заключается в сохранении беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. Блокировка пути передачи сигнала, опосредованного PD-L1, как было показано в мышиной модели беременности, нарушает толерантность к плоду и в итоге приводит к повышению частоты потери плода поэтому потенциальные риски применения препарата Тецентрик ^® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождения. Как сообщается в публикациях, не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала, опосредованного РD-L1 / PD-1, у потомства этих животных; однако иммуноопосредованных нарушения возникали у мышей с «выбитым» геном PD-1 и PD-L1. В результате механизма действия фетальный влияние атезолизумабу может повышать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушение нормального иммунного ответа.

Кормление грудью

Нет информации о наличии атезолизумабу в грудном молоке человека, а также о влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влияния на лактацию. Хотя IgG человека выводится в грудное молоко, вероятность всасывания и вреда для младенца неизвестна. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при применении препарата Тецентрик ^® следует рекомендовать женщинам кормить грудью во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после получения последней дозы.

Фертильность

Учитывая результаты исследований на животных, препарат Tецентрик^® может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследование влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы

Пациентов с ранее нелеченной местно распространенной или метастатической уротелиальною карциномой, которым не подходит терапия цисплатином, и пациентов с местно распространенным или метастатическим тройным негативным раком молочной железы следует выбирать для лечения Тецентрик^® по результатам определения экспрессии PD-L1 на иммунных клетках, инфильтрируют опухоль (см. раздел «Клиническая эффективность).

Рекомендуемая дозировка при уротелиальний карциноме

Рекомендуемая доза Тецентрик^® составляет:

• 840 мг каждые 2 недели или

• 1200 мг каждые 3 недели или

• 1680 мг каждые 4 недели,

Которую вводят внутривенно в течение 60 минут до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. При переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Рекомендуемая дозировка при НМКРЛ

Рекомендуемая доза Тецентрик^® в режиме монотерапии составляет:

• 840 мг каждые 2 недели или

• 1200 мг каждые 3 недели или

• 1680 мг каждые 4 недели,

Которую вводят внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Рекомендуемая доза Тецентрик^® составляет 1200 мг каждые 3 недели внутривенно при применении в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином к прогрессированию заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

При применении препарата Тецентрик^® в комбинации с химиотерапией или другими противоопухолевыми средствами препарат Тецентрик^® следует вводить в химиотерапии или других противоопухолевых препаратов при условии применения в тот же день.

Рекомендации по дозированию см. в инструкции для медицинского применения химиотерапевтических препаратов или других противоопухолевых препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Тецентрик ^®.

После завершения 4-6 циклов лечения паклитакселом и карбоплатином и в случае отмены бевацизумаба рекомендуемая доза Тецентрик^® составляет:

• 840 мг каждые 2 недели или

• 1200 мг каждые 3 недели или

• 1680 мг каждые 4 недели,

Которую вводят внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Первую инфузию препарата Тецентрик^® следует осуществлять в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Рекомендуемая дозировка при местно распространенном или метастатическом ПНРМЗ

Рекомендуемая доза Тецентрик^® составляет 840 мг, которую вводят внутривенно в течение 60 минут с последующим введением паклитаксела, связанного с белком, в дозе 100 мг / ^м2.

В течение каждого 28-дневного цикла препарат Тецентрик^® следует вводить в дни 1 и 15 и паклитаксел, связанный с белком - в дни 1, 8 и 15 к прогрессированию заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Препарат Тецентрик^® и паклитаксел, связанный с белком, можно отменить из-за токсичности независимо друг от друга.

При переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут. Перед началом лечения см. также инструкцию по применению паклитаксела, связанного с белком.

Рекомендуемая дозировка при ДКРЛ

Рекомендуемая доза Тецентрик^® составляет 1200 мг каждые 3 недели внутривенно при применении в комбинации с карбоплатином и этопозидом к прогрессированию заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Препарат Тецентрик^® следует вводить в химиотерапии при условии применения в тот же день.

Рекомендации по дозированию см. в инструкции для медицинского применения химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Тецентрик ^®.

После завершения 4 циклов лечения карбоплатином и этопозидом рекомендуемая доза Тецентрик^® составляет:

• 840 мг каждые 2 недели или

• 1200 мг каждые 3 недели или

• 1680 мг каждые 4 недели,

Которую вводят внутривенно до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Первую инфузию препарата Тецентрик^® следует осуществлять в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Модификация дозы при возникновении побочных реакций

Снижение дозы препарата Тецентрик ^® не рекомендуется. Рекомендации по модификации дозы приведены в таблице 7.

Taблиця 7

Рекомендации по модификации дозы при возникновении побочных реакций

побочная реакция	Степень тяжести побочных реакций 1	модификации дозирования
Пневмонит (см. Раздел «Особенности применения»)	степень 2	Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести степени 1 или исчезновения симптомов и момента, когда доза кортикостероидов равна или меньше 10 мг преднизона в сутки (или эквивалента)
	Степень 3 или 4	Отменить препарат навсегда
Гепатит (см. Раздел «Особенности применения»)	Уровень Aст или AЛT в 3-8 раз выше верхней границы нормы или уровень общего билирубина в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы	Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести степени 1 или исчезновения симптомов и момента, когда доза кортикостероидов равна или меньше 10 мг преднизона в сутки (или эквивалента)
	Уровень Aст или AЛT больше чем в 8 раз выше верхней границы нормы или уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше верхней границы нормы	Отменить препарат навсегда
Колит или диарея (см. Раздел «Особенности применения»)	Степень 2 или 3	Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести степени 1 или исчезновения симптомов и момента, когда доза кортикостероидов равна или меньше 10 мг преднизона в сутки (или эквивалента)
	степень 4	Отменить препарат навсегда
Эндокринопатии (в том числе включая гипофизит, недостаточность надпочечников, гипертиреоз и сахарный диабет 1 типа) (см. Раздел «Особенности применения»)	Степень 2, 3 или 4	Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести степени 1 или исчезновения симптомов и клинической стабилизации на фоне заместительной гормональной терапии
Другие iмуноопосередковани побочные реакции с привлечением жизненноважных органов (см. Раздел «Особенности применения»)	степень 3	Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести степени 1 или исчезновения симптомов и момента, когда доза кортикостероидов равна или меньше 10 мг преднизона в сутки (или эквивалента)
	степень 4	Отменить препарат навсегда
Инфекции (см. Раздел «Особенности применения»)	Степень 3 или 4	Введение препарата следует отложить до уменьшения тяжести степени 1 или исчезновения симптомов
Инфузионные реакции (см. Раздел «Особенности применения»)	Степень 1 или 2	Инфузию или уменьшить скорость инфузии
	Степень 3 или 4	Отменить препарат навсегда
Персистирующая побочная реакция степени 2 или 3 (за исключением ендокринопатий)	Побочная реакция степени 2 или 3, проявления которой не ослабевают степени 0 или 1 в течение 12 недель после применения последней дозы препарата Тецентрик®	Отменить препарат навсегда
Невозможность постепенного снижения дозы ГКС	Невозможность снизить дозу преднизона до 10 мг в сутки или меньше (или эквивалентной дозы) в течение 12 недель после применения последней дозы препарата Тецентрик®	Отменить препарат навсегда
Рецидивирующая побочная реакция степени 3 или 4	Рецидивирующая побочная реакция степени 3 или 4 (тяжелая или угрожающая жизни)	Отменить препарат навсегда

¹ Общие терминологические критерии Национального института рака для побочных реакций (NCI CTCAE), версия 4.0.

Предостережение

Каждый раз перед введением осмотрите лекарственное средство на наличие механических включений и изменения цвета. Не используйте флакон, если раствор является мутным, имеет измененный цвет или содержит видимые механические включения. Флакон встряхивать.

Приготовление раствора для инфузий

• выберите соответствующее количество флаконов в зависимости от назначенной дозы

• наберите необходимый объем препарата Тецентрик^® с флакона (ов)

• разведите в инфузионном пакете с поливинилхлорида (PVC), полиэтилена (PE) или полиолефина (PO) объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций

• препарат следует разводить только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций

• смешайте разведенный раствор путем осторожного переворачивания; Не трясите;

• утилизировать использованные или пустые флаконы препарата Тецентрик ^®.

Хранение инфузионных растворов

Препарат не содержит консервантов.

Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разведенный раствор препарата Тецентрик^® не введен немедленно, он может храниться:

• при комнатной температуре не более 6:00 с момента его приготовления; это время включает хранение при комнатной температуре (≤ 25 °C) раствора для инфузий в инфузионных пакетах и время для введения инфузионных растворов

Или

• в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C в течение не более 24 часов с момента приготовления.

Не замораживать. НЕ встряхивать.

Введение

При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через внутривенную капельницу с или без встроенного фильтра. Встроенный фильтр должен быть стерильным, апирогенной, с низким уровнем связывания с белками (размер пор 0,2-0,22 микрона). Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Не вводите другие препараты через ту же капельницу.

Препарат Тецентрик^® нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

С 2481 пациента с уротелиальною карциномой, раком легких и втройне отрицательным раком молочной железы, получавших лечение препаратом Тецентрик^® в клинических исследованиях, 45% были в возрасте от 65 лет и 11% были в возрасте от 75 лет. В общем не наблюдалось различий безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и пациентами младшего возраста.

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик^® не требуется пациентам в возрасте ≥ 65 лет.

Нарушение функции почек

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик^® не требуется пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

На основе популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрик^® не требуется пациентам с нарушением функции печени легкой степени. Нет данных по применению препарата Тецентрик^® пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Тецентрик ^® детям не установлены.

Передозировка

Информации о передозировке препаратом Тецентрик ^® нет.

Побочные реакции

Нижеприведенные побочные реакции описаны подробнее в разделе «Особенности применения»: иммуноопосредованных пневмонит, иммуноопосредованных гепатит, иммуноопосредованных колит, иммуноопосредованных эндокринопатии, другие иммуноопосредованных побочные реакции, инфекции, инфузионные реакции.

Поскольку клинические исследования проводят в различных условиях, частоту побочных реакций, которая наблюдалась в клинических исследованиях препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата и эта частота может не отражать частоту, которая наблюдалась на практике.

Данные, описанные в разделе «Особенности применения», отражают экспозицию препарата Тецентрик^® в качестве монотерапии в 2616 пациентов в двух рандомизированных активно контролируемых исследованиях (POPLAR, OAK) и четырех открытых, одногрупових исследованиях (PCD4989g, IMvigor210, BIRCH, FIR) с участием 524 пациентов с метастатической уротелиальною карциномой, 1636 пациентов с метастатическим НМКРЛ и 456 пациентов с другими разновидностями опухолей. Препарат Тецентрик^® вводили внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели во всех исследованиях, за исключением PCD4989g. С 2616 пациентов, которым применяли Тецентрик^® в режиме монотерапии, 36% получали лечение более 6 месяцев и 20% - более 12 месяцев.

На основе данных, описанных для пациентов, получавших препарат Тецентрик^® в качестве монотерапии, наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 20% пациентов) были слабость / aстения (48%), снижение аппетита (25%), тошнота (24%), кашель (22%) и одышка (22%).

Кроме того, данные отражают экспозицию препарата Тецентрик^® в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в 2421 пациента с НМКРЛ (N = 2223) или ДКРЛ (N = 198), включенных в пять рандомизированных aктивноконтрольованих исследований, в том числе ИMpower150 и IMpower133. 53% из 2421 пациента получали препарат Тецентрик^® в течение более 6 месяцев и 29% - получавших препарат Тецентрик^® в течение более 12 месяцев. С 2421 пациента с НМКРЛ и ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик^® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, наиболее распространенными побочными реакциями (≥20% пациентов) были слабость / aстения (49%), тошнота (38%), aлопеция (35%) , запор (29%), диарея (28%) и снижение аппетита (27%).

Данные, описанные в этом разделе, были получены в открытом одногруповому багатокогортному исследовании (IMvigor210) и в трех рандомизированных открытых активноконтрольованих исследованиях (OAK, IMpower150 и IMpower133), в которых препарат Тецентрик^® применяли в дозе 1200 мг каждые 3 недели. Также в этом разделе описываются данные, полученные в одном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (IMpassion130), в котором препарат Тецентрик^® применялся (в дозе 840 мг каждые 2 недели) в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, 452 пациентам с метастатическим ПНРМЗ.

Уротелиальна карцинома

Пациенты с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия

Безопасность применения препарата Тецентрик^® изучалась в исследовании IMvigor 210 (когорта 1), многоцентровом открытом одногруповому исследовании с участием 119 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, которым не подходит цисплатинвмисна химиотерапия и ранее не получавших лечения или заболевания которых прогрессировало минимум через 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии (см. «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат Тецентрик^® внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Медиана продолжительности экспозиции составила 15 недель (от 0 до 87 недель).

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 2%) степени тяжести 3-4 были: слабость, инфекции мочевыводящих путей, анемия, диарея, повышение креатинина в крови, кишечная непроходимость, увеличение АЛТ, гипонатриемия, снижение аппетита, сепсис, боли в спине / шее, почечная недостаточность и артериальная гипотензия.

В пяти пациентов (4,2%), получавших лечение препаратом Тецентрик ^®, наблюдалось одно из таких явлений, что привело к смерти: сепсис, остановка сердца, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность или респираторный дистресс-синдром. У еще одного пациента (0,8%) наблюдался герпетический менингоэнцефалит и прогрессирования заболевания на момент смерти.

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 2%) были диарея, кишечная непроходимость, сепсис, острая почечная поражения и почечная недостаточность. Применение препарата Тецентрик^® было прекращено в 4,2% пациентов через побочные реакции, среди которых были диарея / колит (1,7%), слабость (0,8%), гиперчувствительность (0,8%) и одышка (0,8 %).

Побочные реакции, которые привели к временной остановке применения препарата Тецентрик ^®, наблюдались у 35% пациентов, наиболее распространенными среди них (≥ 1%) были кишечная непроходимость, слабость, диарея, инфекция мочевыводящих путей, реакция на инфузионную терапию, кашель, боль в животе, периферические отеки, гипертермия, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня креатинина, снижение аппетита, гипонатриемия, боль в спине, зуд и венозные тромбоэмболии.

В таблицах 8 и 9 приведены резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей степени 3-4 соответственно, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик^® в исследовании IMvigor210 (когорта 1).

Таблица 8

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10% пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Побочные реакции	Тецентрик® N = 119
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3-4 (%)
общие расстройства
слабость 1	52	8
Периферические отеки 2	17	2
гипертермия	14	8
Желудочно-кишечного тракта
диарея 3	24	5
тошнота	22	2
рвота	16	0,8
запор	15	2
Боль в животе 4	15	0,8
Метаболические расстройства и расстройства питания
Снижение аппетита 5	24	3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Боли в поясничном / шейном отделе позвоночника	18	3
артралгии	13
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
зуд 6	18	0,8
высыпания	17	0,8
инфекции
Инфекции мочевыводящих путей 7	17	5
Расстройства органов дыхания
кашель 8	14
одышка 9	12

¹ Включая слабость, астению, вялость и недомогание.

² Включая отек мошонки, периферийное отек, лимфедему и отек.

³ Включая диарею, колиты, частый стул, аутоиммунный колит.

⁴ Включая боль в животе, боли в эпигастрии, боли внизу и в боковых участках живота.

⁵ Включая снижение аппетита и раннее насыщение.

⁶Включая сыпь, дерматит, угревая сыпь, пятнисто-папулезные высыпания, эритематозная сыпь, вызывает зуд, макулярные и папулезные высыпания.

⁷Включая инфекции мочевыводящих путей бактериального генеза, бактериальный цистит и уросепсис.

⁸Включая кашель и продуктивный кашель.

⁹Включая одышку и экспираторную одышку.

Таблица 9

Патологические изменения лабораторных показателей степени 3-4, которые наблюдались у ≥ 1% пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 1)

Патологические изменения лабораторных показателей	Степень тяжести 3-4 (%)
биохимические показатели
гипонатриемия	15
гипергликемия	10
Повышение уровня щелочной фосфатазы	7
Повышение уровня креатинина	5
гипофосфатемия	4
Увеличение уровня AЛT	4
Увеличение уровня АСТ	4
гиперкалиемия	3
гипермагниемия	3
гипербилирубинемия	3
Со стороны крови
лимфопения	9
анемия	7

Ранее леченная местно распространена или метастатическая уротелиальна карцинома

Безопасность применения препарата Тецентрик^® изучалась в исследовании IMvigor210 (когорта 2) - многоцентровом открытом одногруповому исследовании с участием 310 пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальною карциномой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после по меньшей мере одного режима химиотерапии, содержащим препараты платины, или пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии, включающей препараты платины (см. «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат Тецентрик^® в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или рентгенологического или клинического прогрессирования. Медиана продолжительности экспозиции составила 12,3 недели (диапазон от 0,1 до 46 недель).

Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени (≥ 2%) были инфекция мочевых путей, анемия, слабость, дегидратация, непроходимость кишечника, непроходимость мочевых путей, гематурия, одышка, острая почечная поражения, боль в животе, венозная тромбоэмболия, сепсис и пневмония.

У трех пациентов (1%), получавших лечение препаратом Тецентрик ^®, наблюдалась одна из таких побочных реакций, привела к смерти: сепсис, пневмонит или кишечная непроходимость.

Лечение препаратом Тецентрик^® было прекращено в связи с побочными реакциями в 3,2% пациентов. Сепсис привел к прекращению лечения в 0,6% пациентов.

Серьезные побочные реакции возникали у 45% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 2%) были инфекция мочевых путей, гематурия, острая почечная поражения, кишечная непроходимость, повышение температуры, венозная тромбоэмболия, непроходимость мочевых путей, пневмония, одышка, боль в животе, сепсис и спутанность сознания.

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения Тецентрик ^®, наблюдались у 27% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) побочными реакциями были повышение печеночных ферментов, инфекция мочевых путей, диарея, слабость, спутанность сознания, непроходимость мочевых путей, повышение температуры, одышка, венозная тромбоэмболия и пневмонит.

В таблицах 10 и 11 приведены резюме побочных реакций и выборочных патологических изменений лабораторных показателей степени 3-4, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик^® в исследовании IMvigor210 (когорта 2).

Taблиця 10

Побочные реакции, которые наблюдались у ≥ 10% пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Побочные реакции	Тецентрик ® N = 310
	Все степени тяжести (%)	степень тяжести 3-4 (%)
общие расстройства
слабость	52	6
гипертермия	21	1
периферический отек	18	1
Метаболические расстройства и расстройства питания
снижение аппетита	26	1
Желудочно-кишечного тракта
тошнота	25	2
запор	21	0,3
диарея	18	1
Aбдоминальний боль	17	4
рвота	17	1
инфекции
Инфекция мочевых путей	22	9
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
одышка	16	4
кашель	14	0,3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Боль в спине / шее	15	2
Aртралгия	14	1
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
высыпания	15	0,3
зуд	13	0,3
Со стороны почек и мочевыводящих путей
гематурия	14	3

Taблиця 11

Патологические изменения лабораторных показателей степени 3-4, которые наблюдались в> 1% пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2)

Патологические изменения лабораторных показателей	Степень тяжести 3-4 (%)
биохимические показатели
гипонатриемия	10
гипергликемия	5
Повышение уровня щелочной фосфатазы	4
Повышение уровня креатинина	3
Повышение уровня АЛТ	2
Повышение уровня АСТ	2
гипоальбуминемия	1
Со стороны крови
лимфопения	10
анемия	8

Немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ)

Meтастатичний неплоскоклитинний НМКРЛ

Безопасность лечения Тецентрик^® в сочетании с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower150, в котором 393 пациентов с метастатическим неплоскоклитинним НМКРЛ, ранее не получавших химиотерапии, получавших лечение препаратом Тецентрик^® в дозе 1200 мг вместе с бевацизумабом (15 мг/кг), паклитакселом (175 мг / ^м2 или 200 мг / ^м2) и карбоплатин (AUC 6 мг/мл/мин) каждые 3 недели максимально в течение 4 или 6 циклов с последующим применением препарата Тецентрик^® в дозе 1200 мг и бевацизумаба (15 мг/кг) каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (см. раздел «Клиническая эффективность»). Медиана продолжительности экспозиции препарата Тецентрик^® составила 8,3 месяца у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик^® вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином.

Наиболее распространенными побочными реакциями 3-4 степени тяжести (≥2%) у пациентов, получавших препарат Тецентрик ^®, были слабость / астения, артериальная гипертензия, фебрильная нейтропения, диарея, пневмония, тошнота, снижение аппетита, дегидратация и легочная эмболия.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 6% пациентов, получавших препарат Тецентрик ^®, и включали: кровохарканье, фебрильной нейтропенией, легочную эмболию, легочное кровотечение, смерть, остановку сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, пневмонию, aспирацийну пневмонию, хронической обструктивной болезнью легких, внутричерепной кровотечение, боль ишемический синдром, кишечную ишемию, кишечную непроходимость и расслоение аорты.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 44% пациентов. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (> 2%) были фебрильная нейтропения, пневмония, диарея и кровохарканье.

Лечение препаратом Тецентрик^® было прекращено из-за побочных реакций у 15% пациентов. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая приводила к отмене препарата Тецентрик ^®, был пневмонит (1,8%).

Побочные реакции приводили к прерыванию лечения Тецентрик^® в 48% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) были нейтропения, тромбоцитопения, слабость / астения, диарея, гипотиреоз, анемия, пневмония, повышение температуры, гипертиреоз, фебрильная нейтропения, повышенный уровень AЛT, одышка, дегидратация и протеинурия.

В таблицах 12 и 13 резюмированы побочные реакции и патологические изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик^® вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в исследовании IMpower150. Исследование IMpower150 не было разработано для того, чтобы продемонстрировать статистически достоверное снижение частоты побочных реакций для препарата Тецентрик^® по сравнению с контрольной группой по каких-либо специфических побочных реакций или патологических изменений лабораторных показателей, указанных в таблицах 12 и 13.

Taблиця 12

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 15% пациентов, получавших Тецентрик^® в исследовании IMpower150

Побочные реакции	Тецентрик® Плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, N = 393		Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин N = 394
	Все степени * (%)	степени 3-4 * (%)	Все степени * (%)	степени 3-4 * (%)
Со стороны нервной системы
нейропатия 1	56	3	47	3
Головная боль	16	8	13
общие расстройства
Слабость / астения	50	6	46	6
повышение температуры	19	3	9	5
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Aлопеция	48	46
высыпания 2	23	2	10	3
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
Mиалгия / боль 3	42	3	34	2
Aртралгия	26	1	22	1
Желудочно-кишечного тракта
тошнота	39	4	32	2
диарея 4	33	6	25	5
запор	30	3	23	3
рвота	19	2	18	1
Метаболические расстройства и расстройства питания
снижение аппетита	29	4	21	8
сосудистые расстройства
артериальная гипертензия	25	9	22	8
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
кашель	20	8	19	3
носовое кровотечение	17	1	22	3
Со стороны почек и мочевыводящих путей
протеинурия 5	16	3	15	3

* Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0

¹ Включая периферической нейропатии, периферическую сенсорную нейропатии, гипостезия, парестезии, дизестезии, полинейропатию.

² Включая высыпания, пятнисто-папулезная сыпь, медикаментозное высыпания, экзема, астеототичну экзему, дерматит, контактный дерматит, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, высыпания с зудом, себорейный дерматит, псориазоформные дерматит.

³ Включая боль в конечностях, костно-мышечная боль в грудной клетке, костно-мышечный дискомфорт, боль в шее, боль в спине, миалгия и боль в костях.

⁴ Включая диарею, гастроэнтерит, колит, eнтероколит.

⁵ Данные приведены на основе сроков преимущественного использования, поскольку не проводился системный сбор лабораторных данных о протеинурии.

Tаблиця 13

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов, получавших Тецентрик^® в исследовании IMpower150

Патологическое изменение лабораторного показателя	Процент пациентов с ухудшением лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем
	Тецентрик ® Плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин 2		Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин 2
	Все степени тяжести 1 (%)	Степень тяжести 3-4 (%)	Все степени тяжести 1 (%)	Степень тяжести 3-4 (%)
биохимическое исследование
гипергликемия	61	60
Повышение уровня азота мочевины в крови	52	NA	44	NA
гипомагниемия	42	2	36	1
гипоальбуминемия	40	3	31	2
Повышение уровня АСТ	40	4	28	0.8
гипонатриемия	38	10	36	9
Повышение уровня щелочной фосфатазы	37	2	32	1
Повышение уровня AЛT	37	6	28	5
Повышение уровня тиреотропного гормона	30	NA	20	NA
гиперкалиемия	28	3	25	2
Повышение уровня креатинина	28	1	19	2
гипокальциемия	26	3	21	3
гипофосфатемия	25	4	18	4
гипокалиемия	23	7	14	4
гиперфосфатемия	25	N / A	19	N / A
Со стороны крови
Aнемия	83	10	83	9
нейтропения	52	31	45	26
лимфопения	48	17	38	13

NA - не применимо.

¹ В условиях NCI CTCAE не предоставляется определения 3-4 степени для этих патологических изменений лабораторного показателя.

² Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты лабораторных исследований в начале исследования и по меньшей мере одного обследования в ходе исследования: Тецентрик^® вместе с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином, диапазон 337-380; бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, диапазон: 337-382.

Ранее леченные метастатическим НМКРЛ

Безопасность применения препарата Тецентрик^® изучалась в исследовании OAK, многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании с участием пациентов с метастатическим НМКРЛ, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после получения режима платиносодержащих химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1 (см. Раздел «Клиническая эффективность») . В общем 609 пациентов получали препарат Тецентрик^® внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности, рентгенологического или клинического прогрессирования или доцетаксел (n = 578) 75 мг / м ² каждые 3 недели до развития неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. В исследование не были включены пациенты с активным или предыдущим аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, требовали применения системных кортикостероидов. Характеристики популяции исследования: медиана возраста 63 года (от 25 до 85 лет), 46% - в возрасте от 65 лет, 62% - мужского пола, 71% - европеоидной расы, 20% - азиаты, 68% - ранее курили, 16% - курильщики и 63% имели оценку 1 общего состояния по шкале ECOG. Медиана продолжительности экспозиции составила 3,4 месяца (от 0 до 26 месяцев) у пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик ^®, и 2,1 месяца (от 0 до 23 месяцев) у пациентов, получавших лечение доцетакселом.

Наиболее распространенными побочными реакциями степени 3-4 (≥2%) были одышка, пневмония, слабость и легочная эмболия.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались в 1,6% пациентов и включали пневмонию, сепсис, септический шок, одышку, легочное кровотечение, внезапную смерть, ишемию миокарда или почечной недостаточности.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 33,5% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 1%) были пневмония, сепсис, одышка, плевральный выпот, легочная эмболия, повышение температуры и инфекция дыхательных путей.

Лечение препаратом Тецентрик^® было прекращено из-за побочных реакций у 8% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Тецентрик ^®, были слабость, инфекции и одышка. Побочные реакции приводили к прерыванию лечения Тецентрик^® у 25% пациентов; наиболее распространенными (> 1%) были пневмония, патологические изменения показателей функциональных проб печени, одышка, слабость, повышение температуры и боли в спине.

В таблицах 14 и 15 приведены резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей соответственно, которые наблюдались в исследовании OAK.

Taблиця 14

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10% пациентов с НМКРЛ, которые получали Тецентрик ^® в исследовании OAK

Побочная реакция 1	Тецентрик® 1200 мг каждые 3 недели n = 609		доцетаксел 75 мг / м 2 каждые 3 недели n = 578
	все степени (%)	степень 3-4 (%)	все степени (%)	степень 3-4 (%)
общие расстройства
Слабость / астения 2	44	4	53	6
повышение температуры	18	13
Со стороны дыхательной системы
кашель 3	26	21
одышка	22	2,8	21	2,6
Со стороны костно-мышечной системы
Миалгия / боль 4	20	1,3	20
артралгия	12	0,5	10	0,2
Метаболические расстройства и расстройства питания
снижение аппетита	23	24	1,6
Со стороны желудочно-кишечного тракта
тошнота	18	23
запор	18	14
диарея	16	24	2
Со стороны кожи
высыпания 5	12	10

¹ Определение степени за NCI CTCAE версия, 4.0.

² Включая слабость и астении.

³ Включая кашель и кашель при физической нагрузке.

⁴ Включая костно-мышечная боль, костно-мышечную скованность, костно-мышечная боль в груди, миалгия.

⁵ Включая высыпания, эритематозное высыпания, генерализованное высыпание, макулопапулезные высыпания, папулезная сыпь, высыпания с зудом, пустулезные высыпания, пемфигоид.

Taблиця 15

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с НМКРЛ, которые получали Тецентрик ^® в исследовании OAK

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик® 1200 мг каждые 3 недели		доцетаксел 75 мг / м 2 каждые 3 недели
степень	Все степени 1 (%) 2	степень 3-4 (%)	Все степени 1 (%) 2	степень 3-4 (%)
биохимическое исследование
гипоальбуминемия	48	4	50	3
гипонатриемия	42	7	31	6
Повышение уровня щелочной фосфатазы	39	2	25	1
Повышение уровня AСT	31	3	16	0,5
Повышение уровня AЛT	27	3	14	0,5
гипофосфатемия	27	5	23	4
гипомагниемия	26	1	21	1
Повышение уровня креатинина	23	2	16	1
Со стороны крови
анемия	67	3	82	7
лимфоцитопения	49	14	60	21

¹ Определение степени за NCI CTCAE, версия 4.0.

² Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения в ходе исследования: Тецентрик^® (диапазон: 546-585) и доцетаксел (диапазон: 532-560).

Метастатическим ПНРМЗ

Безопасность препарата Тецентрик^® в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, изучалась в исследовании IMpassion130, многоцентровом международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с местно распространенным или метастатическим ПНРМЗ, которые не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания (см. раздел «Клиническая эффективность»). Пациенты получали препарат Тецентрик ^® в дозе 840 мг (n = 452) или плацебо (n = 438) внутривенно с последующим применением паклитаксела, связанного с белком (100 мг / ^м2), в. Во время каждого 28-дневного цикла препарат Тецентрик ^® применялся в дни 1 и 15 и паклитаксел, связанный с белком, применялся в дни 1, 8 и 15 к прогрессированию заболевания или развития неприемлемой токсичности. В популяции, которую оценивали безопасности, медиана продолжительности экспозиции препарата Тецентрик ^® составила 5,5 месяца (диапазон: 0-32 месяца), а паклитаксела, связанного с белком, 5,1 месяца (диапазон: 0-31,5 месяца ) в группе применения препарата Тецентрик ^® плюс паклитаксел, связанный с белком. Медиана продолжительности экспозиции плацебо составила 5,1 месяца (диапазон: 0-25,1 месяца), а паклитаксела, связанного с белком, 5,0 месяца (диапазон: 0-23,7 месяца) в группе плацебо плюс паклитаксел, н "связан с белком.

Наиболее распространенными побочными реакциями степени 3-4, возникающие в ≥2% пациентов, были нейтропения (8%), периферическая нейропатия (9%), уменьшение числа нейтрофилов (4,6%), слабость (4%), анемия (2 9%), гипокалиемия (2,2%), пневмония (2,2%) и повышение уровня аспартатаминотрансферазы (2%). Побочные реакции, которые привели к прекращению лечения Тецентрик ^®, возникали в 6% (29/452) пациентов в группе применения препарата Тецентрик ^® и паклитаксела, связанного с белком. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая привела к прекращению лечения Тецентрик ^®, была периферическая нейропатия ^(® и паклитаксела, связанного с белком, и включали септический шок, воспаление слизистых оболочек, aутоимунний гепатит, aспирацию, пневмонию, легочную эмболию. Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения Тецентрик ^®, возникали у 31% пациентов, и наиболее распространенными из них (≥ 2%) были нейтропения, уменьшение числа нейтрофилов, гипертиреоз и повышение температуры. Серьезные побочные реакции возникали у 23% (103/452) пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (2%), инфекция мочевыводящих путей (1%), одышка (1%) и повышение температуры (1%).

Iмуноопосередковани побочные реакции, требующие применения системной терапии кортикостероидами, возникали у 13% (59/452) пациентов в группе применения препарата Тецентрик ^® и паклитаксела, связанного с белком.

В таблице 16 приведены резюме побочных реакций, которые возникали по меньшей мере у 10% пациентов, получавших препарат Тецентрик ^® и паклитаксел, связанный с белком. В таблице 17 приведены резюме отдельных патологических изменений лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и возникали минимум в 20% пациентов, получавших лечение препаратом Тецентрик ^®.

Taблиця 16

Побочные реакции, возникавшие в ≥10% пациентов с ПНРМЗ (IMpassion130)

Побочные реакции 1	Тецентрик ® в комбинации с паклитакселом, связанным с белком (n = 452)		Плацебо в комбинации с паклитакселом, связанным с белком (n = 438)
	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3-4 (%)	Все степени тяжести (%)	Степень тяжести 3-4 (%)
Процент (%) пациентов
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Aлопеция	56	58
высыпания	17	16
зуд	14	10
Со стороны нервной системы
Периферическая нейропатия 2	47	9	44	5
Головная боль	23	22
извращение вкуса	14	14
головокружение	14	11
Общие расстройства и нарушения в месте введения
слабость	47	4	45	3,4
повышение температуры	19	11
периферические отеки	15	16	1,4
астения	12	11
Желудочно-кишечные расстройства
тошнота	46	1,1	38	1,8
диарея	33	1,3	34	2,1
запор	25	25
рвота	20	17	1,1
Боль в животе	10	12
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
кашель	25	19
одышка	16	15
Метаболические расстройства и расстройства питания
снижение аппетита	20	18
Расстройства опорно-двигательного аппарата и заболевания соединительной ткани
артралгия	18	16
Боль в спине	15	1,3	13
Mиалгия	14	15
Боль в конечностях	11	10
эндокринные расстройства
гипотиреоз	14	3,4
Инфекции и инвазии
Инфекция мочевыводящих путей	12	11
Инфекция верхних дыхательных путей	11	1,1	9
назофарингит	11	8

¹ Определение степени за NCI CTCAE, версия 4.0.

² Включая периферической нейропатии, периферическую сенсорную нейропатии, парестезии и полинейропатию.

Taблиця 17

Патологическое изменение лабораторного показателя	Процент пациентов с патологическими изменениями лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем
	Тецентрик ® в комбинации с паклитакселом, связанным с белком (n = 452)		Плацебо в комбинации с паклитакселом, связанным с белком (n = 438)
	Все степени тяжести 1 (%) 2	Степень тяжести 3-4 (%)	Все степени тяжести 1 (%) 2	Степень тяжести 3-4 (%)
биохимическое исследование
Повышение уровня AЛT	43	6	34	2,7
Повышение уровня AСT	42	4,9	34	3,4
Снижение уровня кальция	28	1,1	26
Снижение уровня натрия	27	4,2	25	2,7
Снижение уровня альбумина	27	25
Повышение уровня щелочной фосфатазы	25	3,3	22	2,7
Снижение уровня фосфата	22	3,6	19	3,7
Повышение уровня креатинина	21	16
Со стороны крови
Снижение уровня гемоглобина	79	3,8	73	3
Уменьшение числа лимфоцитов	76	14	71	9
Уменьшение числа нейтрофилов	58	13	54	13
Уменьшение числа лимфоцитов	54	13	47	8
Увеличение протромбинового международного нормализованного отношения	25	25

¹ Определение степени за NCI CTCAE, версия 4.0, за исключением повышения уровня креатинина, включающий только пациентов с повышением уровня креатинина на основе верхней границы определения нормы для событий 1 степени (NCI CTCAE, версия 5.0).

² На основе количества пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения в ходе исследования.

Мелкоклеточный рак легких (ДКРЛ)

Безопасность препарата Тецентрик ^® в сочетании с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133 рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором 198 пациентов с ПС-ДКРЛ получали препарат Тецентрик ^® по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин в день 1 и этопозид 100 мг / м ² в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов с последующим применением препарата Тецентрик ^® по 1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности (см. раздел «Клиническая эффективность »). Из 198 пациентов, получавших препарат Тецентрик ^®, 32% получали лечение в течение 6 месяцев или дольше и 12% - в течение 12 месяцев или дольше.

Наиболее распространенными побочными реакциями степени 3-4 (≥2%) были слабость / астения (5%), фебрильная нейтропения (3,5%), пневмония (3%), астения (2,5%), диарея (2%) и инфузионные реакции (2%).

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 2% пациентов, получавших препарат Тецентрик ^®, и включали пневмонию, дыхательную недостаточность, нейтропения и смерть (по одному летальному случае для каждой побочной реакции).

Серьезные побочные реакции возникали у 37% пациентов, получавших препарат Тецентрик ^®. Серьезными побочными реакциями, которые возникали в> 2% пациентов, были пневмония (4,5%), нейтропения (3,5%), фебрильная нейтропения (2,5%) и тромбоцитопения (2,5%).

Лечение препаратом Тецентрик^® было прекращено из-за побочных реакций у 11% пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, которая привела к полной отмены препарата в> 2% пациентов, была инфузионная реакция (2,5%).

Побочные реакции, которые привели к прерыванию лечения Тецентрик ^®, возникали у 59% пациентов; наиболее распространенными из них (> 1%) были нейтропения (22%), анемия (9%), лейкопения (7%), тромбоцитопения (5%), слабость (4%), iнфузийни реакции (3,5%), пневмония (2%), фебрильная нейтропения (1,5%), повышение уровня AЛT (1,5%) и тошнота (1,5%).

В таблицах 18 и 19 приведены резюме побочных реакций и патологических изменений лабораторных показателей соответственно у пациентов, получавших препарат Тецентрик^® с карбоплатином и этопозидом в исследовании IMpower133.

Taблиця 18

Побочные реакции, возникавшие в ≥20% пациентов с ДКРЛ, получавших препарат Тецентрик^® в исследовании IMpower133

Побочные реакции	Тецентрик® в сочетании с карбоплатином и этопозидом (N = 198)		Плацебо в комбинации с карбоплатином и этопозидом (N = 196)
	Все степени тяжести 1 (%)	Степень тяжести 3-4 1 (%)	Все степени тяжести 1 (%)	Степень тяжести 3-4 1 (%)
общие расстройства
Слабость / астения	39	5	33	3
Желудочно-кишечные расстройства
тошнота	38	1	33	1
запор	26	1	30	1
рвота	20	2	17	3
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
алопеция	37	35
Метаболические расстройства и расстройства питания
снижение аппетита	27	1	18

¹ Определение степени за NCI CTCAE, версия 4.0.

Taблиця 19

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшились по сравнению с исходным уровнем и наблюдались у ≥ 20% пациентов с ДКРЛ в исследовании IMpower133

Патологическое изменение лабораторного показателя	Тецентрик® в сочетании с карбоплатином и этопозидом 2		Плацебо в комбинации с карбоплатином и этопозидом 2
	Все степени тяжести 1 (%) 2	Степень тяжести 3-4 1 (%) 2	Все степени тяжести 1 (%) 2	Степень тяжести 3-4 1 (%) 2
Со стороны крови
анемия	94	17	93	19
нейтропения	73	45	76	48
Tромбоцитопения	58	20	53	17
лимфопения	46	14	38	11
биохимическое исследование
гипергликемия	67	10	65	8
Повышение уровня щелочной фосфатазы	38	1	35	2
гипонатриемия	34	15	33	11
гипоальбуминемия	32	1	30
Снижение уровня тиреостимулирующие гормона 3	28	NA 3	15	NA 3
гипомагниемия	31	5	35	6
гипокальциемия	26	3	28	5
Повышение уровня AЛT	26	3	31	1
Повышение уровня AСT	22	1	21	2
Повышение уровня креатинина в крови	22	4	15	1
гиперфосфатемия 3	21	NA 3	23	NA 3
Повышение уровня тиреостимулирующие гормона 3	21	NA 3	7	NA 3

¹ Определение степени за NCI CTCAE, версия 4.0.

² Частота для каждого теста базируется на количестве пациентов, для которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения в ходе исследования: Тецентрик ^® (диапазон: 181-193) плацебо (диапазон: 181-196).

³ NA - не применимо. В критерии NCI CTCAE версии 4.0 включены эти патологические изменения лабораторного показателя.

Iмуногеннисть

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образование антител существенно зависит от чувствительности и специфичности метода. Кроме того, на наблюдаемую частоту выявления антител (включая нейтрализующие антитела) могут влиять несколько факторов, в том числе особенности метода, обработка образцов, время отбора образцов, одновременное применение других лекарственных средств и основное заболевание. Учитывая эти причины сравнения частоты выявления антител к атезолизумабу в вышеописанных исследованиях с частотой выявления антител в других исследованиях или для других лекарственных средств может привести к некорректным выводам.

С 565 пациентов с НМКРЛ в исследовании OAK в 30% были получены положительные результаты теста на антитела (АТ) к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Медиана времени до образования АО к лекарственному средству составляла 3 недели. Неизвестно, способны ли эти АО к лекарственному средству связываться с атезолизумабом и нейтрализовать его. У пациентов с положительными результатами теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумабу. Результаты поисковых анализов показали, что в подгруппе пациентов, у которых были обнаружены АТ к лекарственного средства на неделе 4 (21%; 118/560), эффективность атезолизумабу ниже (влияние на общую выживаемость) по сравнению с пациентами с отрицательными результатами теста на АТ к лекарственного средства, появившиеся во время лечения, на неделе 4. Наличие АО к лекарственному средству не было клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

С 275 пациентов с уротелиальною карциномой в исследовании IMvigor210 (когорта 2) в 42% были получены положительные результаты теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Из 111 пациентов в исследовании IMvigor210 (когорта 1) 48% имели с положительным результатом теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. У пациентов с положительными результатами теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумабу. Наличие АО к лекарственному средству не было клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 364 пациентов с НМКРЛ, получавших препарат Тецентрик^® плюс бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин и были обследованы по АО к лекарственному средству в исследовании IMpower150, 36% (n = 132) имели положительный результат теста на АТ к лекарственного средства в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения и 83% из этих 132 пациентов имели положительный результат на АО к лекарственному средству до получения второй дозы атезолизумабу. Неизвестно, эти связующие АО к лекарственному средству способны нейтрализовать атезолизумаб. У пациентов с положительными результатами теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумабу по сравнению с пациентами с отрицательными результатами теста. Наличие АО к лекарственному средству не было клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Из 434 пациентов с ПНРМЗ в исследовании IMpassion130 в 13% пациентов были получены положительные результаты теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. Из 178 пациентов в подгруппе пациентов с ПНРМЗ с положительным результатом на PD-L1 в исследовании IMpassion130 в 12% пациентов были получены положительные результаты теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, в одной временной точке или в нескольких временных точках после применения. У пациентов с положительными результатами теста на АО к лекарственному средству, появившиеся во время лечения, также наблюдалось снижение системной экспозиции атезолизумабу. Было недостаточное количество пациентов в подгруппе с положительным результатом на PD-L1 с АО к лекарственному средству для того, чтобы определить, АО к лекарственному средству меняют эффективность атезолизумабу. Наличие АО к лекарственному средству не было клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. НЕ встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины